진행된 전립선암의 중요한 치료 중 하나인 남성호르몬 박탈 치료는 생식선자극호르몬분비호르몬 작용제(gonadotropinreleasing hormone agonist) 투여에 의한 내과적 방법 또는 양측 고환제거술에 의한 외과적 방법으로 시행되며 내과적 방법과 외과적 방법은 효과면에서 거의 동등하지만 대부분 내과적 방법이 선호되고 있다^1-4). 내과적 남성호르몬 박탈 치료 시 생식선자극호르몬분비호르몬 작용제는 황체호르몬 상승, 테스토스테론 상승, 뇌하수체 내 황체호르몬 수용체 억제, 고환 남성호르몬 분비 억제를 유도함으로써 효과를 나타내며 테스토스테론 증가에 의한 전립선암 악화 예방과 부신남성호르몬 합성 억제를 위하여 항남성호르몬제를 함께 투여할 수 있다^1-4).

생식선자극호르몬분비호르몬 작용제를 근간으로 한 남성호르몬 박탈 치료는 혈중 테스토스테론 농도를 급격하게 감소시켜서 피로감, 고환 위축, 성욕 감퇴, 안면홍조, 골(骨) 소실, 이상지질혈증, 고인산혈증, 빈혈 등의 부작용을 유발할 수 있음이 알려져 있다^5,6). 남성호르몬 박탈 치료가 지방량 증가, 인슐린 감수성 감소, 이상지질혈증과 관련된 당뇨병, 대사증후군, 심혈관 질환 발생 위험도를 증가시킴이 보고되고 있으나^4,7-13) 남성호르몬 박탈 치료 후 비케톤성 고삼투압성 혼수로 처음 발현된 당뇨병 증례는 아직까지 국내외적으로 보고된 바 없다.

저자들은 골(骨) 전이를 동반한 전립선암으로 남성호르몬 박탈 치료를 받던 중 당뇨병, 비케톤성 고삼투압성 혼수, 급성 신부전이 발생하여 충분한 수액공급과 인슐린 투여 등의 집중 치료를 시행한 후 호전된 증례를 처음으로 경험하였기에 문헌고찰과 함께 이를 보고하는 바이다.

환 자: 최〇〇, 남자, 69세

주 소: 의식 소실

현병력: 내원 4개월 전 타원에서 골(骨) 전이를 동반한 전립선암을 진단받은 후 leuprolide (3.75 mg을 1회만 근육주사투여받음)와 bicalutamide (50 mg을 1일 1회 경구투여받음)을 투여받던 중 내원 2주 전부터 다음, 다뇨, 다갈, 내원 당일 의식 소실이 발생하여 본원 응급실을 방문하였다.

과거력: 당뇨병의 과거력은 없었으며 내원 5년 전 고혈압을 진단받은 후 amlodipine을 복용 중이었다.

가족력: 특이사항 없었음.

사회력: 특이사항 없었음.

신체검사 소견: 내원 당시 신장은 170 cm, 체중은 65.5 kg, 체질량지수는 22.7 kg/m²이었으며 혈압은 80/50 mmHg, 맥박은 83회/분, 호흡은 16회/분, 체온은 36.0℃였고, 의식은 없었다. 급성 병색을 보였으며 혀가 건조되어 있었고, 신경학적 검사는 의식 소실로 시행하지 못하였다.

검사실 소견: 남성호르몬 박탈 치료 1개월 전 타원에서 시행한 건강검진의 모든 검사항목은 정상범위이었다. 내원 당시 시행한 말초혈액 검사에서 백혈구 4,700/mm³ (호중구 78.3%, 림프구 14.5%, 단핵구 6.2%, 호산구 0.1%, 호염기구 0.1%), 혈색소 8.5 g/dL, 혈소판 130,000/mm³이었다. 혈청 전해질검사에서 나트륨 123 mEq/L, 칼륨 4.9 mEq/L, 염소 86 mEq/L, 총 CO₂ 18.0 mEq/L이었으며 혈청 생화학검사에서 포도당 886 mg/dL, 칼슘 8.8 mg/dL, 인 2.8 mg/dL, 요산 12.4 mg/dL, 혈액요소질소 104.4 mg/dL, 크레아티닌 4.1 mg/dL, 총 콜레스테롤 174 mg/dL, 중성지방 167 mg/dL, 고밀도지단백 콜레스테롤 29 mg/dL, 측정 저밀도지단백 콜레스테롤 99 mg/dL, 총 단백 7.0 mg/dL, 알부민 3.4 mg/dL, AST 13 IU/L, ALT 13 IU/L, 총빌리루빈 0.5 mg/dL, 알칼리인산분해효소 9,456 IU/L (정상범위: 93~251), 감마-글루타밀전달효소 29 IU/L (정상범위: 11~75)이었다. 혈액응고검사에서 프로트롬빈 시간 1.50 INR, 활성 부분트롬보플라스틴 시간 37.8초(정상범위: 28~41)였다.

