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Korean J Med > Volume 85(3); 2013 > Article
바이러스간염의 진단적 검사

서 론

바이러스간염은 급성 혹은 만성 간염의 경과를 보일 수 있는 질환으로, A, B, C, D, E형 간염바이러스 및 엡스타인바바이러스(Epstein-Barr virus), 단순 헤르페스바이러스(herpes simplex virus), 거대세포바이러스(cytomegalovirus) 등에 의해 발생할 수 있다. 급성 간염의 임상상은 무증상에서 전격간염(fulminant hepatitis)까지 다양한데, 일반적으로 발병 후 6개월 이내에 회복되지 않고 지속되는 간염을 보일 때 만성 간염으로 정의한다[1-3]. 급성기 치료는 안정과 보존치료로 동일하지만 이후의 경과를 예측하여 각 환자에게 알맞은 치료를 선택하고 만성기 이후 추적 계획을 세우기 위하여 간염의 원인 진단이 필요하다. 실제로 바이러스간염의 임상양상은 그 다양한 원인에 관계없이 비슷하기 때문에 발병 지역의 원인 바이러스 분포 및 숙주의 면역 상태 등을 고려하여 원인 바이러스 특이적인 검사를 시행함으로써 확진에 이르게 된다. 본고에서는 각 원인별 간염을 진단하기 위한 검사와 그 해석에 대하여 요약하고자 한다.

B형 간염

B형 간염바이러스(hepatitis B virus, HBV)는 DNA바이러스로 비경구로 혈액을 통해 전염된다. HBV는 성인에서 급성 간염을 일으킬 수 있으나 우리나라에서는 출생 전후기(perinatal) 감염으로 만성 B형 간염을 일으키는 경우가 많다.

혈청학적 진단

HBV에 감염된 환자의 혈청에서 검출되는 항원은 B형 간염 표면 항원(hepatitis B surface antigen, HBsAg) 및 B형 간염 핵심 항원(hepatitis B core antigen, HBcAg)의 분비형인 B형 간염 e항원(hepatitis B e antigen, HBeAg)이다.

HBsAg 및 anti-HBs

HBsAg은 HBV 감염을 시사하는 가장 중요한 단백질이다. 급성 감염 시 1-10주 이내에 나타나며 회복되는 경우 4-6개월 후 사라진다. 6개월 이후에도 사라지지 않고 양성으로 지속되면 만성 B형 간염으로 진단한다. HBsAg은 방사면역 측정법(radioimmunoassay, RIA) 또는 효소결합 면역흡착측정법(enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA)으로 측정할 수 있다.
HBsAg이 소실되면 B형 간염 표면항체(anti-HBs)가 생성되며 대부분의 환자에서는 평생 지속되어 방어항체로서의 기능을 담당한다. 그러나 5-10%의 환자에서는 B형 간염에서 회복된 후에도 anti-HBs가 생성되지 않으므로 anti-HBs 음성인 사람에서 예방 접종을 권유하기 이전에 B형 간염 핵심 항체(IgG anti-HBc)의 유무를 검사하여 과거 감염 여부를 확인하는 것이 좋다.
만성 B형 간염 환자의 일부에서는 HBsAg과 anti-HBs를 모두 가지고 있는 경우도 있다. 대부분 이 경우에 발견되는 anti-HBs는 혈중 바이러스를 중화시키는 능력이 없는 HBsAg의 다른 아형에 대한 항체인 경우이다. 드물게는 HBsAg의 혈청전환(연간 약 1% 미만) 과정에서 나타나는 소견일 수도 있다. 따라서 HBsAg과 anti-HBs를 모두 가지고 있는 경우라도 HBV 바이러스 보유자와 동일하게 추적을 받아야 한다.

