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Korean J Med > Volume 83(1); 2012 > Article
만성췌장염의 내과적 치료

Abstract

Chronic pancreatitis is an inflammatory disease characterized by the progressive destruction of pancreatic tissue and resulting in pancreatic exocrine and endocrine insufficiency. Although a lot of efforts have been made in managing chronic pancreatitis, treatment of chronic pancreatitis is still challenging and remains mostly empirical. Medical treatment of chronic pancreatitis focuses on chronic abdominal pain, pancreatic exocrine insufficiency and also pancreatic endocrine insufficiency. Chronic disabling abdominal pain is the main symptom of chronic pancreatitis, which could be managed by analgesics and non-enteric coated pancreatic enzymes as well as adjunctive agents such as antidepressants, duolexitine and pregabalin. Pancreatic exocrine insufficiency is commonly associated with weight loss, steatorrhea and malnutrition. Adequate pancreatic enzyme replacement therapy can significantly improve not only exocrine insufficiency related symptoms but also nutritional status. Several problems affecting the efficacy of pancreatic enzyme replacement can be avoided by the use of enteric-coated enzyme microspheres with or without proton pump inhibitors. (Korean J Med 2012;83:18-28)

서 론

만성췌장염은 지속적으로 진행되는 염증과 섬유화 과정으로 인하여 췌장의 실질이 손상을 받고 섬유 조직으로 대치됨으로써, 결과적으로는 췌장 실질과 췌관의 형태학적 변화를 초래하게 되는 만성 질환이다. 이러한 과정으로 인하여 궁극적으로 췌장의 외분비 그리고 내분비 기능에 있어서도 영구적인 장애를 가져오게 된다[1]. 만성췌장염 환자의 약 40-50%에서는 만성적인 췌장 외분비 기능부전이 발생하여 흡수 장애를 초래하고 이로 인하여 설사, 지방변과 체중 감소 등의 증상을 나타나며[1], 약 40% 이상에서는 내분비 기능부전으로 인한 당뇨가 동반된다[2].
치료에 있어서는 이제까지 오랜 기간의 여러 연구에도 불구하고 만성췌장염의 치료는 대부분 경험적인 치료에 머물러 있고[3], 염증 및 섬유화 과정에 직접 작용하여 경과를 호전시키는 효과적인 치료 방법은 아직까지 없는 실정이다. 만성췌장염에서 치료의 목표는 급성 혹은 만성의 통증을 조절하고, 재발을 방지할 수 있도록 질병의 경과를 안정시키며, 영양장애, 당뇨 등의 대사합병증을 교정하고, 합병증이 발생하면 이를 치료하며 더불어 정신사회학적인 문제를 다루는데 있다[3].
만성췌장염은 일반적으로 구조적인 이상이 매우 진행되어 있는 big-duct disease (large-duct disease, 주췌관의 직경이 6 mm 이상)와 그렇지 않은 small-duct disease (주췌관의 직경이 6 mm 미만)로 분류한다(Table 1). 이렇게 분류하는 것은 임상 경과, 치료, 예후에 있어서 각 형태에 따라 차이를 나타내기 때문에 임상적으로 중요한 의의를 갖는다[4]. 내과적 치료는 두 형태 모두에 적용할 수 있지만, 내시경 치료나 수술 등의 치료는 주로 big-duct disease에 적절한 치료 방법이다[5].
약물을 이용한 내과적 치료는 주로 통증의 조절, 외분비기능부전에 대한 치료, 그리고 내분비 기능부전에 대한 치료로 이루어진다. 내시경 치료와 수술은 통증이나 특정한 합병증을 치료하는 데 있어서 적절한 내과적 치료에도 불구하고 조절이 되지 않을 때 고려한다[3]. 이번 글에서는 만성췌장염의 내과적 치료에 대하여 최근의 연구 결과와 의견들을 토대로 하여 임상에서 유용한 내용들을 중심으로 알아보고자 한다.

