서 론
암 환자의 종양조직으로 유전자 검사를 하여 치료법을 결정하는 시대가 되었다. 최근 20년 동안 폐암의 epidermal growth factor receptor (EGFR) 변이, 유방암의 HER2 발현 등 특정 유전자 변이에 따라 예후도 다르고, 이를 타겟으로 한 치료가 전이성 암 환자의 생존 기간을 현저히 연장시킨다는 사실이 정립되었다. 전체 고형암 환자의 1%도 되지 않는 소수의 환자에서 발견되는 NTRK 융합유전자가 있을 때 NTRK 억제제를 쓰면 80% 이상에서 좋은 반응을 보인다. 그러나 어떤 환자에서 NTRK 검사를 처방해야 하는지 임상적으로 결정하기 어렵다. 최근 10년 동안 유전체 분석 비용과 결과보고 시간이 단축되면서 유전자 변이를 확인하기 위해 단일 유전자를 하나씩 검사하기보다는 한꺼번에 수백개의 유전자 변이를 확인하는 NGS 방법이 암 영역의 연구와 치료에 도입되었고, 한국도 2017년 3월부터 NGS 검사가 건강보험 급여항목으로 인정됨에 따라 암 환자를 진료하는 2, 3차 병원에서는 NGS 처방이 용이하게 되었다(급여 항목임에도 비용의 50%를 환자가 부담해야 하는 선별급여라는 점에서 아직 처방 장벽이 있기는 하다). NTRK 융합유전자 변이는 NGS가 아니면 해당 환자를 찾아내기가 어렵다. 최근 정밀의료의 타겟이 되는 유전자들은 전체 암 환자의 3-5% 이내에서 발견되는 경우가 대부분이라 NGS 검사를 하지 않으면 소수의 유전자 변이를 가진 환자를 진단하기 어려운 실정이다. 최근에는 종양조직이 아닌 혈액 검사만으로도 유전자 변이를 분석할 수 있는 액체생검(liquid biopsy) 기법이 발전하여 이 또한 우리 진료 현실에서 적용되고 있다[1].
그러나 언제 이러한 NGS 검사를 하는 것이 좋은지, NGS에서 보고되는 모든 변이가 유의미한 것인지, 한 환자에서 여러 개의 변이가 발견되는 경우 어떤 유전자를 우선적으로 고려하여 치료할 것인지, 또 이 유전자를 타겟으로 하는 약이 존재하는지, 실재 환자에게 투약할 수 있는지에 따라 정밀의료를 구현할 수 있는 가능성을 결정하게 된다. 분자종양위원회(Molecular Tumor Board, MTB)는 환자의 유전자 분석 결과를 정확하게 해석하고 치료방향을 제시하는 역할을 수행하는 핵심적인 열쇠이다[2].
본 론
정밀의료의 실재 사례
소장암 4기를 진단받은 46세 남자
소장암은 전체 소화기암의 2%를 차지하는 드문 암이라 표준 항암 치료가 정립되어 있지 않아, 대장암에 준해 항암 치료를 한다. 환자는 소장암 진단 후 4년 동안 쉼없이 항암 치료를 했지만 복강내, 그리고 간전이가 진행되었다. 결국 질병 진행으로 인해 장 폐색이 와서 완치 목적이 아닌 증상 완화를 목적으로 소장 일부를 떼어 내었다. 그렇게 떼어낸 종양조직을 이용해 차세대염기서열분석(next generation sequencing, NGS) 검사를 시행하여 MLH1 유전자 돌연변이가 있음을 알게 되었고, 마침 해당 돌연변이가 있으면 등록이 가능한 면역항암제 임상시험(옵디보[nivolumab])이 있어 참여하게 되었고, 2년간 치료하였고, 종료 후 1년 6개월이 지난 지금까지도 완전관해 상태를 유지하고 있다. 임상 연구를 시작하던 무렵 간 폐색으로 경피경간담즙배액술(percutaneous transhepatic biliary drainage)을 하고 몇 달째 관을 가지고 있었는데 그 관도 무사히 제거할 수 있게 되었다. 현재 직장에 복귀하여 일상생활을 하고 있고, 3개월에 한번씩 컴퓨터단층촬영(computed tomography, CT)을 시행하며 경과 관찰 중이다.
