서 론
Clopidogrel은 thienopyridine계 약물로써 급성 심장질환으로 percutaneous coronary intervention (PCI) 후에 심혈관 질환의 재발 위험을 낮추기 위해 아스피린과 함께 가장 흔히 사용하는 약물이다[1-3]. 이는 pro-drug으로 체내에 들어가면 간에서 cytochrome P450 isoenzyme에 의해 활성화 형태로 전환되어 혈소판의 P2Y adenosine diphosphate receptor를 억제함으로써 혈소판 응집을 저해하여 효과를 나타낸다[4,5]. 그 중 cytochrome p4502C19이 약물 대사에 주된 역할을 하며, 이 효소에 유전자 변형이 있거나 효소를 억제하는 약물을 사용하는 경우 심혈관 질환의 위험이 증가한다고 알려져 있다[6-9].
프로톤펌프억제제는 위산 분비 억제제로 항혈소판제제에 의한 위장관 출혈을 예방하기 위해 thienopyridine과 함께 널리 사용되고 있으며[10] 국내에서는 omeprazole, pantoprazole, rabeprazole, lansoprazole, esomeprazole의 다섯 제형이 사용되고 있다. 최근 omeprazole이 cytochrome P450 2C19를 억제하여 clopidogrel의 대사를 감소시켜 항혈소판 작용을 저해한다는 사실이 알려졌다[11]. 실제로 허혈성 심장환자에서 clopidogrel과 프로톤펌프억제제를 함께 사용하는 경우 심혈관 질환의 예후에 부정적 영향을 미친다는 것이 최근 연구에서 밝혀지고 있으나 아직 국내 자료는 없는 실정이다. 이에 저자들은 국내 단일 기관을 내원한 환자를 대상으로 두 약제의 사용이 허혈성 심장환자의 임상경과에 미치는 영향과 약제에 따른 차이를 살펴보고자 하였다.
대상 및 방법
대상
2003년 1월 1일부터 2007년 12월 31일까지 협심증과 심근경색증으로 분당차병원에 내원하여 clopidogrel 투약을 시작한 환자를 대상으로 하였다. 연구는 의무 기록 분석을 통한 후향적 연구를 시행하였고, clopidogrel 투약 기간 중 프로톤펌프억제제를 함께 처방 받은 환자군을 실험군, clopidogrel만 단독으로 투여한 환자군을 대조군으로 하였다.
방법
협심증 및 심근 경색증은 환자 증상, 심전도의 특징적 변화, 심근 효소치의 상승으로 진단되었으며 재관류 요법은 경피적 관상중재시술(percutaneous coronary intervention, PCI) 및 관동맥 우회술(coronary artery bypass graft), 혈전 용해제의 사용이 포함되었다. Clopidogrel 및 프로톤펌프억제제의 투약 기록은 추적관찰 기간 동안 입원 및 외래진료시의 약물처방기록을 기준으로 하였다. 프로톤펌프억제제는 각각의 제형 및 투여 기간에 따른 결과의 차이를 분석하였다. Primary outcome은 흉통으로 인한 재입원이나 사망으로 하였으며, Secondary outcome은 퇴원시점에서 primary outcome event까지의 기간과 재관류 요법의 시행으로 하였다. 결과에 영향을 미칠 수 있는 환자의 기저 질환 및 투약력을 조사하였다.
통계 분석
통계 분석은 SPSS 17.0을 이용하였으며, 백분율로 나타내는 변수들의 비교는 Chi-squre test를 이용하였고, 두 집단의 평균치 차이는 t-test를 이용하여 비교하였다. 두 집단에서 프로톤펌프억제제 사용에 따른 재입원 또는 사망의 변수 비교는 Kaplan-Meier methods로 분석 후 log rank test로 유의성을 평가하였으며, 위험도 측정은 Cox의 비례위험모형(proportional hazards model)을 이용하였다. 양측검정으로 p 값이 0.05 미만일 때 통계적으로 유의한 차이가 있다고 판정하였다.
결 과
총 383명의 환자가 포함되었으나 clopidogrel이나 프로톤펌프억제제의 사용기간이 7일 이내인 환자 188명, 동시 투약기간이 7일 이내인 환자 69명, 위장관 출혈이 있었던 환자 4명, 암환자 4명, 추적 이탈 18명, warfarin을 동시 투여한 경우 2명으로 284명을 제외하고 99명의 환자가 실험군으로 선정되었으며, 연령과 성별을 고려한 대조군이 같은 수로 선정되었다.
