Management of Chemotherapy Induced Nausea and Vomiting

Kyung Ho Song

doi:10.3904/kjm.2012.82.5.532

Abstract

Chemotherapy induced nausea and vomiting (CINV) is typically biphasic. The acute phase usually peaks in 5-6 hours after the administration of chemotherapeutic agents and the delayed phase can occur subsequently over 24hours after chemotherapy. Antiemetic therapy is crucial to prevent this unwanted side effect effectively, and NK1 antagonist, 5-HT₃ antagonist, corticosteroid are the main player. The combination and dosing is determined by the emetogenicity of the chemotherapeutic agents to be administrated. (Korean J Med 2012;82:532-536)

Keywords: Antiemetics; Chemotherapy

중심 단어: 항구토제; 화학요법

서 론

항암화학요법을 투여 받는 다수의 환자들이 항암제와 관련된 구역과 구토(chemotherapy-induced nausea and vomiting, CINV)로 힘들어 한다. 항암치료 스케줄이 끝난 이후에도 식사량이 줄거나 수행 척도(performance scale), 영양상태의 악화로 삶의 질이 저하된다. 때로는 항암치료 순응도가 나빠지는 주요 원인이 된다. CINV의 관리가 임상적으로 문제가 되는 주요 이유는 항암치료를 시행하는 의사가 이의 예방에 소홀하기 때문이다[1-3]. 항암치료를 시행하는 내과의사들은 CINV 예방의 원칙과 팁들을 숙지하고 적극적인 대처를 해야 한다. 본 고에서는 CINV와 관련된 여러 가이드라인들을 고찰하여 실제 임상 적용에 도움이 되고자 한다[4-6].

본 론

항암치료 중 구역과 구토의 가능한 원인들

항암제 자체와 관련되지 않는 원인으들로는 감염, 전해질 이상(고칼슘혈증, 저나트륨혈증), 위장관 폐쇄, 변비, 암의 전이(뇌, 간, 뼈), 신생물딸림증후군(paraneoplastic syndrome), 카켁시아증후군(cachexia syndrome), 기타 약물(마약성 진통제, 항생제, 항진균제)이 있다[7]. 이의 감별을 위해 발열, 오한, 복부 팽만, 복통, 두통, 의미 있는 체중감소 등 동반 증세와 투약력의 확인이 필요하다. 구토의 양상이 분출 구토라면 상부위장관 폐쇄, 뇌전이, 요로감염, 고칼슘혈증 등의 가능성을 염두해야 한다.

CINV의 병태생리와 항구토제

항암제는 대뇌의 구토 중추(vomiting center)를 자극할 수 있는 네 가지 경로 중 chemoreceptor trigger zone를 통하여 구토를 유발한다. 이와 연관된 신경전달물질들은 dopamine, serotonin, substance P, acetylcholine, histamine이며 각각 D2, 5-HT₃, NK₁, M1, H1 수용체를 통하여 작용한다. 그러므로 임상에서 사용하는 항구토 약제들은 이들 수용체의 길항제(antagonist)들이다. 현재 임상에서 사용되고 있는 항구토제는 dopamine antagonist, 5-Hydroxytryptamine type 3 receptor (5HT₃) antagonist, NK₁ antagonist, corticosteroid가 주류를 이룬다.

CINV는 특징적으로 이상 패턴(biphasic pattern)을 보인다. 즉, 급성 구토와 지연 구토의 두 악화 시점을 특징으로 한다[8]. 급성 구토는 투약 수분 내지 수시간 후에 발생하며 대개 5-6시간째 최고조에 달하며 24시간 이내에 소멸된다. 지연 구토는 투약 24시간 이후에 발생하며 많은 항암제들이 지연 구토를 유발할 수 있다. 지연 구토와 관련된 대표적인 항암제로는 cisplatin, carboplatin, cyclophosphamide, doxorubicin 등이 있다. 발생 형태에 따라서는 예기성 구토(anticipatory emesis), 돌발성 구토(breakthrough emesis), 불응성 구토(refractory emesis)로 구분한다. 항암 치료 첫 주기부터 CINV의 예방이 중요한 이유는 급성구토의 발생은 지연구토의 발생과 연관되며[9], CINV를 경험한 환자는 이어지는 주기에서 예기성 구토를 경험할 위험성이 높아지기 때문이다[8,10].