HBeAg 및 anti-HBe

HBeAg은 HBV DNA 복제 정도와 관련 있으며 HBeAg 양성이면 전염력도 높다고 볼 수 있다. 급성 B형 간염에서는 HBsAg 혈청 전환 이전에 HBeAg 혈청 전환이 일어나 B형 간염 e항체(anti-HBe)가 생성되나 만성 B형 간염의 경우 수년에서 수십년 동안 HBeAg 혈청 전환이 일어나지 않는 경우도 있다. 일반적으로 HBeAg이 혈청에서 사라지고 anti-HBe가 나타나면 HBV DNA가 감소하고 심한 간기능 이상도 호전되어 비증식기로 이행한다. 그러나 일부 환자에서는 HBeAg이 소실되어도 HBeAg 음성 만성 B형 간염으로 간질환이 지속되기도 하는데, HBV의 precore 또는 core promoter region에 변이가 일어나 HBeAg을 생성하지 않을 뿐 HBV DNA는 여전히 높게 지속되기 때문이다.

Anti-HBc

HBcAg은 감염된 간세포 내에서 발현되며 혈중에서는 검출되지 않는다.
Anti-HBc는 HBV 감염의 전 과정에서 나타나며 급성기 IgM anti-HBc는 HBsAg이 소실되고 anti-HBs가 나타나기 이전인 항체미형성기(window period)에도 양성으로 나타나므로 이 시기에 HBV 감염을 진단할 수 있는 유일한 혈청학적 검사이다.
그러나 IgM anti-HBc는 급성기 이후에도 검출 가능한 것으로 알려져 있다. 급성 감염에서 회복된 후 2년이 지나서도 IgM anti-HBc가 양성으로 지속되기도 하며 특히 만성 B형 간염의 급성 악화기에 IgM anti-HBc 역가가 증가할 수 있으므로 우리나라와 같이 B형 간염 유병률이 높은 지역에서는 IgM anti-HBc만으로 급성 B형 간염과 만성 B형 간염의 급성 악화를 구분하는 것이 쉽지 않다.
IgG anti-HBc는 급성 B형 간염 회복 이후에도 anti-HBs 또는 HBsAg와 함께 지속적으로 검출된다. 그러나 HBV 만연 지역의 경우 HBsAg이나 anti-HBs가 모두 음성이어도 약 10-15%에서 IgG anti-HBc가 양성으로 나타날 수 있다고 알려져 있다. 이러한 단독 IgG anti-HBc 양성은 급성 B형 간염 회복 이후 anti-HBs가 검출 한계 미만으로 소량 존재하는 경우나 만성 B형 간염의 자연 경과로 HBsAg이 검출 한계 미만으로 감소하는 경우에 나타난다. 특히 단독 IgG anti-HBc 양성자가 장기기증 또는 헌혈을 하였을 때 수혜자에게서 B형 간염을 일으킬 수 있다는 보고가 있어 잠복 HBV 감염에 대한 관심이 필요하다. 이렇게 IgG anti-HBc 양성이 발견될 경우 IgM anti- HBc, HBsAg, anti-HBe, anti-HBs 등 HBV 감염과 관련된 검사들을 다시 시행하여 확인할 것을 권한다(Table 1).

분자유전학적 진단

혈중 HBV DNA 정량검사는 최근 만성 B형 간염의 진단 뿐만 아니라 치료 반응 평가에도 중요한 역할을 하고 있다. 현재 중합효소연쇄반응(polymerase chain reaction, PCR) 방법을 이용한 여러 종류의 검사법들이 개발되어 있으며 검사법에 따라 약간 차이가 있지만 대략 50-200 IU/mL (250-1,000 copies/mL) 이상에서 검출 가능하다. 최근에 사용하고 있는 실시간중합효소연쇄반응법(real-time PCR)은 보다 예민한 검사법으로 검출 범위는 10-15 IU/mL부터 8-9 log IU/mL 정도이다.
HBeAg 양성 HBV 보유자에서는 HBV DNA가 높게 나타지만 HBeAg 혈청 전환이 일어나면서 HBV DNA는 점차 감소하게 된다. 대부분은 DNA가 감소하면서 비활성 보유기로 이행하지만 일부에서는 HBeAg 음성 간염이 지속되기도 하는데, 이런 경우 HBV DNA의 양은 특징적으로 자주 변동(fluctuation)을 보이는 것으로 알려져 있다. 이처럼 HBeAg 음성일 때 비활성 보유자와 HBeAg 음성 만성 B형 간염을 뚜렷하게 구분할 수 있는 cutoff 값은 아직 확립되지 않았다. 따라서 혈청 알라닌 아미노전이효소(alanine aminotransferase, ALT)와 같은 다른 검사 결과를 참조하여 병기를 판정하고 치료 여부를 결정해야 한다.