내원 당시 시행한 당뇨병 검사에서 당화혈색소 13.0%, C-peptide 0.65 ng/mL, insulin 600.0 uIU/mL 이상, 혈청 케톤체 약양성, 혈청 삼투압 425 mOsm/Kg, 요중 삼투압 455 mOsm/Kg이었다. 동맥혈가스검사에서 pH 7.22, PaCO₂ 45.9 mmHg, PaO₂ 78.1 mmHg, HCO₃^¯ 18.2 mmol/L, SpO₂ 93.7%였으며 음이온차(anion gap)는 18.8 mmol/L이었다. 요검사에서 단백 음성, 포도당 4+, 케톤체 음성, 백혈구 1~4/HPF, 질산염 음성이었다. 심전도검사와 뇌 전산화단층촬영은 정상 소견이었으며 출혈 또는 감염을 의심할 만한 소견은 관찰되지 않았다.

치료 및 경과: 검사 결과들을 종합하여 당뇨병, 비케톤성 고삼투압성 혼수, 급성 신부전으로 진단하였으며 충분한 수액공급과 인슐린 투여 등의 집중 치료를 시행하였다. 치료 3일째 공복 혈당은 100~150 mg/dL, 식후 혈당은 150~200 mg/dL로 유지되었으며 혈청검사와 요검사에서 혈청 케톤체 음성, 혈청 삼투압 278 mOsm/Kg, 요중 삼투압 434 mOsm/Kg, 혈액 요소질소 14.6 mg/dL, 크레아티닌 1.1 mg/dL, 알칼리인산분해효소 2,560 IU/L이었고, 동맥혈가스 검사에서 pH 7.39, PaCO₂ 23.4 mmHg, PaO₂ 110.0 mmHg, HCO₃^¯ 13.8 mmol/L, SpO2 98.3%, 음이온차 10.2 mmol/L이었다. 퇴원 전 C-peptide 0.97 ng/mL이었으며 그 외 내원 당시 관찰되었던 혈청검사와 요검사의 이상 소견은 모두 정상화되었고, 당뇨병성 망막병증은 없었다.

퇴원 전 Novomix 70/30^® 아침 26 단위, 저녁 8 단위로 혈당 조절하도록 설명하였으며 전립선암 치료 중인 병원으로 다시 전원하였다. 퇴원 6개월 후 시행한 공복 혈당 143 mg/dL, 식후 2시간 혈당 187 mg/dL, 당화혈색소 8.3%, C-peptide 1.12 ng/mL이었으며 현재까지 동일 인슐린 용량으로 혈당 조절 중인 상태이다.

내과적 남성호르몬 박탈 치료 시 생식선자극호르몬분비호르몬 작용제는 음성 되먹임 기전을 통하여 고환 남성호르몬 분비를 억제하며 3~12개월마다 근육주사로 투여할 수 있는 leuprolide, goserelin, histrelin, nafarelin, triptorelin depot 제형이 처방되고 있다^1-4). 본 증례에서 투여된 생식선자극호르몬 분비호르몬 작용제인 leuprolide의 내분비계 부작용으로 고환위축, 성욕 감퇴, 안면홍조, 골(骨) 소실, 이상지질혈증, 고인산혈증 등이 보고되어 있다^5,6). 항남성호르몬제는 세포질 내 남성호르몬 수용체와 결합한 후 남성호르몬의 경쟁적 억제제 형태로 남성호르몬 작용을 억제하며 생식선자극호르몬분비호르몬 작용제와 병용 투여 또는 생식선자극호르몬분비호르몬 작용제의 2차 약제로 대체 투여되고 bicalutamide, flutamide, nilutamide가 처방되고 있다^1-4).