통증 조절

만성췌장염의 주증상인 복통은 만성췌장염 환자의 80-90%에서 동반되고 입원하는 경우의 93%에서 입원을 하게 하는 원인 증상이 된다[6,7]. 통증은 전형적으로는 특징에 따라 두 가지의 양상으로 나눌 수 있는데 하나는 갑작스러운 췌장염이 반복적으로 나타나고 그 사이에는 증상이 없는 형태와 다른 형태는 악화되는 지속적인 통증이 오랫동안 지속되면서 사이 사이에 며칠 정도의 상대적으로 통증이 조금 덜한 기간이 있는 형태이다[3]. 최근 시행되었던 다기관 연구에서는 지속적인 통증이 있는 경우에 간헐적으로 통증이 있는 경우보다 삶의 질이 유의하게 저하되고, 일상 생활의 장애나 의료시설의 이용도 높다고 보고하였다[8].
예전부터 병이 진행됨에 따라서 췌장 통증은 그 강도나 횟수가 점차 감소하고 궁극적으로는 “burnout”의 개념으로 통증이 자연적으로 소실되게 된다는 주장이 있었으나[9,10], 모든 환자에서 그런 경과를 보이는 것은 아니어서 논란이 있어왔으며 또한 이를 예측하기도 매우 어렵다[5,11]. 그러므로 통증이 있는 환자에서 이후 통증이 소실될 것을 기대하고 단지 기다리는 것은 적절하지 않다[7]. 최근에는 췌장의 반복적인 염증과 손상은 결국 비가역적인 손상으로 진행되고, 이것이 말초와 중추의 통각 신경이 민감하게 되는 것과 연관되면서 지속적인 만성 통증이 발생하는 데 있어 중요한 역할을 하는 것으로 생각하고 있다. 따라서 췌장염이 진행되어 이러한 과정이 확립되게 되면 통증 조절의 효과가 점차 훨씬 덜 해지기 때문에 가능한 초기에 적극적으로 치료를 하여 이러한 진행을 막는 것이 매우 중요하다[12].
통증은 주로 상복부에서 느껴지며 많은 환자에서 등 쪽으로 방사되는 양상을 보이기도 한다. 때로는 식사를 하면 악화되기도 하고, 통증이 심한 경우에는 오심이나 구토가 동반되기도 한다. 이러한 특징들이 만성췌장염에서 발생하는 복통의 통증의 특징이라고도 할 수 있지만 통증의 위치, 지속시간, 양상, 강도 등에 있어서 통증이 매우 다양하게 나타날 수 있다. 한편 통증의 자연 경과도 환자에 따라 매우 다양하다[5]. 그러므로 치료 전 통증을 평가하는 데 있어서 적절한 객관화된 방법이 없고 다양한 통증의 양상과 자연 경과로 인하여 치료의 효과를 판정하는 데 있어서도 어려운 점이 있기 때문에[5], 통증 치료에 대한 여러 연구 결과에도 불구하고 만성췌장염에서 통증의 치료를 표준화하기는 매우 어렵다.
통증 치료에 있어서 몇 가지 고려해야 할 점들이 있다. 우선 첫 번째로 만성췌장염에 의한 것으로 생각되는 통증을 치료하기에 앞서 만성췌장염의 진단이 확실한지 확인해야한다. 췌장염이 진행된 환자의 경우에는 진단이 어렵지 않지만 경우에 따라 진단이 어려운 경우가 있고, 특히 small-duct disease의 경우에는 진단이 더욱 어려울 수 있다. 두 번째는 만성췌장염의 정도와 통증을 유발할 만한 합병증이 있는지 여부를 확인하는 것이다. 합병증인 췌장암, 가성낭종, 십이지장 혹은 담도 폐쇄 등과 연관되어 통증이 발생하는 경우에는 이러한 합병증에 대한 치료가 이루어져야 통증이 호전될 수 있다. 마지막으로 통증의 양상이 매우 다양하기 때문에 각각의 환자에서 충분한 시간을 들여 통증의 양상을 잘 파악하고 이해하는 것도 필요하다[5].
췌장 손상의 진행을 줄일 수 있도록 하는 것이 통증 완화의 첫 단계라고 할 수 있으므로, 만성췌장염의 원인을 확인하는 것은 매우 중요하다. 알코올성 만성췌장염에서 금주를 하는 것이 모든 환자에서 통증을 없애주는지에 대해서는 일부 논란이 있지만 금주가 췌장염의 진행을 늦출 수 있고 통증 조절에도 도움을 주는 것으로 알려져 있다[1,5,12-14]. 그리고 금주는 만성췌장염 환자에서 생존기간을 늘려주며 삶의 질을 향상시키는 데도 도움을 준다. 그러므로 음주를 하는 환자에서는 금주를 하는 것이 필요하다[5]. 흡연도 만성췌장염의 중요한 위험인자의 하나이며 최근 만성췌장염, 석회화로의 진행, 췌장 기능 장애 등에 있어서 독립적으로 연관이 되는 것으로 알려지고 있어서[15-17], 금연을 강력히 권유해야 한다.