HER2 양성 대장암 4기를 진단받은 68세 남자
환자는 HER2 양성 대장암 4기를 진단받고 표준 항암 치료 및 대장암에서 승인된 HER2 억제제로 치료하였고 새로운 HER2 약제를 이용한 임상시험에도 참여하였지만 어떤 치료에도 큰 효과가 없던 중 간전이가 급격히 악화되어 종양의 지름이 16 cm까지 커지며 간전체를 차지할 정도가 악화되었다. 통증이 심하여 펜타닐 패취(fentanyl patch) 600 μg/h을 붙여도 통증이 조절되지 않던 중, 최근 시행한 간절제술 조직을 이용해 NGS 검사를 하였다. 검사 결과에서는 HER2 증폭도 있지만 EGFR 증폭도 동시에 존재하는 것을 확인하였다. 어떤 치료를 해야 할지 결정하기 어려워 대한종양내과학회 산하 MTB에 환자 증례를 제출하여 다른 병원에서 참여 중인 MTB 위원들과 토론하였고, EGFR 증폭을 타겟으로 하여 폐암에서 사용 중인 엘로티닙(erlotinib)과 아바스틴(bevacizumab) 병용요법을 환자에게 적용해 보기로 하였다. 학회가 진행 중인 KOSMOS 프로젝트에서 해당 약물을 공급받을 수 있었다. 환자는 객관적 반응은 안정병변 유지(stable disease), 무진행 생존 기간(progress free survival)은 5개월이었지만, 약제 투여 1달 이내에 통증이 조절되어 펜타닐 패취 용량을 25 μg/h까지 감량할 수 있었고, 아침 식사 후 신문도 보고 지팡이를 짚고 동네 산책도 다닐 수 있게 되었고, 잠을 잘 수 없을 정도의 심한 통증이 호전되어 이만큼 회복된 것만도 감사하다고 할 정도로 삶의 질이 회복되는 시간을 가질 수 있었다.
MTB의 구성
현재 여러 병원에서 진행되고 있는 암 환자 다학제 진료는 항암 치료를 담당하는 종양내과 의사, 수술을 담당하는 외과 의사, 방사선 치료를 담당하는 방사선종양학과 의사, 암을 진단하는 병리학자 등이 한자리에 모여 환자의 치료방침을 결정하기 위한 논의의 장이다. 환자와 보호자도 참여하여 환자의 입장에서 궁금한 점을 질문할 수 있다. 한계가 있기는 하나 다학제 진료의 진료수가도 책정되어 있고, 의료기관 평가에서 주요 지표 중의 하나로 표준 진료지침으로 자리를 잡고 있다.
이에 비해 MTB 위원회에는 앞에서 언급한 의료진 외에도 유전자 분석과 결과 보고를 담당하는 생물정보학자(bioinformatician) 와 해당 유전자의 의미를 설명하고 가족성 유전성 암과 연관된 유전자가 발견될 경우 이를 상담하는 유전학자(genetician)가 참여하고, 유전자 변이가 있을 경우 참여 가능한 임상시험 현황이나 해당 유전자 변이를 타겟으로 한 약제가 표준 치료가 아닌 경우, 해당 약제를 공급받을 수 있는 방법을 찾는 담당자가 있어야 한다(우리나라에서는 종양내과 의사가 이를 담당하고 있지만 외국의 MTB에서는 제약회사와의 접촉을 통해 특정 약제를 공급받을 수 있는 방법을 찾는 프로젝트 매니저나 종양전문간호사가 이러한 역할을 하고 있다[3]). 암 치료과정에 생물정보학자나 유전학자의 역할이 커지고 있는 것에 비해 관련 업무를 할 수 있는 인력이 매우 부족하다. 우리나라에서 의료 기관 자체적으로 MTB를 운영하고 있는 곳은 손가락에 꼽을 정도이다.
믿을 만한 NGS 검사와 해석
NGS 분석을 정확하게 하는 것이 정밀의료의 시작이다. 분석 전 단계에서는 종양세포를 충분히 포함하고 있는 검체를 이용해야 하고 검체를 다루는 과정에서 실험실적 오류를 최소화하는 것이 필요하다. 분석 단계에서는 환자별로 엄청난 양의 유전체 정보가 쏟아지는데, 여기서 유의미한 변이를 찾기 위한 유전자 선별/분류(filtering) 작업이 필요하고 생물정보학자들이 이를 위한 알고리즘을 만들고, 지속적으로 수정 검토하며 업데이트한다. 분석 후 과정에서는 NGS 분석 결과를 임상적으로 해석한다. 환자에서 보고된 유전자 변이의 의미를 찾기 위해 기존 구축된 의료, 생물학 및 생물정보학 영역의 지식데이터베이스에서 어떻게 분석되었는지를 검색하게 되는데 이들 지식데이터베이스는 서로 간에 통합되어 있지 않아 매번 지식데이터베이스에 들어가서 유전자의 최신 연구동향을 검색하는 수동적인 방식에 의존하고 있다. 지금 이 순간에도 새로운 지식이 업데이트 되고 있는데 이를 어떤 주기로 업데이트하고 있는지도 중요하다. 치료의 우선순위가 바뀔 수도 있는 것이다. MTB는 분석 후 과정에서 여러 전문가들의 논의를 통해 환자의 유전자 정보를 임상 현실에 연결하는 역할을 하는 단위이다.