양 군에서 남자가 68명(68.7%)으로 많았고, 평균 연령은 63.7세와 63.2세로 비슷하였다. 두 군의 기본 특성은 비슷하였으나 실험군에서 이전 심근경색의 병력이 14명(14.1%)으로 대조군 3명(3%)보다 많았으며, 이상지혈증의 병력도 실험군에서 44명(44.4%)과 대조군에서 27명(27.3%)으로 차이를 보였다. 약물 사용에 있어서는 실험군에서 아스피린을 함께 사용하는 환자가 91명(91.9%)으로 대조군 99명(100%)에 비해 적었다(Table 1). 재관류요법은 양 군에서 모두 관상중재시술이 가장 흔히 사용되었다(92.9% vs. 99.0%). 실험군에서 3명과 대조군에서 1명은 관상동맥 조영술상 50% 이하의 협착으로 약물치료만을 하였고, 실험군에서 1명의 경우 유의한 협착이 있었으나 경제적 여건으로 시술을 거절하고 약물 치료만을 하였다.
프로톤펌프억제제는 lansoprazonle이 59.6%로 가장 흔하게 사용되었으며, 다음으로 rabeprazole (29.3%), esomeprazole (7.1%), omeprazole (4.0%) 순이었다. Lansoprazole의 경우 프로톤펌프억제제를 사용하지 않은 대조군에 비해 흉통으로 인한 재입원이나 사망의 위험도(adjusted hazard ratio [HR])는 2.66 (95% confidence interval [CI] 1.45~4.89, p = 0.002)로 유의하게 증가하였으며, Rabeprazole은 adjusted HR 2.35 (95% CI 0.99~5.60, p = 0.053), 다른 프로톤펌프억제제(esomeprazole과 omeprazole)는 adjusted HR 2.07 (95% CI 0.72~5.93, p = 0.176)로 나타났으나 통계학적 유의성에 도달하지는 못하였다(Table 2, Fig. 1).
두 약제를 함께 사용한 기간은 실험군의 55.6%이 30일 이내였고 44.4%에서 30일 이상이었으며, 30일 이내 및 이상 사용자 모두 대조군에 비해 재입원 및 사망의 위험도가 증가하였으나, 약제 사용 기간에 따른 재입원이나 사망의 위험도 차이는 없었다(Table 2, Fig. 2).
흉통으로 인한 재입원이나 사망률은 실험군에서 42.4%로 대조군 24.2%에 비해 유의하게 높았으며(p = 0.001), 재입원까지의 기간은 357일과 335일로 양 군에서 유의한 차이는 없었다. 프로톤펌프억제제의 사용으로 인한 재입원이나 사망률의 HR은 2.51 (95% CI 1.43~4.40, p = 0.001)로 나타났다(Table 3, Fig. 3). 그 중 재관류 요법을 다시 시행한 경우는 실험군에서 13.1%, 대조군에서 11.1%로 차이를 보였으나 통계적인 유의성은 없었다(p = 0.663). 실험군 99명에서 신속 요소분해효소 검사나 조직 생검을 시행하였던 경우는 44명이었고, 이 중 H. pylori 감염이 확인된 경우는 19명(43.2%)이었으며, 감염 유무에 따른 결과의 차이는 없었다(p = 0.467).
고 찰
본 연구에서는 허혈성 심장환자에서 clopidogrel과 프로톤펌프억제제를 병용하는 환자의 경우 프로톤펌프억제제를 사용하지 않는 환자에 비해 재입원이나 사망률이 증가하였다. 프로톤펌프억제제는 급성관상동맥증후군에서 경피적관상중재시술 후 clopidogrel 치료를 하는 환자에서 위장관 출혈의 위험을 감소시키기 위해 병용이 권장되었던 약이지만[10], 최근 대규모 인구기반연구에서 이들의 병용이 부작용 위험성을 증가시킨다는 것이 밝혀졌다[12-15]. 이에 EMEA (European Medicines Agency)와 FDA (US Food and Drug Administration)는 프로톤펌프억제제와 clopidogrel 병용의 잠재적 위험성에 대해 경고하고, 반드시 필요한 경우가 아니라면 병용을 피할 것을 경고하였다.