C형 간염

C형 간염바이러스(hepatitis C virus, HCV)는 RNA 바이러스로 비경구로 혈액을 통해 전염된다. HBV에 비해 만성화율이 높아 약 85%의 급성 감염자가 만성 간염으로 이행한다.

혈청학적 검사

HCV는 혈액 내에 극히 미량으로 존재하기 때문에 아직 HCV의 존재 여부를 확인할 수 있는 항원 검출법이 없어 C형 간염이 의심될 경우에는 C형 간염바이러스항체(anti-HCV)를 검사한다.
현재 anti-HCV 검사는 1) HBsAg 음성인 급ㆍ만성 간질환, 2) 급성 및 만성 C형 간염이 의심되는 경우, 3) 혈액종양 환자와 혈액 투석을 받는 만성 신부전증 환자 등 잦은 수혈로 인해 C형 간염 감염의 위험이 있다고 판단되는 경우, 4) 장기공여자에서 보험급여 인정을 받을 수 있다(고시 2009-250호, 2010.1 시행).
Anti-HCV 검사법에는 ELISA와 재조합 면역탁본법(recombinant immunoblot assay, RIBA)가 있다. 초기 HCV의 c100-3항원만을 이용하여 검사했던 1세대 ELISA는 민감도가 낮아 위양성이 잦았으나 최근 사용하고 있는 3세대 ELISA는 core, NS3 및 NS5 항원을 사용하여 민감도가 거의 97% 이상으로 향상되었다. RIBA 법은 3세대 ELISA에 비해 민감도는 다소 낮지만 특이도가 비교적 높다. 따라서 ELISA 법으로 측정한 anti-HCV 결과가 양성인데 HCV RNA는 검출되지 않을 때 위양성 또는 과거 감염을 구분하기 위하여 RIBA법을 이용할 수 있다(Table 2).
Anti-HCV 는 감염 후 최소 2-3주 경과 후에 검출 가능하므로 급성 C형 간염이 의심될 때에는 anti-HCV 결과가 음성이더라도 RNA 검사 또는 2주 이상 경과 후 재검을 시행해야 한다. 또한 면역 저하자나 혈액 투석 환자 등에서는 HCV 감염이 있더라도 항체 역가가 매우 낮아 음성으로 나타나는 경우도 있으므로 이런 환자에서 anti-HCV 음성이지만 간기능 검사 이상이 지속되는 경우에는 HCV RNA 검사가 필요하다.
급성 C형 간염에서 IgM anti-HCV의 진단적 가치는 거의 없어 사용되지 않는다.

분자유전학적 검사

선별검사로 시행한 anti-HCV가 양성으로 나타날 경우, 현재 HCV 감염이 있는지 확진하기 위해서는 HCV RNA 검사를 시행한다. HCV 감염 시 RNA는 노출 수일 이내에 혈액내에서 검출되기 시작하여 감염이 지속되는 동안 계속 양성으로 나타나는데, 특히 급성 C형 간염의 경우 anti-HCV 생성 이전에 검출되기 시작한다.
Anti-HCV 양성이지만 HCV RNA는 음성인 경우는 대부분 과거 감염이지만(Table 2), HCV 바이러스 양이 적은 초기 급성 C형 간염일 수도 있으므로 3-6개월 이후에 anti-HCV와 HCV RNA를 재검할 필요가 있다. 한편 만성 C형 간염을 가진 일부 환자에서는 HCV RNA가 간헐적으로만 혈중에 나타나기도 한다는 보고가 있으므로 만성 간질환이 의심되면 HCV RNA가 음성이더라도 추적 검사를 고려한다.
HCV RNA 검사는 정성검사와 정량검사로 구분할 수 있다. 일반적으로 정성검사가 정량검사보다 예민하여 PCR 법을 이용하는 경우 검출 하한치는 50 IU/mL, 전사매개증폭법(transcription-mediated amplification assay, TMA assay)의 경우 5-10 IU/mL이다. 정량검사는 크게 PCR 등의 대상 증폭(target amplification)과 분지 DNA 검사법(branched DNA assay) 등의 신호증폭(signal amplification)으로 구분되는데, real-time PCR 법이 가장 많이 이용되고 있다. Real-time PCR 법을 이용하는 경우 검출 하한치는 10-15 IU/mL, 상한치는 7-8 log IU/mL에 이르기 때문에 최근에는 정성검사를 따로 시행하지 않고 정량검사로 대체하기도 하나 항바이러스 치료를 시행할 경우가 아니라면 비용적 측면을 고려해서 결정해야 한다.