MTB의 치료 권고
NGS 검사 결과에서 현재 허가사항 내 치료 방법이 있는 유전자 변이가 보고되면 허가사항대로 표준치료를 하면 된다. 이런 경우는 MTB를 거치지 않고도 개별 의사의 판단 하에 치료를 결정하게 된다. 그런데 기존 표준 치료에 실패하여 더 이상 쓸 수 있는 표준 치료 약제가 없거나 더 나은 치료 표적을 발굴하기 위해 NGS 검사를 시행할 경우 임상 시험에 등록할 수 있는 가능성이 있고 다양한 경로를 통한 약제 공급의 가능성이 있을지 타진해 볼 수 있다. 혹은 NGS 결과를 통해 우연히 유전성 암을 일으키는 생식세포 변이를 발견할 수도 있고, 특정 약물 대사에 관련한 유전자를 발견할 수도 있다.
표준 치료 약제가 없는 경우에는 임상시험에 참여하는 것이 우선적인데, 기관별로 참여 가능한 임상시험의 등록 현황이 수시로 변하고 있어, 여러 의료 기관의 현재 상황을 통합적으로 검토하여 적합한 환자를 적시에 배치하는 것이 필요하다. MTB 논의 중에도 환자는 암이 진행되고 있는데도 치료하지 못한 채 대기 중이라는 점을 우선적으로 고려해야 한다는 시간적 제약이 있어 모든 논의 과정이 지체없이 진행되어야 한다. 환자의 임상 상황이 허용 가능한 시간 내에서 치료 결정 및 약제 제공이 이루어지지 않는다면 정밀의료는 현실에 안착할 수 없다.
성공적인 MTB 운영을 위해 필요한 조건들
MTB가 성공적으로 운영되기 위해서는 “Cancer Sequencing Practice”가 표준화되어야 하지만 개별 기관별로 이를 수행하기에는 어려움이 많다. 대한종양내과학회와 대한항암요법연구 공동으로 2019년 Korean Precision Medicine Networking Group (KPMNG)을 신설하고 MTB 위원회를 구성하여 정밀의료 실현을 위한 NGS 검사와 MTB의 운영에 관한 권고안을 발표하였다[5]. 대부분의 개별 의료 기관에서 MTB를 구성하기 어렵다는 현실을 반영하여 2021년 3월부터 일주일에 2회씩 KPMNG MTB를 운영하기 시작하였고 1년간의 성과를 2022년 9월 KSMO 국제 학술대회에서 발표하였다.
학회가 주관하는 중앙 MTB를 운영함으로써 한국 사회 내에 정밀의료를 실현하기 위한 구조적 토대를 마련하였다면, 환자의 약제 접근성을 높이기 위해 KOSMOS project를 개시하였다. KPMNG MTB에서 권고하는 치료방침에 따라 1) 여러 제약회사와 협업하여 식약처 승인하에 치료적 목적의 의약품 제공 프로그램을 운영하여 off-label 약제를 제공하고, 2) 한국 내 여러 기관에서 진행 중인 임상시험에 참여할 수 있도록 업데이트된 정보를 제공하고 참여 가능한 기관과 담당 연구자 정보를 제공하여 환자 등록이 용이하게 진행될 수 있도록 안내하며, 3) unmet need가 높은 유전자를 중심으로 자체 연구자주도 임상시험을 운영하고 있다.
MTB가 권고한 대로 치료하였을 때 치료 성적이 우수하다는 연구가 발표되고 있는데 공통적으로 언급되는 지적은 MTB의 결정이 빠른 시간에 이루어져야 하고 다양한 유전자를 타겟으로 하는 임상 연구가 광범하게 진행되어야 한다는 점이다. 어떤 형태로든 환자가 치료약제에 접근할 수 없다면 MTB 권고사항도 의미를 찾기 어렵다. 약제 접근성을 향상시키기 위해서는 개별 의사나 병원 차원의 노력을 넘어 학회, 제약회사, 규제당국 공동의 노력이 필요하며, 정부의 적극적인 지원이 뒷받침되어야 한다[4]. 실제 일본이나 유럽의 많은 국가에서 한국의 KOSMOS project와 유사한 프로그램을 운영하고 있는데 이를 위한 연구비의 반을 국가가, 나머지 반을 제약회사가 후원하고 있는 것에 비해 한국의 KOSMOS project에는 국가의 제도적 지원이 거의 없다는 점에서 아쉬움이 크다.
향후 정밀의료가 진료 현장에서 구현되기 위해서는 MTB의 주요 구성원인 생물정보학자나 유전학자 등 전문인력을 양성하는 데 집중적인 투자를 하는 것이 필요하고, 다학제 진료에 대한 진료수가가 부여되는 것처럼 기관 내 MTB에 대해 진료수가가 부여되어야 한다. 그리고 MTB 권고사항대로 환자가 치료를 받을 수 있으려면 적절한 시점 내에 약제를 제공할 수 있도록 학회의 제안에 대해 정부와 제약회사가 적극적인 협조하는 것이 필요하다. 이러한 논의가 활발하게 진행되기를 기대한다.
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