최근 O’Donoghue 등[16]이 시행한 TRITON TIMI-38의 하위그룹 분석에서는 프로톤펌프억제제의 병용이 in-vitro에서의 항 혈소판 효과를 희석시키기는 하지만, 실제 임상 결과와 독립적인 연관성은 없다고 하였다. Statin의 경우도 atorvastatin이 clopidogrel의 항혈소판 효과를 용량 의존적으로 감소시킨다는 실험실 연구 결과가 있었으나 이것이 실제 임상 결과와는 연관되지 않았다[17,18]. 그러나 이 연구는 프로톤펌프억제제 병용의 위험도를 측정하기 위한 목적의 연구가 아니어서 프로톤펌프억제제 복용에 관한 무작위 배정은 이루어지지 않았으며, 대상 환자가 심한 질환을 지닌 사람을 제외하고 보통의 건강한 사람들로 구성되어 일반적 심혈관 질환자와 차이가 있다. Clopidogrel과 프로톤펌프억제제의 상호작용에 대한 유일한 무작위배정 전향적 연구인 COTENT trial에서 omeprazole 병용이 심혈관 질환의 위험증가와 무관하다는 결과가 있었으나, 후원자의 파산으로 조기 종결되었다[19].
최근 몇 개의 메타분석이 있었는데, 23개의 연구에 관한 메타 분석을 보면[20] 관찰연구에서 도출된 자료는 병용치료의 위험을 올리지만, 무작위 연구는 그렇지 않다고 하였다. 전향적 연구인 COGENT trial [19] 및 다른 무작위화 연구를 포함한 25개 연구를 대상으로 한 메타분석에서는 이 프로톤펌프억제제의 병용이 심혈관 질환을 1.26배 증가시키지만 사망율에는 영향이 없다고 하였다[21]. 메타 분석에 포함된 연구들은 연구의 질, 출판물, 연구대상자 수 및 위험인자가 균일하지 않으며, 연구 목적 또한 다양하다는 단점이 있다.
프로톤펌프억제제와 clopidogrel의 병용에 있어 심혈관 질환 및 위장관 질환의 결과를 동시에 고려하여 네덜란드에서 시행한 대규모 인구기반 연구에서는 병용치료 군에서 심혈관질환, 사망률 및 합병증을 동반한 소화성 궤양의 위험이 모두 증가하였다[12].
또 다른 무작위 배정 전향적 임상 연구에서 aspirin과 clopidogrel을 복용하는 심근경색 환자에서 pantoprazole과 달리 omeprazole 40 mg 복용군에서 항 혈소판 효과가 저하되며, 약물 저항성을 증가시킨다는 것을 발표하였다[23].
지금까지의 상반된 연구 결과들은 임상에서 프로톤펌프억제제 사용에 대한 혼란을 가중시켰다. 2년간 두 약제 상호작용에 관한 논의가 있어 왔으나 조기 종료된 COGENT trial 외에 프로톤펌프억제제 사용의 효과에 대한 무작위 배정 임상연구는 없었다. 실험실 연구에서 부정적 결과가 명확하기 때문에 이에 대한 연구를 시작하는 것에 윤리적 문제가 제기 될 수 있기 때문이다.
현재까지 두 약제의 병용 효과에 대한 정확한 결론을 내리기는 어려워 보인다. 다만, 관찰 연구들에서는 연구 대상자의 기저 동반질환의 차이나, 고위험군 환자들의 포함과 같은 혼란변수들이 작용했을 가능성도 있다. 본 연구에서는 실험군과 대조군의 특성은 비슷하였으나 심혈관 질환의 위험인자가 되는 심근경색의 병력이나 고지혈증의 빈도가 실험군에서 더 높았으며 심혈관 질환의 예방효과가 있는 아스피린이 대조군에서 더 많이 사용되었으므로 결과를 추론 할 때는 이들 위험인자를 모두 보정하여 산출하였고, 프로톤펌프억제제의 사용이 위험을 높인다는 결과를 얻었다.