급성 구토

항구토제의 효과에 따라 고치료지수군과 저치료지수군으로 나눈다. 5-HT₃ antagonist, NK₁ antagonist, corticosteroid는 치료지수가 높으며 CINV 예방의 근간을 이룬다. 5-HT₃ antagonist에는 ondansetron, ganisetron, dolansetron, tropisetron, palonosetron이 있다. 이들은 동등한 효과와 안전성을 보인다. 부작용도 비슷하여, 경도의 두통, 변비, 일시적인 무증상의 혈청 아미노트렌스퍼레이즈 상승을 유발할 수 있다. NK₁ antagonist인 aprepitant는 중등도의 CYP3A4 (cytochrome P450 3A4) 길항제이며, 때로 약물상호작용을 고려해야 한다. CYP3A4의 대사와 관련된 약제들은 일부 항암제들과 clarithromycin, rifampicin, fluconazole과 같은 항생제 항진균제, verapamil, diltiazem과 같은 칼슘채널 길항제, carbamazepine, phenitoin과 같은 항경련제, 항구토제로도 사용되는 corticosteroid 등이 있다[11]. NK₁ antagonist는 chemoreceptor trigger zone뿐만 아니라 미주신경에 분포하는 NK₁ 수용체를 길항한다. 항구토 목적으로 사용되는 corticosteroid는 반감기가 긴 dexamethasone, methylprednisolone이 사용된다. 이 둘 역시 비슷한 효능과 안전성을 보이며 작용기전은 불분명하다. 저치료지수 항구토제로는 metoclopramide, butyrophenone, phenothiazine, cannabinoid 등이 있다. 이들은 high emetic risk chemotherapy에는 초기 조절 약제로 권고되지 않고, 고치료지수군으로도 증상이 조절되지 않을 때 투약을 고려한다. 보조 약제로는 짧은 반감기의 벤조다이아제핀계(lorazepam, alprazolam) 약물과 항히스타민제(diphenhydramine)를 항구토제와 병합하여 쓰일 수 있다.

지연 구토

항암 스케줄 24시간 이후에 발생하는 지연구토 예방을 위해서 사용할 수 있는 항구토제는 dexamethasone과 aprepitant이다. 이들 약제를 1일째보다는 약간 작은 용량으로 항암제 투여 2-4일째(D2-4)에 투약한다(Tables 1 and 2). CINV 고위험 항암제에는 두 약제 모두, CINV 중등도위험 항암제에는 dexamethasone 단독을 유지한다. CINV 저위험 항암제에 대해서 일상적인 지연 구토 예방은 권고되지 않는다. 또한 경구 항암제는 지연 구토를 거의 일으키지 않으므로, 지연 구토 예방을 위한 관례적인 항구토제 투약은 필요 없다.

예기 구토

항암제 투약 수 시간 내지 수 일전부터 발생하며 구토보다는 구역이 우세하다. 이전 항암치료에 대해 부정적으로 조건화된 반응(conditioned response)이다. 젊은 연령의 환자에서 더 흔하며 발생 시 젊은 연령에서 컨트롤이 더 힘들다. 예기 구토를 예방하기 위해서는 첫 항암스케줄부터 가이드 라인에 따라 강력한 항구토 약제들을 사용할 것을 권고한다. 예기 구토가 발생하였을 경우에는 행동 요법(behavioral therapy)을 시행해 볼 수 있다[5,6]. 이완, 탈감작, 최면, 음악 요법, 침술 등의 대체의학과 alprazolam, lorazepam의 항불안 효과를 통한 조절을 사용할 수도 있다.

