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Korean J Med > Volume 90(2); 2016 > Article
황색포도구균 관련 사구체신염 1예

Abstract

저자들은 methicillin-resistant Staphylococcus aureus으로 인한 척수골수염 및 다발성 관절염으로 입원한 환자에서 발생한 단백뇨, 혈뇨, 크레아티닌 증가 및 C3 보체 감소의 원인을 확인하기 위한 신장 조직검사를 시행하여 황색포도구균 관련 사구체신염을 진단하고, 배농술과 함께 항생제 치료로 호전된 황색포도구균 관련 사구체신염 1예를 경험하여 국내 문헌고찰과 함께 보고하는 바이다.

A 64-year-old woman was admitted with vertebral osteomyelitis and polyarthritis (both knees and the right shoulder). She had had no health problems before these conditions developed. Joint culture grew methicillin-resistant Staphylococcus aureus. During hospitalization, hematuria, proteinuria, azotemia, and decreased C3 were reported. The renal biopsy showed mesangial proliferative glomerulonephritis with C3 and IgA co-dominant deposits on immunofluorescence staining. Following incision and drainage of the right shoulder and right knee, and intravenous vancomycin for 15 weeks, the C-reactive protein, proteinuria, hematuria, and C3 level all normalized. Here, we report a case of Staphylococcus-associated glomerulonephritis with a brief review of the literature.

서 론

황색포도구균 감염과 관련된 사구체신염은 1995년 Koyama 등[1]에 의해서 처음 보고되었으며, 세균 초항원(bacterial superantigen) 관련 기전으로 발생하는 것으로 추정된다. 감염 부위는 피부 감염이 가장 흔하며, 폐렴이나 심내막염 혹은 복강내 농양에 의해서도 발생 가능한 것으로 되어 있지만, 연쇄구균 감염 후 사구체신염과 같이 상기도 감염에 의한 경우는 드물다[2]. 소아에서 발생하는 연쇄구균 감염 후 사구체신염의 경우는 상기도 감염 1-6주 후 발생되며[3,4], IgA 신염의 경우 상기도 감염 2-3일 뒤에 발생하는 반면에[2], 포도구균에 의한 사구체신염의 경우는 공존하는 감염이 있는 상황에서, 사구체신염이 발생된다는 특징이 있다. 중년 혹은 노년에서 잘 생기며, 면역력이 감소한 경우, 특히 당뇨병이 있는 경우에 잘 생기는 것으로 알려져 있다[2,5]. 국내에서의 포도구균 관련 사구체신염에 대한 보고는 1998년 복막 후 농양과 관련하여, 발생된 사구체신염에 대한 보고가 있으며[6], 2006년 포도구균 감염 후 급속 진행성 사구체신염 형태로 보고된 증례가 있고[7], Koo 등[8]의 논문에서 발표된 포도구균 관련 사구체신염 2예가 있다.
저자들은 최근 포도구균 관련 사구체신염 1예를 경험하여 그 동안 국내에서 보고된 네 증례들과 함께 문헌고찰을 하였다.