진통제

만성췌장염에서 아직까지 통증 조절에 가장 많이 이용되는 약제는 진통제이다. 많은 환자에서 처음에는 통증이 간헐적으로 발생하고 그 사이에 통증 없이 잘 지내는 기간도 있다. 이처럼 간헐적으로만 통증이 발생하는 경우에는 지속적으로 진통제를 투여할 필요는 없고, 통증이 지속적으로 있는 경우에는 규칙적이고 지속적인 진통제의 투여가 필요하다[3].
진통제의 사용은 일반적으로 만성 통증에 대한 3단계의 WHO 가이드라인을 따른다[1,3]. 처음에는 아세트아미노펜이나 비스테로이드성 소염제(NSAIDs)를 단독으로 혹은 이를 병합하여 투여하는 것으로 시작하여 통증을 조절해본다. 만일 효과가 충분치 않을 때에는 말초에 작용하는 약제와 중추에 작용하는 약제를 병합하는 것을 고려한다. 비마약성 진통제와 약한 마약성 진통제인 트라마돌을 병합하여 사용한다[1]. 트라마돌은 보다 효과가 강한 마약성 진통제와 비슷한 정도로 통증을 조절하면서도 상대적으로 약물 중독이나 오용의 가능성이 낮고 위장관의 운동에도 덜 영향을 주는 것으로 알려져 있다[18].
통증의 정도를 평가하고 약제의 용량을 조절하는데 있어서는 시각적 통증 척도(visual analogue scale, VAS)를 이용하는 것이 유용하다[1]. 우울증을 동반하는 경우에는 진통제와 신경이완성 항우울제를 병합하여 사용한다[1,3].
일부 환자에서는 보다 강력한 효과를 가진 마약성 진통제를 필요로 한다. 이런 환자들에게는 모두 진통제와 함께 보조적인 약제를 같이 투여하는 것이 좋다. 이러한 보조적인 제제로는 삼환계 항우울제, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(selective serotonin reuptake inhibitors, SSRIs), 세로토닌-노에피네프린 재흡수 억제 병합 제제(duolexitine) 등이 유용한 것으로 알려져 있다[1,5]. 최근 연구에서 α2δ 억제제(pregabalin, gabapentine)도 만성췌장염에서 통증 조절에 보조적으로 사용하면 효과적인 것으로 보고되었다[19]. 가능한 마약성 진통제는 사용하지 않는 것이 바람직하지만 약물 남용의 위험성 보다는 일차적으로 통증 조절에 더 초점을 맞추어야 하기 때문에, 통증이 적절하게 조절되지 않는 경우까지 마약성 진통제의 투여를 주저하거나 피하는 것은 적절하지 않다[1,7]. 진통제의 용량이나 투여 시간 간격은 환자 개인의 통증의 특징에 따라 개별적으로 조정하여야 한다.