돌발성 구토

예방치료를 시행했음에도 발생하는 구토이며 구조 요법이 필요하다. Prochlorperazine, haloperidol, dronabinol, olanzapine, promethazine 등을 병용투여 할 수 있다. 증상이 조절되면 이들 약제를 다음 스케줄에도 투약하며 증상이 조절되지 않는다면 다른 조합으로 투약을 시도한다.

CINV 관리의 실제

NK₁ antagonist, 5HT₃ antagonist, 스테로이드는 대개 하루 1회 투약한다. 단, 지연 구토의 조절을 위해서는 스테로이드를 하루 2회로 증량하여 투약할 수 있다. 일반적으로 경구 투약을 권고하며, palonosetron은 주사제만 있다. 구역과 구토가 이미 발생하면 주사제를 사용한다. 5HT₃ antagonist 간의 효능 차이는 없다. CINV 예방을 위해 투약할 땐 항구토제를 항암제보다 30-60분 먼저 투약한다. 항구토제의 선택과 투약 기간은 항암제의 종류와 용량에 따라 달라진다. 여러 가이드라인[4-6]에서는 항구토제 없이 항암제를 투약하였을 때의 구토 발생률에 따라 구토 발생률이 90% 이상일 경우 high risk, 30-90%는 moderate risk, 10-30%는 low risk, 10% 미만인 경우 minimal emetic risk로 분류한다(Table 1). 항암제의 구토 유발 위험도에 따른 항구토제의 투약 스케줄은 표 2와 같다[5,6]. 항구토제의 투약 기간은 항암제 투약 시작 30-60분전 시작해서 지연 구토를 예방하기 위해 high emetic risk의 경우 aprepitant와 corticosteroid를 2-4일간, moderate emetic risk의 경우 corticosteroid를 2-3일간 더 유지한다. 여러 항암제로 이루어진 복합 항암요법(combination chemotherapy)인 경우 가장 높은 구토 유발 위험도를 가지는 항암제에 준해서 항구토 요법을 시행한다. 방사선 치료와 항암치료의 병행 시엔 항암제와 방사선 조사 부위에 따른 각각의 구토유발 위험도를 비교하여 더 높은 위험도에 따라서 항구토제를 투약한다. 방사선 조사의 부위에 따른 CINV 위험도 구분은 표 3에 명시하였다[6]. High to moderate emetic risk의 경우 5-HT₃ antagonist를 유지하고 dexamethasone 4mg을 첫 5일간 유지한다. Low emetic risk의 경우 5-HT₃ antagnoist, minimal emetic risk의 경우 5-HT₃ antagnoist 또는 dopamine receptor antagonist를 사용한다[6].

결 론

항암제 치료 중 구역과 구토가 발생하였다면 항암제 자체로 인한 것인지 그 외의 원인이 존재하는지 내과의사의 판단이 필요하다. CINV는 크게 급성구토와 24시간 이후에 발생하는 지연 구토로 나누며 이 둘을 모두 예방하기 위한 항구토제의 조합과 스케줄이 중요하다. 항구토제는 NK₁ antagonist, 5-HT₃ antagonist, corticosteroid가 근간을 이루며, dopamine receptor antagonist, sedative를 병합하여 투약할 수 있다. 항구토제의 조합과 스케줄은 항암제의 종류와 용량에 따라 결정된다.

REFERENCES

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3. Kaiser R. Antiemetic guidelines: are they being used? Lancet Oncol 2005;6:622–625.

4. Roila F, Herrstedt J, Aapro M, et al. Guideline update for MASCC and ESMO in the prevention of chemotherapy- and radiotherapy-induced nausea and vomiting: results of the Perugia consensus conference. Ann Oncol 2010;21(Suppl 5):v232–v243.

5. National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Antiemesis. NCCN Guidelines 2012; Version 1. 2012 [cited 2012 April 22]. Available from: http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/antiemesis.pdf

6. Basch E, Prestrud AA, Hesketh PJ, et al. Antiemetics: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline update. J Clin Oncol 2011;29:4189–4198.

7. Herrstedt J, Roila F; ESMO Guidelines Working Group. Chemotherapy-induced nausea and vomiting: ESMO clinical recommendations for prophylaxis. Ann Oncol 2009;20(Suppl 4):S156–S158.