프로톤펌프억제제의 사용이 부정적 예후와 연관되는 것에는 다른 인자들이 영향을 미칠 수 있다. 프로톤펌프억제제의 병용 효과는 clopidogrel이 간에서 cytochrome P450 isoenzyme에 의해 활성화 형태로 전환될 때, 프로톤펌프억제제가 cytochrome P450 2C19를 억제하여 항혈소판 작용을 저해한다고 알려져 왔다. CYP2C19의 genetic polymorphism으로 clopidogrel 투여 환자에서 부작용을 증가시킨다는 연구 결과들은 이 가설을 뒷받침 한다[6-9,11]. 이런 유전자 변형은 서양인에서는 그 빈도가 2~3%에 불과하나 동양인에서 20%에 달한다. 최근 대만에서 이루어진 대규모 연구에서 유전자 변형이 있는 경우 프로톤펌프억제제 병용이 부정적 예후와 연관된다고 하였다[22]. 본 연구에서는 CYP2C19 활성도에 대한 분석은 시행하지 못했다. 추후 CYP2C19 활성도에 따라 하위그룹으로 나누어 결과를 분석해 보는 것도 필요하리라 생각된다.
CYP 2C19의 경쟁적 대사 외에도 프로톤펌프억제제 사용의 흔한 원인이 되는 위-식도 역류질환과 심혈관 질환이 비만, 담배와 같은 위험인자를 공유한다는 점도 프로톤펌프억제제군에서 위험도가 증가하는 원인이 될 수 있다. 즉 여러가지 합병증이 많고 위험인자를 지닌 환자에게 프로톤펌프억제제를 처방함으로써 생기는 channeling bias가 원인이 될 수 있다. 실제 한 연구에서 clopidogrel과 상관없이 프로톤펌프억제제만 사용한 사람도 CV event 증가하였다[24]. 본 연구에서도 혼란변수들을 교정하려 노력하였으나 측정되지 않은 것들은 영향을 미쳤을 수도 있으며 추후 이에 대한 고려가 필요하리라 생각된다.
기존 연구에서 볼 때 프로톤펌프억제제의 제형에 따라 clopidogrel 대사에 미치는 영향이 조금씩 다르며[11,13,25,26], 제제간 공통 효과(class-effect)는 아닌 것으로 판단되고 있는데[23] 이는 각 프로톤펌프억제제간의 cytochrome P450 2C19 억제효과의 차이에 기인한다. Omeprazole이나 lansoprazole은 여러 연구에서 가장 영향이 크다고 알려져 있으며 pantoprazole은 주로 CYP 2C9로 대사되어 영향이 가장 적고[25,26], rabeprazole은 lansoprazole이나 omeprazole과 달리 비효소 촉매 분해(non-enzyme catalyzed degradation)가 많아 CYP2C19의 억제가 약하고 생체 내에서 대사물의 농도가 30% 가량 밖에 되지 않는 것으로 보고되어[15,25] 프로톤펌프억제제 제형에 따른 임상 결과의 차이가 있으리라 예상되나 이에 대해 명확히 밝힌 연구는 없었다. 본 연구에서는 omeprazole이나 esomeprazole은 환자수가 적어 유의한 결과를 얻기 어려웠으나 lansoprazole의 경우 hazard ratio가 2.66이었고, rabeprazole의 경우 hazard ratio 2.35로 lansoprazole에 비해 낮은 경향을 보였다. Pantoprazole의 경우 연구기간 당시 본원에서는 정주제제로만 사용하여 본 연구에는 포함되지 않았다. 프로톤펌프억제제 제형에 따라 대사가 조금씩 다름을 감안할 때, 미치는 영향도 다르리라 생각되고, 이에 대해서는 연구 대상자를 늘려 추가 연구가 필요하리라 생각된다.
또 기존 연구에서 프로톤펌프억제제의 투여기간이나 용량이 예후에 영향을 미친다는 보고가 있었으나[13,27], 본 연구에서는 약제별 투여 용량의 차이는 없었고, 병용기간에 따른 유의한 위험도의 증가는 관찰할 수 없었다. 흉통으로 인한 재입원이나 사망률은 실험군과 대조군에서 차이를 보였으며, 실제 관상중재시술을 다시 시행한 경우도 차이를 보였으나, 통계적 유의성에 도달하지는 못하였다.