경구 췌장 효소 제제

경구 췌장 효소 제제에 의한 통증 조절의 기전은 음성 피드백에 의하여 췌장을 억제하는 것으로 설명된다[7]. 십이지장내의 콜레시스토키닌 분비 펩타이드(CCK releasing peptide)는 정상적으로 췌장의 트립신에 의하여 변성된다. 그러나 만성췌장염에서는 췌장 선방세포(acinar cell)의 손상으로 췌장트립신 분비의 감소를 가져오고 결과적으로 콜레시스토키닌 분비 펩타이드의 변성이 불충분하게 일어나게 된다. 이로 인하여 콜레시스토키닌의 강화와 함께 분비도 증가하게 되고 이는 결국 췌장 효소의 분비를 증가시킴으로써 통증을 유발하게 된다. 그러나 췌장 효소 제제를 경구로 투여하면 콜레시스토키닌 분비 펩타이드의 변성이 일어나므로 콜레시스토키닌의 분비는 감소하게 된다[20].
이런 기전에 의하여 경구 췌장 효소 제제가 통증을 감소시키기 위해서는 활성화된 단백 분해 췌장 효소가 십이지장으로 전달되어야 하는데, 이를 위해서는 비 장용제피 제제(non-enteric coated preparation)를 투여해야 한다. 장용 제피 제제의 경우에는 공장 혹은 회장에 이르기 전에는 활성화된 단백 분해 효소가 배출되지 않기 때문에 십이지장에서는 췌장 효소가 활성화되지 않고, 따라서 콜레시스토키닌 분비 펩타이드도 변성시킬 수 없다[1,5].
1998년 미국소화기학회(American Gastroenterological Association, AGA) 가이드라인에서도 만성췌장염의 통증에 췌장 효소 제제를 투여할 것을 권고하였다[21]. 그러나 만성췌장염에서 경구 췌장 효소 제제 투여의 통증 조절에 대한 여러 연구들에서는 그 효과에 대하여 다양하게 보고하였는데[22,23], 이는 위약에 대한 높은 반응률, 투여한 효소 제제가 위산이나 췌장 효소 제제에 의하여 불활성화되었을 가능성, 일부에서 장용 제피 제제(enteric coated preparation)를 투여하여 효과가 없었을 가능성 등에 기인한 것으로 생각된다[7].
투여하는 방법은 비 장용제피 제제를 충분한 용량으로 식사시와 밤에 투여하고, 십이지장에 도달하기 전 위산에 의해 단백 분해 효소가 변성되는 것을 방지하기 위하여 위산 억제를 위한 프로톤 펌프 차단제나 H2 수용체 차단제 등을 같이 투여해야 한다. 6-8주 정도 췌장 효소 제제를 투여하면 이러한 효소 제제에 의하여 통증 조절이 반응이 있는지 평가할 수 있다[5,12]. 췌장 효소 제제 투여에 반응이 있으면 6개월간 통증 없는 기간이 유지될 때까지 효소 제제의 투여를 지속한다. 왜냐하면 효소 제제를 중단하면 약 50%에서 증상이 다시 재발하기 때문이다[1].

항산화제

다양한 항산화제들도 만성췌장염에서의 통증 조절에 효과가 있는지 연구되었다. 산화 스트레스에 연관되는 표지자들이 만성췌장염에서 발견되고 또한 췌장 손상에도 산화 스트레스가 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있어 항산화제가 효과적일 것으로 생각되었다. 단일 항산화제를 이용한 연구에서는 효과가 증명되지 않았으나, 최근 연구에서 셀레늄, 메티오닌, 비타민 E와 C, 베타 카로틴 등의 항산화제 복합제제를 투여하였을 때 통증을 호전시키고 산화 스트레스를 감소시키는 데 효과가 있다고 보고하였다[24,25]. 항산화제의 효과에 대해서는 보다 큰 규모의 추가 연구가 필요하다.