증 례

환 자: 64세 여환
주 소: 열 및 관절 통증
현병력: 내원 10일 전 요추 통증 및 양측 슬관절에 부종 및 통증 발생하여, 근처 병원 경유하여, 내원하였다. 상환 내원 당시 39.3도의 열이 있었고, 양측 슬관절과 우측 견관절의 관절 통증을 호소하였다.
과거력 및 가족력: 특이 사항 없음
이학적 소견: 혈압은 120/69 mmHg, 맥박 104회/분, 호흡수 20회/분, 체온 39.3℃였다. 흉부 청진에서 이상소견은 보이지 않았으며, 복부 검진에서 특이소견은 보이지 않았다. 늑척추각 압통 소견은 보이지 않았다. 양측 슬관절에 압통을 동반한 부종 관찰되었으며, 우측 견관절의 운동 제한 및 부종과 압통을 동반한 통증이 관찰되었다.
검사실 소견: 혈액학적 검사에서 백혈구 24,800/mm3 (호중구 91.8%), 혈색소 11.3 g/dL, 혈소판 331,000/mm3, 나트륨 138 mEq/L, 칼륨 3.5 mEq/L, 염소 96mEq/L, 혈액요소질소 10 mg/dL, 크레아티닌 0.43 mg/dL, 총 단백질 5.5 g/dL, 알부민 3.2 g/dL, 아스파르테이트아미노전달효소/알라닌아미노전달효소 24/18 IU/L, C-반응성단백질 23.05 mg/dL였다. 요 검사에서 알부민은 음성이었으며, 요 잠혈 2+, 적혈구 11-20/high power field, 백혈구 11-20/high power field (HPF)가 관찰되었다. C3 102 mg/dL (정상 88-201 mg/dL), C4 23 mg/dL (16-47 mg/dL)로 모두 정상 소견이었다. 오른쪽 무릎 관절 천자에서 진한 노란색의 혼탁액이 8 mL 가량 천자되었고, 천자액분석 검사에서는 백혈구수 100,000/uL (호중구 100%), 적혈구수 23,000/uL, 총단백 3.2 g/dL, 당 68mg/dL였다. 혈액배양 검사에서, 3쌍 중 3쌍에서 메티실린 내성 황색포도구균이 동정되었다.
영상의학적 소견: 단순 흉부 촬영에서 특이소견은 보이지 않았으며, 무릎 및 어깨 자기공명영상에서 관절액이 증가되어 있고, 활액 막의 비후가 관찰되었다. 척추 자기공명영상에서 척추 주변의 농양과 장요근 주변의 농양이 관찰되었다.
임상경과 및 치료: 혈액배양 검사에서 동정된 메티실린 내성 황색포도구균에 대하여, 경정맥 반코마이신(vancomycin)을 사용하였다. 입원 후 2주 경과 후 영상의학적 소견에 대하여, 협진하에 우측 슬관절 및 우측 견관절에 발생한 화농성 관절염에 대한 절개 및 배농을 시행하였으며, 수술 조직 배양 검사에서 메티실린 내성 황색포도구균 동정되었다. 입원 6주 가량 지난 후 단백뇨(spot urine albumin/creatinine ratio, 1,320 mg/g), 혈뇨(적혈구 11-20/high power field), 크레아티닌 증가(0.92 mg/dL, baseline serum Cr: 0.40 mg/dL) 및 C3 감소(52.3 mg/dL) 등이 관찰되었으나 조직검사나 특별한 치료는 시행하지 않았다. 혈액배양 검사에서 균 음전된 이후 6주간 경정맥 반코마이신 치료 유지 후 입원 48일째 퇴원하였다.
퇴원 16일 후 외래에 방문 시에 허리 통증을 호소하였고, 영상의학적 검사에서 허리 병변의 악화 소견으로 재입원하였고, 반코마이신(vancomycin) 치료를 다시 시작하였다. 단백뇨, 혈뇨, 크레아티닌 증가 및 C3 감소 소견이 지속되었고, 항핵항체 양성(항-dsDNA 항체 음성) 소견이 확인되어, 재입원 10일 경과 후, 혈뇨(적혈구 11-20/high power field) 및 단백뇨(spot urine albumin/creatinine ratio, 1,320 mg/g)가 발생된 후 5주 가량 지난 시점에 신조직 검사를 시행하였다. 악화된 병변에 대하여 경정맥 반코마이신(vancomycin) 치료를 추가로 8주간 유지한 이후 C-반응단백질 0.1 mg/dL 이하로 감소되었으며, 크레아티닌 증가, 단백뇨, 혈뇨 및 C3, C4 수치 모두 정상화되었다.
신 조직검사 소견: 신 조직검사 소견에서 25개의 사구체가 관찰되었으며, 사구체는 세포 증식이 동반되어 있으며, 메산지움 세포의 증식이 관찰되었다. 콩팥사이질(renal interstitium: 콩팥의 세뇨관 사이의 결합조직)은 염증세포의 침윤이 관찰되었다(Fig. 1). 면역형광현미경에서는 6개의 사구체가 관찰되었으며, IgA와 C3 면역 복합체가 메산지움에 3+의 미만성 침윤이 관찰되었다. IgM과 C4는 메산지움에 +-의 미만성 침윤이 관찰되었고, IgG의 침윤은 관찰되지 않았다(Fig. 2). 전자현미경 검사에서 족 돌기 소실이 보이며 기저막의 이상과 상피밑 침착은 관찰되지 않았다(Fig. 3).

