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Korean J Med > Volume 84(3); 2013 > Article
대변 세균총 이식으로 치료된 난치성 위막성 대장염 2예

Abstract

항생제에 반응하지 않는 난치성, 재발성의 위막성 대장염 환자 2명에 대해 대변 세균총 이식을 통해 치료하였기에 문헌고찰과 함께 보고하는 바이다.

The incidence, recurrence, and mortality of Clostridium difficile infection are increasing and the standard therapy is oral metronidazole or vancomycin. Since treatment failure with standard therapy is increasing, an alternative therapy is needed. Fecal microbiota transplantation is one effective method in patients with refractory or recurrent C. difficile infection, including pseudomembranous colitis. Here, we report two cases of refractory pseudomembranous colitis treated with fecal microbiota transplantation. (Korean J Med 2013;84:395-399)

서 론

위막성 대장염은 C. difficile 감염에 의해 나타나는 임상 소견이다. 전 세계적으로 C. difficile 감염의 발생률, 재발률, 사망률이 높아지고 있는 상황이며[1], 이는 우리나라에서도 그러하다[2]. C. difficile 감염이 재발할 경우 다시 재발할 가능성은 재발 횟수가 늘어남에 따라 증가한다. 대변 세균총 이식(fecal microbiota transplantation)은 재발성, 난치성의 C. difficile 감염에서 효과가 있는 치료법으로[3], 최근 대변 세균총 이식에 대한 연구가 활발히 이루어지고 있다. 저자들은 최근 난치성의 위막성 대장염 환자에서 국내 최초로 대변 세균총 이식을 통해 치료하였기에 보고하는 바이다.

증 례

증례 1

파킨슨 병으로 요양병원에서 지내던 83세 남자 환자가 내원 전날 기침, 가래, 열이 발생하여 내원하였다. 단순흉부엑스선 촬영에서 폐렴소견이 보여 항생제 치료를 시작하였다. 입원 3일째에 설사가 시작되었고, 복부 팽만이 동반되었다. 구불결장경 검사에서 직장부터 S결장까지 노란색의 위막이 발견되어 위막성 대장염 진단하에 메트로니다졸 경구제제를 처방하였다. 대변검사에서 독소 A, 독소 B에 양성 소견을 보였다. 본원에서는 아직까지 C. difficile 균주 분석이 되지 않아 이를 시행하지 못하였다. 복부 팽만이 있었으나 심하지는 않았고, 장운동이 있어 메트로니다졸 경구제제를 사용하였다. 일주일간 메트로니다졸 경구제제를 처방하였으나 증상 호전이 없었고, 단순복부엑스선 촬영에서 장마비가 진행되었다. 보다 전문적인 치료를 위해 호흡기내과에서 소화기내과로 전과 후 반코마이신 경구제제와 메트로니다졸 정주제제를 병합하여 10일간 처방하였다. 약제를 바꾸어 처방하였음에도, 설사는 하루 3회 정도로 지속되었다. 위막성 대장염에 대한 치료 21일째에 다시 구불결장경 검사를 시행한 결과 위막은 호전되지 않았으며, 군데군데 부종과 출혈을 동반한 병변이 보였다(Fig. 1A and 1B). 항생제에 반응하지 않는 위막성 대장염으로 판단하여 대변 세균총 이식을 시행하기로 결정하였다. 이식 당일에 시행한 혈액검사에서 백혈구 수는 8,250/uL, CRP 0.95 mg/dL, albumin 3.4 g/dL, creatinine 0.71 mg/dL였다. 환자 부인의 대변을 이용하기로 하였고, 부인은 A형 간염, B형 간염, 사람면역결핍바이러스 등이 없고, 수개월 이내로 항생제 등의 약물 치료를 받지 않은 건강한 성인이었으며, 대변검사에서 C. difficile 독소, 결핵균, 백혈구 등이 검출되지 않았다. 대변 150 g을 채집하여 생리식염수 300 mL와 함께 분쇄기(NJM-9060, NUC, Dae-gu, Korea)를 이용하여 분쇄 후 체를 이용하여 찌꺼기를 걸러내고 남은 액체를 분리하였다. 상부위장관 내시경을 십이지장 제2부까지 삽입하고 겸자공을 통해 준비된 액체를 30 cc 주사기로 주입하였다. 시행 다음날 설사 횟수가 1회로 호전되었으며, 2일째 되던 날 설사가 멈추었다. 이식 3일째 구불결장경 검사를 시행한 결과 위막과 출혈이 있었던 부위의 범위가 감소하였고, 7일째 관장 후 구불결장경 검사를 시행한 결과 완전히 호전된 소견을 보였다(Fig. 2). 환자는 퇴원 후 두 차례 외래 방문을 하였고, 최근 전화 설문 결과 설사가 재발하지 않은 것을 확인하였다. 추적관찰 기간은 4개월이다.