옥트레오타이드(octreotide)

옥트레오타이드는 장시간 지속되는 소마토스타틴의 합성유사체로 콜레시스토키닌을 감소시켜 췌장의 분비를 억제한다. 이러한 작용은 위에 언급한 비 장용제피제제의 췌장 효소에 의한 기전과 유사하다. 한편 췌관 폐쇄에서 췌관내 압력을 낮추고, 단백 분해를 감소시킨다. 이러한 작용을 고려하여 만성췌장염에서 통증 조절에 대한 효과에 대하여 연구가 있었다. 초록으로만 발표되었던 몇 연구에서 하루 세 번 피하주사를 하였을 때 통증 호전에 도움이 된다고 보고하였으나 통계적으로는 유의하지 않았고, 이후 연구에서는 효과가 증명되지는 않아서[26,27] 추천되지 않는다.

췌장 외분비 기능부전의 치료

췌장의 외분비 기능부전은 소화관 내의 영양소를 소화하기 위하여 소장 내로 충분한 양의 췌장 소화 효소를 분비하여 전달하지 못하는 것을 의미한다. 임상적으로 의미있는 췌장 외분비 기능부전은 췌장의 기능이 90% 이상 손상되고 췌장 효소의 분비가 정상의 10% 미만으로 감소하였을 때 발생하게 된다[28]. 만성췌장염 환자의 약 40-50%에서 외분비 기능 부전이 발생하여 소화 장애나 흡수 장애가 일어나며 설사, 지방변, 체중 감소 등의 증상을 나타낸다[1]. 리파제의 분비가 다른 효소에 비하여 더 빨리 감소하기 때문에 임상에서는 지방의 흡수 장애가 가장 문제가 되고 따라서 지방변이 먼저 발생하고 단백변보다 심하게 나타난다. 또한 단백질의 흡수 장애(단백변)도 발생할 수 있지만 지방의 흡수 장애 보다는 쉽게 교정할 수 있다. 단백 분해 효소는 변성에 강할 뿐만 아니라 췌장 단백 분해 효소의 감소량을 위와 소장에서의 단백 분해 효소가 보상하기 때문이다.
만성췌장염에서 외분비 기능부전으로의 진행은 원인 질환에 따라 차이가 있어서 알코올성 만성췌장염의 경우 외분비 기능부전이 평균 10년 정도 후에 발생하지만, 특발성 만성 췌장염의 경우에는 20-30년이 걸릴 수도 있다[29,30].
정확한 통계는 없으나 서구에 비하여 지방 섭취량이 적어서인지 우리나라의 만성췌장염 환자들중에서는 심한 지방변을 호소하는 환자가 매우 드물다[11]. 2008년 대한췌담도학회에서 시행하였던 국내 만성췌장염 환자들을 대상으로 한 조사에서도 전체 650명의 환자 중 지방변을 동반하였던 환자는 13.2%에 불과하였다. 다만 지방변의 정도 등에 대해서는 자세히 조사되지 않아 중증의 지방변을 동반한 환자의 통계는 알기 어려웠다[31].