고 찰

일반적으로 포도구균 감염이 있으면서 사구체신염이 발병한 환자에서 다음 4가지 중의 2가지 이상이 있으면 포도구균 관련 사구체신염으로 진단할 수 있다[2,4,5].
  • 1) 보체 감소

  • 2) 광학현미경에서 모세혈관내 증식과 증식성 신염 양상

  • 3) 면역형광현미경 검사에서 C3 혹은 IgA dominant 혹은 두 가지 codominant 염색

  • 4) 전자현미경에서 hump 모양의 상피하 침착

본 증례의 경우 항핵항체 양성 소견을 보이며, 루푸스로 인한 사구체신염과 감별 진단이 필요하기 때문에, 신 조직검사를 시행하였다. 루푸스 신염의 경우는 ISN/RPS 2003 분류에 의한 class II의 경우 메산지움 증식을 나타낼 수 있지만, 본 증례의 경우 면역 형광 염색에서 IgA 우세로 나타났던 상황으로, IgG와 C3 침착을 보이는 루푸스 신염의 전형적인 양상과 다르게 나타났다[9]. 본 증례에서는 보체 감소와 면역형광현미경 검사에서 C3와 IgA의 침착이 주로 관찰되어 포도구균 관련 사구체신염으로 진단할 수 있었다. 감염이나 약제에 의한 사구체신염의 가능성도 고려가 필요하다. 감염에 의한 신손상의 경우 발생할 수 있는 다발성 장기부전(multi organ failure) 소견이 본 증례의 환자에서는 관찰되지 않았으며, 감염으로 인한 신손상에서는 급성 요세관 괴사(acute tubular necrosis) 또는 급성 세뇨간질성 신염(acute tubulointerstitial nephritis)의 형태로 주로 나타나게 되는데, 본 환자의 serum Cr 수치 증가 시점에서 소변 현미경 검사에서 이형적혈구(dysmorphic red blood cell)는 85%로 사구체 손상으로 인한 혈뇨의 가능성을 우선적으로 고려하였다. 조직검사 소견으로는 감염으로 인한 신손상에서 나타날 수 있는 brush border의 손상을 동반한 상피세포의 공포화(epithelial vacuolization with damage of brush border)나 염증 세포 침윤 소견은 거의 관찰되지 않았고, IgA 면역복합체 침착을 동반한 메산지움 증식 사구체신염 소견을 나타내었다.
본 증례 환자의 경우 약제에 의한 신손상의 가능성도 감별진단으로 고려할 수 있다. 하지만 본 증례의 환자의 경우 신독성을 일으킬 수 있는 가능성이 높은 면역억제제 및 비스테로이드성 항염제(nonsteroidal anti-inflammatory drugs) 등은 투여되지 않았다. 투여된 약제 중 신독성을 일으킬 수 있는 약제로는 2회의 입원 기간 중 지속적으로 투여된 항생제인 vancomycin을 고려할 수 있는데, 신기능이 악화된 시점이 다르며, vancomycin이 지속적으로 투여되던 중 신기능이 회복된 부분을 감안할 때, vancomycin 투여와 관련된 신손상의 가능성은 높지 않아 보인다. 또한, 약제에 의한 신손상 조직 소견의 경우 주로 세뇨관 손상(tubular damage) 형태의 소견을 나타내며, 급성 간질성 신염(acute interstial nephritis)의 형태가 주로 나타난다. 조직 소견에서 사구체신염을 보이는 경우는 드문데, 사구체신염 형태를 나타내는 경우도 주로 초점성 분절성 사구체 신염(focal segmental glomerulosclerosis)의 형태로 본 증례의 IgA 우세 메산지움 증식 사구체 신염(IgA dominant mesangial proliferative glomerulonephritis) 소견과는 거리가 있었다.
포도구균 관련 사구체신염은 감염과 관련하여 발생하며, 면역형광현미경에서 IgA가 침착되는 경우가 많아서 IgA 신증과의 감별이 필요하다. 본 증례는 1) 포도구균의 현성 감염이 있었고, IgA 신증은 상기도 감염 후에 잘 발생하며 2) 64세로 IgA 신증에 비해 발병연령이 높았고, 3) 급성 신부전이 동반되었으며, 4) 보체가 감소되었으며, 5) 면역형광현미경 검사에서 C3도 같이 주 침착을 보여 IgA 신증보다는 포도구균 관련 사구체신염으로 판단된다.
C3 신염 또한 포도상구균 사구체신염과 유사한 조직학적 소견을 보이므로 감별이 필요하다. 본 증례에서는 포도구균의 현성 감염이 있었고, C3 신염은 상기도 감염 후에 잘 발생하며, 사구체신염과 보체 감소가 2개월 이상 지속된다[3]. 본 증례에서는 보체 감소가 2개월 이내에 회복되었으며, 크레아티닌 수치 및 단백뇨가 호전되었다. C3 신염은 광학현미경 소견에서 주로 막증식성 사구체신염으로 보이는데, 본 증례에서는 메산지움 증식성 사구체신염으로 나타났으며, C3 신염에서는 IgA 침착은 잘 관찰되지 않아 C3 신염의 가능성을 배제할 수 있었다.