A형 간염

A형 간염바이러스(hepatitis A virus, HAV)는 RNA바이러스로 분변-경구(fecal to oral) 경로를 통해 전염된다. A형 간염은 급성 간염을 주로 일으키나 드물게 6개월 이후까지 지속성 담즙 정체 간염으로 합병되는 경우도 있다.

혈청학적 진단

급성 A형간염은 IgM anti-HAV 양성으로 확진한다. 감염 초기에는 window period가 있을 수 있으므로 첫 번째 검사에서 음성으로 나오더라도 임상적으로 의심되면 3-7일 후 IgM anti-HAV를 재검해야 한다.
발병 후 4-12개월 이내에 IgM anti-HAV 역가는 점차 감소하고, anti-HAV 역가가 상승하여 평생 방어항체로 지속된다. 따라서 IgM은 음성이고 IgG만 양성이면 과거 감염을 의미한다.
최근 A형간염 예방접종의 중요성이 강조되면서 접종 후 IgG anti-HAV가 양성으로 나타나는 경우도 있는데, 예방접종에 의해 생기는 IgG anti-HAV의 역가는 자연감염 후 획득되는 항체역가에 비해 1/10-1/100으로 현재 여러 검출법의 한계 미만으로 낮으며 건강한 사람에서는 예방접종 이후 항체 생성이 되지 않는 경우가 거의 없으므로 일반적으로 A형 간염 예방 접종 후 항체 형성 여부를 확인하여 재접종을 권유할 필요는 없다.

분자유전학적 진단

임상적으로 A형 간염에서 RNA를 측정해야 하는 경우는 많지 않다. 초기 급성 A형 간염에서 window period에 RNA 검사를 사용할 수 있다는 보고들이 있으나 황달 등의 증상이 시작되면 바이러스의 혈중 농도와 분변 배출이 급격히 감소하므로 이미 병원에 내원한 환자에서는 RNA보다 주로 IgM anti-HAV로 진단하게 되는 경우가 많다. HAV RNA는 혈청이나 대변에서 역전사효소중합효소연쇄반응(reverse transcriptase polymerase chain reaction, RT-PCR) 또는 real-time PCR으로 확인할 수 있다.

E형 간염

E형 간염바이러스(hepatitis E virus, HEV)는 RNA 바이러스로, 분변-경구 경로를 통해 전염된다. 주로 HEV에 오염된 식수나 음식을 통해 전염되며 우리나라에서도 인수공통감염으로 돼지나 멧돼지, 사슴 등의 고기를 섭취하고 감염되었다는 보고가 있다.
IgM anti-HEV는 급성 간염 시기에 2-12주 정도 나타날 수 있고 뒤이어 IgG anti-HEV가 나타나며 회복기에 점차 역가가 감소하여 몇 년 후에 양성을 보이는 환자들은 절반 이하이다.
효소면역분석법(enzyme immunoassay, EIA)으로 검사하며 IgM anti-HEV의 급성 간염에 대한 예민도는 72-91%, 특이도는 74-100%로 보고되고 있으나 위양성률이 높아 아직까지 표준화된 진단방법이 확립되지는 않았다.
HEV RNA는 혈청 또는 분변에서 RT-PCR이나 real-time PCR로 검출 가능하지만 아직 상업화된 진단 방법은 없다.