H. pylori는 다양한 질환과 연관되어 있으며 심혈관 질환과의 연관성도 알려져 있다[28]. 본 연구에서는 환자의 반 정도에서 신속 요소분해효소 검사 및 조직 생검으로 균의 감염 여부를 확인하였으나 임상적 예후와는 연관성이 없었다.
매년 수많은 환자들이 협심증이나 심근경색으로 스텐트를 삽입하며 이들 대부분은 clopidogrel과 아스피린을 병용한다. 2008년 American heart association (AHA) 가이드라인에는 심근 경색 이후 아스피린을 처방 받는 환자의 대부분 및 60세 이상 환자 모두에게 프로톤펌프억제제 치료를 권유하고 있다. 아직까지 논란이 있으나 최근 연구 결과와 본 연구의 결과로 볼 때 이런 환자들에 있어 프로톤펌프억제제 치료는 주의를 요하고 있다. 프로톤펌프억제제의 병용은 위장관 출혈의 위험인자가 있는 환자들에 국한하여 사용하여야 할 것이며, 병용의 위험이 적은 프로톤펌프억제제를 단기간 사용하여야 할 것으로 생각된다.
본 연구는 한국인을 대상으로 두 약제의 병용의 위험에 관해 시행한 첫 연구이며, 연구기간에 처음 clopidogrel을 처방받은 환자를 대상으로 하였고, 약제 종류나 기간, 또 H. pylori의 영향에 관한 다양한 분석을 시행하였으며, 추적관찰 기간이 길었다는 장점이 있다.
본 연구의 한계점은 후향적으로 의무기록 분석을 통해 이루어졌다는 것으로, 프로톤펌프억제제의 사용에 있어 무작위배정이 이루어지지 않았다는 것이다. 그러나 이런 단점을 보정하기 위해 잠재적 혼란변수가 될 수 있는 인자들을 보정하고 분석하고자 노력하였다. 또한 총 대상 환자 383명 중 284명이 제외되었는데, 처음 환자 등록 기준이 의무기록을 근간으로 경피적 관상 중재시술 시행 후 투약 기록에서 clopidogrel과 프로톤펌프억제제 투약이 이루어진 환자를 대상으로 하였고, 제외된 환자 대부분은 투약기간이 짧았던 경우였다. 후향적 연구의 특성 상 제외된 환자로 인해 선택오류가 발생할 수 있을 수 있으나, 기존의 실험실 연구에서 투약중지 후 혈소판 기능 저하가 지속되지는 않는다는 것으로 미루어 7일 이내의 짧은 투약이 예후에 영향을 주기는 어렵다고 판단된다.
다음으로, 본 연구는 기존 타 연구에 비해 sample size가 적어 primary outcome인 사망이나 재관류의 빈도 또한 낮아 통계적 유의성을 확보하기 어려웠다. 이는 단일 기관에 내원한 환자를 대상으로 하였고, 국내 프로톤펌프억제제의 보험기준으로 인해 실제 경피적 관상 중재시술을 시행한 환자에서 히스타민수용체 억제제를 사용한 경우가 더 많아, 프로톤펌프억제제 병합치료를 한 환자가 많지 않았기 때문으로 판단된다. 또한 병용 투약 군에서 대조군에 비해 clopidogrel의 투약 순응도가 떨어지는 경우 실험군에서 재입원이나 사망이 증가할 수 있는데, 본 연구는 의무기록을 기반으로 한 후향적 연구로 환자의 투약 순응도는 의무기록에서 일정 간격으로 동일약제를 처방하였던 객관적 기록을 근간으로 판단하였으며 실제 투약 순응도를 확인하기는 어렵다는 한계가 있다. 그러나 추적관찰 되지 않은 환자는 연구에서 제외되었고, 환자 특성상 관상 중재시술 후 대부분의 환자가 장기간 추적관찰을 받으며 동일 약제를 꾸준히 처방 받는 다는 점을 고려하면 투약 순응도의 문제가 크게 작용하지는 않았을 것으로 생각된다.
결론적으로, 허혈성 심장환자에서 재관류요법 후 clopidogrel을 사용할 때, 프로톤펌프억제제를 함께 투여하는 경우에는 흉통으로 인한 재입원이나 사망률 및 재관류요법의 시행률을 높이므로 약제의 사용에 주의를 기울여야 할 것으로 보인다.
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