Table 1은 기존에 국내에서 보고된 포도구균 관련 사구체신염 4예와 본 증례를 정리한 표이다. 국내에서 보고된 5예 중 3예에서 모세혈관내 증식성 사구체신염이 관찰되었으며, 1예에서 반월형 사구체신염, 본 증례에서는 메산지움 증식성 사구체신염으로 나타났다. 포도구균 관련 사구체신염 86명을 분석한 외국연구에 따르면 84%에서 모세혈관내 증식성 사구체신염, 12%에서 메산지움 증식성 사구체신염이 관찰되었다[5]. 65세 이상의 109명의 감염 후 사구체신염 환자(50명의 포도구균 관련 사구체신염 환자군이 포함된)를 분석한 연구에서는 81%에서 전반적 혹은 국소 모세혈관내 증식성 사구체신염을 보였고, 13%에서 메산지움 증식성 사구체 신염이 관찰되었다[2]. 조직검사 소견은 조직검사의 시점에 따라서 다르게 보일 수 있다. 발생 초기 급성기에는 모세혈관내 증식 소견 등이 관찰되지만, 시작보다 2주가 지난 후기에는 사구체내 세포증식은 점진적으로 감소하며, 메산지움 확장소견만 남게 된다[3]. 또한 시간이 경과하며 subepithelial hump도 감소하는 양상을 보이며, 새로운 deposit이 메산지움에 축적되는 양상을 보이게 된다[3]. 본 증례에서는 초기 단백뇨가 관찰된 지 약 5주 가량 지난 시점에 시행하였기 때문에, 조직 검사에서 면역복합체 침착을 동반한 메산지움증식 양상이 관찰된 것으로 보인다.
기존에 국내에서 보고된 포도구균 관련 사구체신염 4예 중 한 예에서는 IgG가 혈관벽을 따라 침착하는 전형적인 모세혈관내 증식성 사구체신염의 형태를 나타내었으나, Koo 등[8]의 2예와 본 증례에서는 IgA와 C3의 co-dominant 침착을 나타내었다. 포도구균 관련 사구체신염에서는 일반적으로 C3 dominant 혹은 IgA나 IgG와 co-dominant 침착을 나타내지만, 종종 IgA dominant 침착을 나타내기도 한다[2,5]. 109명의 감염 후 사구체신염 환자를 분석한 연구에 따르면, 16건의 IgA 우세 염색을 보인 증례에서, 9예에서 원인균으로 포도구균이 확인되었다[2].
감염 후 사구체신염에서, 혈청 보체는 흔히 감소를 보이는 것으로 알려져 있다. 65세 이상의 감염 후 사구체신염 환자 83명의 보체 측정치를 분석한 외국 연구에서는 72%에서 보체가 감소되었으며, 이 중 69%에서 C3가 감소하였고, 31%에서는 C3와 C4 모두 감소, 4%에서 C4만 감소되었다[2]. 외국에서 보고된 포도구균에 의한 사구체신염 7예에서는 2예에서 보체 감소가 있었고, 1예에서는 C3와 C4 모두 감소하였으며, 1예에서는 C3가 감소된 경우가 보고되었다[10]. 국내에서 보고된 포도구균 관련 사구체신염 4예 중에 1예에서는 C3와 C4 모두 감소를 보였지만, C4는 정상 범위였다[7]. 하지만 내원 24일째 측정된 수치로 추적관찰을 통한 보체 수치를 추적관찰 하였다면, C4도 정상 범위 이하로 감소되었을 가능성이 있다. 다른 세 증례에서는 보체 감소는 확인되지 않았지만(Table 1), 보체 수치는 감염 발생 후 측정 시점에 따라서 지속적 변화를 보이기 때문에, 임상적 상황이 의심된다면, 지속적 추적관찰을 통한 변화 확인이 필요하다. 본 증례에서는 C3와 C4 모두 감소를 보였으나, 주로 C3가 감소하는 양상으로 나타났다(Fig. 4).
포도구균 관련 사구체신염의 치료는 항생제 치료를 통한 감염의 치료가 중요하며, 스테로이드 및 면역억제제 치료는 예후 개선에 상관관계를 보이지 않는 것으로 알려져 있다[2,3,5]. 본 증례의 환자의 경우 vancomycin 치료를 통한 감염을 치료하며, 신기능 회복 및 보체 수치 회복을 보였다. 포도구균 관련 사구체신염의 예후는 당뇨병성 신증이 같이 있는 경우에 더 나쁜 것으로 알려져 있다. 최소 3개월 이상 추적관찰한 감염 후 사구체신염 환자를 대상으로 한 외국의 보고(평균 추적 기간: 25개월)에서는, 당뇨병성 신증이 없는 41명 중 56%에서 완전관해에 도달하였으며, 27%에서 지속적 신기능 감소가 관찰되었고, 17%는 말기신부전으로 진행하였다[5]. 당뇨병성 신증이 있는 환자군에서는 18.2%는 지속적 신기능 장애를 보였으며, 81.8%가 말기신부전으로 진행하였다[5]. 당뇨병성 신증이 국내의 5증례 중 본 증례를 포함한 4예에서는 완전관해에 도달하였으며, 1예에서는 말기신부전으로 진행하였다. 본 증례의 환자의 경우 당뇨가 없었으며, 기저 신질환이 없었던 환자분으로 감염에 대한 항생제 치료 후 신기능 회복을 나타낸 것으로 보인다. 일반적으로 포도구균 관련 사구체신염 환자에서 당뇨병성 신염이 있거나, 나이가 많은 경우 예후가 나쁜 것으로 알려져 있다.