남성호르몬 박탈 치료 시 약물 투여 1개월 후부터 대사증후군과 심혈관 질환 발생 위험도가 증가하며, 이는 치료 기간 동안 비가역적으로 지속되는데⁴⁾ Braga-Basaria 등은 평균 45개월 동안 남성호르몬 박탈 치료를 시행하였을 때 치료군의 대사증후군 유병률이 비(非)치료군 또는 정상인의 대사증후군 유병률보다 2배 높았다는 연구 결과를 제시하였다⁹⁾. 남성호르몬 박탈 치료 시 당뇨병의 발생 또는 악화와 관련하여 Derweesh 등은 치료군의 9.1% (36명/396명)에서 당뇨병이 새로 발생하였음을 보고하였으며⁷⁾ Keating 등은 치료군의 10.9%에서 당뇨병이 새로 발생하였음을 보고하였고¹⁰⁾, Smith 등은 12주 동안 leuprolide와 bicalutamide를 병용 투여한 4% (1명/25명)에서 지방량 증가, 인슐린 감수성 감소, 당화혈색소 증가를 동반한 당뇨병이 새로 발생하였음을 보고하였다¹²⁾. 최근 Inaba 등은 남성호르몬 박탈 치료 후 발생한 심한 고혈당 2예 중 1예는 치료 전 제2형 당뇨병을 진단받은 뒤 경구혈당 강하제로 혈당 조절이 양호하였으나 남성호르몬 박탈 치료 3개월 후 혈당이 급격하게 증가하여 인슐린과 피오글리타존을 병용 투여하였으며 1예는 당뇨병의 과거력이 없었으나 남성호르몬 박탈 치료 7개월 후 당뇨병이 발생하여 인슐린, 피오글리타존, 알파-글루코시다제 억제제를 병용 투여하였음을 보고한 바 있다¹³⁾. 남성호르몬 박탈 치료 후 당뇨병 발생과 관련하여 비케톤성 고삼투압성 혼수로 처음 발현한 당뇨병 증례는 아직까지 보고된 바 없으며 본 증례가 최초의 증례로 기존 연구들의 새로 발생한 당뇨병 증례들과 달리 본 증례에서 남성호르몬 박탈 치료 4개월 후 단기간 비케톤성 고삼투압성 혼수가 발생한 이유를 정확하게 알 수 없으나 인슐린 감수성 정도가 당뇨병 발생과 초기 발현 양상을 결정하는 주요 인자 중 하나임을 고려하여 볼 때 본 증례의 경우 남성호르몬 박탈 치료 전 이미 인슐린 감수성이 상대적으로 낮았을 가능성이 있다. 향후 남성호르몬 박탈 치료 전 인슐린 감수성과 당뇨병 발생 빈도 및 발현 양상에 대한 연구가 필요하리라 생각된다.

남성호르몬 박탈 치료가 당뇨병의 발생 또는 악화를 유발하는 기전은 아직까지 분명하게 알려져 있지 않으나 남성호르몬이 포도당 대사에 긍정적인 효과를 나타내며 혈중 테스토스테론 농도 감소가 인슐린 저항성을 증가시키고 양측 고환제거술도 포도당 대사를 악화시킴을 고려하여 볼 때 남성호르몬 박탈 치료 후 관찰되는 혈중 테스토스테론 농도 감소가 중요한 원인으로 작용할 것으로 추측된다^7,13-17). 이와 관련하여 Inaba 등은 남성호르몬 박탈 치료 후 심한 고혈당이 발생한 증례들과 정상인의 HOMA 수치를 비교하여 남성호르몬 박탈 치료와 관련된 당뇨병의 발생 또는 악화는 인슐린 감수성의 감소로 유발됨을 주장한 바 있다¹³⁾. 한편 선천성 아로마타제 결핍증 남성의 경우 남성호르몬 결핍없이 에스트로겐 결핍만 있음에도 불구하고 포도당 대사 이상이 동반됨을 근거로 혈중 남성호르몬 감소보다 에스트로겐 감소가 고혈당과 더 관련되어 있다는 주장도 있어서 남성호르몬 박탈 치료가 여성호르몬에 미치는 영향에 대한 검토가 필요할 것으로 생각된다¹⁸⁾.

남성호르몬 박탈 치료와 동반된 이상지질혈증 소견은 매우 다양한데 중성지방 농도는 증가하는 반면 고밀도 콜레스테롤 농도는 증가 또는 감소함이 보고되어 있다^19,20). 본 증례의 경우 혈중 중성지방 농도는 정상, 고밀도 콜레스테롤 농도는 감소하였는데 심한 고혈당, 특히 당뇨병의 급성 합병증 상황에서 혈중 중성지방 농도가 현저하게 증가함을 고려하여 볼 때 남성호르몬 박탈 치료 후 발생한 이상지질혈증은 일반적인 당뇨병과 동반된 이상지질혈증과 발생 기전이 다를 가능성이 있으며 향후 이의 특성에 대한 연구가 필요하리라 생각된다.

결론적으로, 진행된 전립선암에서 남성호르몬 박탈 치료 전 반드시 고혈당 유무를 확인하여야 하며 치료 중 정기적인 혈당 및 지질 농도의 추적관찰, 당뇨병 증상 유무에 대한 면밀한 관찰이 이루어져야 하고 특별한 원인없이 의식 상태를 포함한 생체 징후 악화시 드물지만 당뇨병의 급성 합병증 동반 가능성을 고려하여야 할 것으로 생각된다.