증례 2

86세 남자 환자가 복부대동맥류 수술을 위해 내원하였다. 환자는 만성폐쇄성 폐질환을 앓고 있었고 그 외 특이 병력은 없었다. 수술 후 회복 도중 환자는 기침, 가래, 발열 등의 증상이 있었고, 단순흉부엑스선 촬영에서 폐렴 소견이 발견되어 항생제 치료를 시작하였다. 항생제 치료에도 증상 호전이 없었고, 저산소증이 있어 기관 삽관 후 인공호흡기 치료를 시작하였다. 3주 후 기관절개를 시행하였고 항생제 치료를 지속하였다. 입원 53일째 설사가 시작되었고, 복부팽만 소견이 관찰되었다. 구불결장경 검사를 시행한 결과 노란색의 위막이 관찰되었고, 대변검사 결과 독소를 분비하는 C. difficile가 동정되었다. 위막성 대장염으로 경구 메트로니다졸을 2주 동안 처방하였다. 치료 후 환자의 설사는 호전되었으나 폐렴으로 인하여 기존에 사용하던 항생제는 계속 사용하였다. 이후 환자는 총 네 차례 재발을 하여 메트로니다졸, 반코마이신 경구제제 등으로 치료를 하였다. 처음 발병 당시와 첫 번째 재발하였을 때는 경구 메트로니다졸로 치료를 하였고, 두 번째 재발하였을 때는 경구 반코마이신으로 치료하였다. 세 번째 재발부터 메트로니다졸 정주와 경구 반코마이신을 병합하여 사용하였고, 네 번째 재발 때 반코마이신경구제제와 메트로니다졸 정주제제를 지속적으로 사용하였으나 증상 호전이 없었다. 입원 184병일째에 시행한 구불결장경 검사결과 위막이 관찰되었고, 출혈과 부종이 동반된 소견이 관찰되어 이전에 비해 위막성 대장염이 악화된 것으로 판단하였고(Fig. 3A and 3B), 대변검사에서 독소 A, 독소 B에 대한 양성 반응을 보였다. 내시경 소견이 더욱 악화된, 항생제에 반응하지 않는 난치성, 재발성의 위막성 대장염으로 판단하여 항생제 치료 외의 다른 치료가 필요하다고 판단하여 대변 세균총 이식을 시행하기로 결정하였다. 환자 딸의 대변 100 g을 채집하여 생리식염수 300 mL와 함께 분쇄기로 분쇄하여 찌꺼기를 걸러내고 주입하기로 하였다. 이식 후 한 차례 구토가 있었으나 양은 많지 않았다. 이식 당일부터 기존에 사용하던 반코마이신 경구제제와 메트로니다졸 정주제제는 더 이상 사용하지 않았다. 환자는 이식 전 하루 5-6차례 정도 설사를 하고 있었으나 이식 후 다음날 설사 횟수가 2회로 감소하였고, 이식 후 2일째에 설사가 멈추었다. 설사와 함께 복부불편감도 완전히 호전되었다. 이식 후 3일째에 구불결장경 검사를 시행한 결과 출혈 소견은 호전되었으며 위막은 딱딱하게 굳어 있었지만 범위는 감소하였다. 환자는 비위관을 통해 관급식을 시작하였으나 설사는 없었다. 이식 후 7병일째에 구불결장경 검사를 재시행하였다. 기존에 보였던 출혈, 부종 및 위막이 완전히 호전된 소견을 관찰할 수 있었고(Fig. 4), 대변검사에서도 C. difficile가 동정되지 않아 위막성 대장염이 치료된 것으로 판단하였다. 환자는 위막성 대장염 치료 후에도 폐렴, 만성폐쇄성폐질환 등으로 아직까지 입원해 있으나 재발소견은 관찰되지 않았다. 추적관찰 기간은 3개월이다.