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The glomeruli are mildly enlarged with cellular proliferation. The mesangium is expanded due to increased matrix with mesangial hypercellularity. (B) There are patchy areas with moderate interstitial inflammatory cell infiltration and edema. Light microscope picture of the kidney biopsy (H&E staining, × 200).
/upload/thumbnails/kjm-90-2-148f1.gif
Figure 1.
(A) Diffuse mesangial IgA deposits are seen on immunofluorescence staining (×200). (B) Mesangial C3 deposits are seen on immunofluorescence staining (×200).
/upload/thumbnails/kjm-90-2-148f2.gif
Figure 2.
Moderate mesangial electron-dense deposits with focal foot process effacement (transmission electron microscopy, × 4000).
/upload/thumbnails/kjm-90-2-148f3.gif
Figure 3.
The recovery of the C3 and C4 levels and decrease in the C-reactive protein level after intravenous vancomycin therapy. CRP, C-reactive protein.
/upload/thumbnails/kjm-90-2-148f4.gif
Figure 4.
Table 1.
The clinical characteristics and prognosis of patients with Staphylococcus-associated glomerulonephritis
Ref 1988 2005 2012a 2012b Case
Kidney Research and Clinical Practice Byun et al. Korean J Med Ye et al. Korean J Pathol Koo et al. Korean J Pathol Koo et al.
Age 58 45 81 31 64
Sex M M M M F
Diabetes None None None None None
Culture MRSA MSSA MRSA MRSA MRSA
Source of infection Retroperitioneal abscess Psoas abcess Not reported Not reported Retroperitioneal abscess
Interval from onset of infection to GN (wk) 1 8 4 5 6
Proteinuria (mg/day) 14100 17233 4719 4640 1320*
Hematuria Yes Yes Yes Yes Yes
Serum Cr, baseline (mg/dL) 1.2 0.9 1 0.7 0.4
Serum Cr, peak (mg/dL) 5 2.1 3.3 2.3 1.2
C3 (mg/dL) 99 43 91 117 52
C4 (mg/dL) 34 17 26 17 20
LM ECPGN CrGN ECPGN ECPGN MesPGN
IF IgG, along capillary wall No deposit IgA 2+, IgG +-, C3 2+ IgA 2+, IgG1+, C3 2+ IgA 3+, IgG-, C3 3+
Location of deposit on EM No deposit No deposit No glomerulus Mesangial/Sube pithelial hump Mesangial
Outcome Improved Improved ESRD Improved Improved

* Spot urine albumin/creatinine ratio.

M, male; F, female; MRSA, methicillin-resistant Staphylococcus aureus; MSSA, methicillin-susceptible staphylococcus aureus; GN, glomerulonephritis; LM, light microscopy; ECPGN, endocapillary proliferative glomerulonephritis; CrGN, crescentic glomerulonephritis; MesPGN, mesangial proliferative glomerulonephritis; IF, immunofluorescence; EM, electron microscopy.

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