8. Hesketh PJ. Chemotherapy-induced nausea and vomiting. N Engl J Med 2008;358:2482–2494.

9. Warr DG, Grunberg SM, Gralla RJ, et al. The oral NK(1) antagonist aprepitant for the prevention of acute and delayed chemotherapy-induced nausea and vomiting: pooled data from 2 randomised, double-blind, placebo controlled trials. Eur J Cancer 2005;41:1278–1285.

10. Aapro M, Molassiotis A, Dicato M, et al. The effect of guideline-consistent antiemetic therapy on chemotherapyinduced nausea and vomiting (CINV): the Pan European Emesis Registry (PEER). Ann Oncol 2012 Mar 6 [Epub]. http://dx.doi.org/1093/annonc/mds021

11. Hashimoto H, Toide K, Kitamura R, et al. Gene structure of CYP3A4, an adult-specific form of cytochrome P450 in human livers, and its transcriptional control. Eur J Biochem 1993;218:585–595.

Table 1.

Emetic risk of intravenous antineoplastic agents [6]

Emetic Risk	Agent
High	Carmustine, cisplatin, cyclophosphamide ≥ 1,500 mg/m², dacarbazine, dactinomycin, mechlorethamine streptozotocin
Moderate	Azacitidine, alemtuzumab, bendamustine, carboplatin clofarabine, cyclophosphamide < 1,500 mg/m², Cytarabine > 1,000 mg/m², daunorubicin^a, doxorubicin^a, epirubicin^a, idarubicin^a, ifosfamide, irinotecan, oxaliplatin
Low	Fluorouracil, bortezomib, cabazitaxel, catumaxomab, cytarabine ≤ 1,000 mg/m², docetaxel, doxorubicin hcl lip- osome injection, etoposide, gemcitabine, ixabepilone, methotrexate, mitomycin, mitoxantrone, paclitaxel, panitumumab, pemetrexed, temsirolimus, topotecan, trastuzumab
Minimal	2-Chlorodeoxyadenosine, bevacizumab, bleomycin, busulfan, cetuximab, fludarabine, pralatrexate, rituximab, vinblastine, vincristine, vinorelbine

^a These anthracyclines are classified as high emetic risk when combined with cyclophosphamide.

Table 2.

Antiemtic dosing by chemotherapy risk category [5,6]

Risk category	Dosing on day of chemotherapy	Dosing on subsequent days
High emetic risk
NK₁ antagonist
Aprepitant	125 mg oral	80 mg oral; D2-3
Fosaprepitant	150 mg IV
5-HT₃ antagonist
Granisetron	2 mg oral; 1mg or 0.01 mg/kg IV
Ondansetron	8 mg oral BID; 8 mg or 0.15 mg/kg IV
Palonosetron	0.25 mg IV:
Dolasetron	100 mg oral
Tropisetron	5 mg oral; 5 mg IV
Ramosetron	0.3 mg IV
Corticoseroid^a
Dexamethasone	12 mg oral or IV	8 mg oral or IV; D2-3 or D2-4
Moderate emetic risk^b
5-HT₃ antagonist
Palonosetron or other	0.25 mg IV
5-HT₃ anatagonists mentioned above
Corticoseroid
Dexamethasone	8-12 mg oral or IV	8 mg; D2-3
Low emetic risk
Corticoseroid
Dexamethasone	8 mg oral or IV
or
Dopamine receptor antagonist
Metoclopramide	10-40 mg oral or IV
Minimal emetic risk	No routine prophylaxis

^a If patients do not receive aprepitant, the dose should be adjusted to 20 mg on D1 and 16 mg on D2-4.

^b If patients receive aprepitant, corticosteroid is only given on D1;12 mg.

Table 3.

Emetic risk by site of radiation therapy

Emetic Risk	Site of radiation therapy
High	Total body or total nodal irradiation
Moderate	Upper abdomen, upper body, half body
Low	Cranium, craniospinal, head and neck, lower thorax, pelvis
Minimal	Extremities, breast