고 찰

C. difficile 감염의 기전은 항생제의 사용으로 장내 정상균총에 변화를 일으키게 되면서 C. difficile가 집락하고, 이로부터 분비되는 독소에 의해 설사 등의 증상이 발생하는 것으로 알려져 있다. 또한 사이토카인 등에 의한 화학주성으로 염증세포가 모여 위막을 형성하게 된다. 대변 세균총 이식의 치료효과에 대한 기전은 장내 세균의 종류가 감소된 C. difficile 환자에게 장내 세균의 다양성을 회복해 줌으로써 장내 환경의 균형을 이루도록 하는 것이다[4]. 이식 전후에 환자의 장내 세균 분포가 기증자와 비슷해졌다는 보고들이 있다[5,6].
본 증례는 난치성, 재발성 C. difficile 감염으로 rifaximin이 난치성 C. difficile 감염에 효과가 있다는 보고가 있으나 연구된 바가 적고, probiotics, 면역글로불린 등도 치료효과가 완전히 입증되지 않아[3] 대변 세균총 이식을 시행하기로 결정하였다. 두 환자 모두 위막성 대장염이 지속적으로 악화되고 있어 의료진, 환자 보호자 모두 새로운 치료가 필요하다는 것을 공감하고 있었고, 난치성 C. difficile 감염치료에서 대변 세균총 이식이 가장 효과적인 치료라는 것을 설명하여 동의를 구하였다.
첫 번째 증례에서는 150 g의 대변을 두 번째 증례에서는 100 g의 대변을 주입하였다. 이전의 연구들에서 대변 세균총 이식 시 주입하였던 대변의 양은 20-100 g정도로 다양하고, 20 g 정도를 주입하였던 연구에서도 그보다 더 많은 양을 주입하였던 연구들과 비교하여 비슷한 치료성적이 보고되었다[7]. 그렇지만 본 증례에서와 같이 보다 환자의 상태가 위중한 경우에서는 가능한 많은 양의 대변을 주입하는 것이 좋을 것으로 사료된다. 대변 세균총 이식 시 사용되는 대변은 가족 또는 건강한 타인의 대변 모두 이용될 수 있고, Hamilton 등[8]은 가족, 타인의 대변 모두 치료 효과가 차이가 없는 것으로 보고하였다. 주입액의 투여는 비위관, 상부위장관내시경, 대장내시경, 관장 등을 통하는 방법이 있고, 최근에는 주로 대장내시경으로 시술이 많이 이루어지고 있다. 300건 정도의 메타 분석결과 1/4정도에서 비위관, 상부위장관내시경을 통해, 3/4정도에서 관장 또는 대장내시경을 통하여 시술이 이루어졌으며, 치료성적은 대장내시경, 관장을 이용한 방법이 경구를 통한 방법보다 더 좋은 것으로 보고되고 있으나(93.0% vs. 76.4%) 비교 연구가 이루어진 것은 없다[7]. 본 증례의 환자들의 경우 대장의 염증이 매우 심하여 대장내시경을 시행할 경우 천공의 위험성이 높을 것으로 판단하여 경구를 통한 주입 방법을 선택하게 되었고, 비위관보다는 내시경을 이용한 주입이 단시간 내에 거부감 없이 시술을 할 수 있을 것이라고 판단하였다. 시술시간은 10분 이내로 소요되었고, 두 번째 환자에서 시술 후 한 차례의 구토 이외에는 별다른 시술과 관련된 부작용은 없었다. 메타분석과 최근 발표된 세 개의 연구에서도 이식 이후 특별한 부작용은 보고되지 않았다[7-10].
치료효과는 매우 우수하여 메타분석에서는 항생제에 반응하지 않는 재발성, 난치성의 C. difficile 감염 환자에서 초기 치료율이 89% 정도로 보고하였다[7]. 그렇지만 시술에 대한 환자 및 보호자, 시술자 들의 거부감 등으로 인해 현재까지는 시술이 많이 이루어지지 않으나, 장기간의 유병기간을 가진 환자에서 다른 치료방법으로 호전을 가져오지 못할 때 제한적으로 시행해 볼 수 있다. 본 증례의 환자들은 설사가 시술 2일 후 완전히 멈추어 단시간에 치료효과가 있었고, 설사, 내시경 소견 등의 임상증상 뿐만 아니라 독소도 음전되어 두 증례 모두 완치되었다. 본 증례 이후에 본원에서는 추가로 3명의 환자에서 대변 세균총 이식을 시행하였고, 3명 모두 호전이 되었다. 우리나라에서도 고령화가 진행되고, 암의 유병률이 높아짐에 따라 항암치료 등으로 인한 면역저하자들이 점점 증가하고 있어 병원성이 강력한 균주의 감염이 지속적으로 증가할 것으로 짐작된다. 이로 인해 본 증례에서와 마찬가지로 재발성, 난치성의 C. difficile 감염 환자가 앞으로도 계속 증가할 가능성이 있다. 그렇지만 이러한 환자들에서 확립된 표준치료가 없고, 대변 세균총 이식 이외에 연구되고 있는 치료법들도 치료 효과를 검증할 수 없는 상황이다. 시술을 받아들이고 동의하는 데 어려움이 있지만, 대변 세균총 이식은 매우 효과적인 치료방법으로 향후 재발성, 난치성의 위막성 대장염 환자를 포함한 C. difficile 감염 환자를 치료하는 데 우수한 치료 효과를 보일 것으로 기대한다.

REFERENCES

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Sigmoidoscopy shows hemorrhagic change with whitish plaque at the sigmoid colon (A) and rectum (B).
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Figure 1.
Follow-up sigmoidoscopy 7 days later shows normal colonic mucosa with no pseudomembrane.
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Figure 2.
Sigmoidoscopy shows hemorrhagic change and edema with yellowish plaque at the sigmoid colon (A) and rectum (B).
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Figure 3.
Follow-up sigmoidoscopy 7 days later shows normal colonic mucosa. The pseudomembranes had healed completely.
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Figure 4.
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