D형 간염

D형 간염바이러스(hepatitis D virus, HDV)는 결함바이러스로 HBV의 외피 단백을 사용해야만 감염 및 증식할 수 있으므로 항상 HBV와 중복 감염된다. 우리나라 만성 B형 간염 환자에서 HDV 감염은 약 3% 미만으로 흔하지는 않은 것으로 알려져 있다.
HDV 감염은 총(total) anti-HDV 검사로 진단하는데, IgM anti-HDV와 IgG anti-HDV 검사를 한번에 시행한다. IgM anti-HDV는 급성기뿐 아니라 만성기에도 나타나는 것으로 알려져 있어 진단에 제한적이며 면역 억제 상태의 환자들에서 위음성이, 건강한 사람에서 급성 D형 간염 회복 후에도 anti-HDV가 남아 위양성이 가능하다.
HDV RNA는 바이러스 유전자 구조상 쉽게 검출하기가 어려워 아직 상업적으로 이용되는 HDV RNA 검사는 없다.

REFERENCES

1. Jeong SH. Hepatitis virus infection status and laboratory tests. In: Song IS, Jung HC, Kim JS, Suh DJ, Lee HS, Yun JH, Yoon YB, Kim YT, Ryu JK, eds. Digestive System Disease by Kim Chung Yong. 3rd ed. Seoul: ILCHOKAK, 2011:561–567.


2. Shouval D, Chan HL, Wong VW, et al. Liver diseases due to infectious agents. In: Boyer TD, Manns MP, Sanyal AJ, eds. Zakim and Boyer’s Hepatology. 6th ed. Philadelphia: Elsevier Saunders, 2012:531–717.


3. Schiff ER. Viral hepatitis. In: Schiff ER, Sorrell MF, Maddrey WC, eds. Schiff’s Disease of the Liver. 10th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2007:709–864.


4. Dienstag JL. Acute viral hepatitis. In: Longo DL, Fauci AS, Kasper DL, Hauser SL, Jameson JL, Loscalzo J, eds. Harrison’s Principals of Internal Medicine. 18th ed. New York: McGraw-Hill, 2012:2537–2557.


5. Ghany MG, Strader DB, Thomas DL, Seeff LB; American Association for the Study of Liver Diseases. Diagnosis, management, and treatment of hepatitis C: an update. Hepatology 2009; 49:1335–1374.
crossref pmid

Table 1.
Interpretation of serologic tests for HBV infection
HBsAg Anti-HBs Anti-HBc HBeAg Anti-HBe Interpretation
+ - IgM + - Acute hepatitis B, high infectivity
+ - IgG + - Chronic hepatitis B, high infectivity
+ - IgG - + 1. Late acute or chronic hepatitis B, low infectivity
2. HBeAg-negative (“precore-mutant”) hepatitis B
+ + + +/- +/- 1. HBsAg of one subtype and heterotypic anti-HBs (common)
2. Process of seroconversion from HBsAg to anti-HBs (rare)
- - IgM +/- +/- 1. Acute hepatitis B
2. Anti-HBc “window”
- - IgG - +/- 1. Low-level hepatitis B carrier
2. Hepatitis B in remote past
- + IgG - +/- Recovery from hepatitis B
- + - - - 1. Immunization with HBsAg (after vaccination)
2. Hepatitis B in the remote past
3. False-positive

Table 304-5, Harrison’s principals of internal medicine. 18th ed. [4].

Table 2.
Interpretation of HCV assays
Anti-HCV (ELISA) HCV Ab (RIBA) HCV RNA Interpretation
+ + + Acute or chronic HCV infection depending on the clinical context
+ + - 1. Resolution of HCV
2. Acute HCV infection during period of low-level viremia
+ - - False positive anti-HCV (ELISA)
- - + 1. Early acute HCV infection
2. Chronic HCV infection in setting of immunosupporessed status
3. False positive HCV RNA test
- - - Absence of HCV infection

Ghany MG et al. Hepatology. 2009;49:1335-1374. [5].

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Diagnostic Imaging of Gouty Arthritis  2016 August;91(1)
Diagnosis and Treatment of Acute Pancreatitis  2015 November;89(5)
Diagnostic Approach to Abdominal Pain  2012 November;83(5)
New Diagnostic Methods for Tuberculosis  2012 March;82(3)
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