췌장 외분비 기능부전의 진단

췌장 외분비 기능부전의 치료를 위해서는 먼저 췌장의 외분비 기능부전을 진단하는 것이 중요하다. 지방 흡수 장애를 진단하는 표준 검사는 고전적인 Van de Famer test에 의하여 대변의 지방을 측정한 후 지방 흡수율(coefficient of fat absorption, CFA)를 정량화하는 것이다. 그러나 이 검사는 몇 가지 단점으로 인하여 임상에서 적용하는 데 어려움이 있다. 환자는 지방 100 g을 함유한 표준식사를 연속 5일간 섭취하고 마지막 3일 동안 보는 모든 양의 대변을 모아야 한다. 검사상의 오류와 변동성을 줄이기 위해서는 충분한 기간이 필요하기 때문에 3일 동안 대변을 모아야 한다[32]. 식이의 지방 섭취에 따라서 대변의 지방 함량에도 변동이 있기 때문에 한 차례의 대변 검체에 대한 정량 검사는 유용하지 않다[33]. 대변 지방 정량 검사에 있어서는 환자의 순응도뿐만이 아니고 검사실에서 대변 검체를 다루는 데 있어서도 큰 제한점이 있다. 3일 동안 모아진 대변 검체를 처음에 균일하게 섞어주고 이후에는 수작업으로 직접 처리를 해야 하므로 이런 것들이 검사를 불쾌하고 어렵게 만든다[32].
Mixed 13C-triglyceride (13C-MTG) breath test는 임상에서 췌장 외분비 기능부전을 진단하는 데 있어서 CFA를 대체할 수 있는 검사로 도입되었다. 13C-MTG breath test는 동위원소가 부착된 기질이 검사용 식사와 함께 투여된다. 이 기질이 십이지장내에서 특정 췌장 효소에 의하여 가수분해되면 13C가 부착된 대사산물이 방출되고 이는 장에서 흡수된 이후에 간에서 대사가 된다. 간 대사의 결과로 13CO2가 배출되는데 이것은 이후에 호흡을 통하여 제거되게 된다. 호기로 배출된 13CO2의 양은 간접적으로 췌장의 외분비 기능을 반영하는데 이를 질량분석법(mass spectrometry)이나 적외선 분석(infrared analysis)으로 측정한다. 검사 방법은 250 mg의 13C-MTG를 16 g의 지방을 함유하는 고형의 검사용 식사에 혼합한다. 호기 검체는 식전에 채취한 것을 기저치로 하고, 이후 식후 6시간 동안 30분 간격으로 각각 10 mL 튜브에 채취한다. 위 배출과 관련될 수 있는 문제를 피하기 위하여 식전 20-30분에 metoclopramide 등의 장 운동 촉진제를 한 차례 투여한다. 검사의 결과는 6시간 동안의 총 13CO2의 양으로 표현된다. 지방 소화 장애를 진단하는 데 있어서 13C-MTG 호기 검사의 민감도는 90% 이상이다. 이 검사는 경증 혹은 중증도의 만성췌장염에서 지방변을 진단하는 것뿐만 아니라 효소 대체요법의 효과를 평가하는 데에도 이용할 수 있다[34].
그 외에 현재 췌장 외분비 기능부전을 평가하는 데 가장 많이 이용되는 검사 중의 하나는 대변 elastase 검사(fecal elastase test, FET)로[28], 대변내의 human elastase-1의 생성을 측정한다(정상치 > 200 μg/g). 이 검사는 한 차례의 대변 검체만 필요하고, 대변 검체도 상온에서 5일간 보관이 가능하며, 효소 대체 치료를 지속해도 되기 때문에 쉽게 시행할 수 있는 장점이 있다. 중증의 외분비 기능부전에서는 약 100%의 높은 민감도를 보이지만, 중등도에서는 77-100%, 경증에서는 0-63%로 민감도가 낮아진다[35]. 특이도는 93% 정도이다[36].

췌장 외분비 기능부전의 치료

만성췌장염에서 외분비 기능부전의 치료는 췌장 효소의 복합제를 경구 투여하는 췌장 효소 대체 치료가 근간이 된다[1,28,32]. 효소 대체 치료의 목적은 충분한 양의 리파제를 소화에 적절한 장소인 십이지장이나 공장에, 그리고 적절한 시간, 즉 영양분의 위배출(gastric emptying)에 맞추어 전달하는 것이다[37].
현재 사용되는 췌장 효소 제제의 대부분은 돼지의 원료로부터 추출한 제제들이다. 이러한 제제들은 pancrelipase 또는 pancreatin으로 불리는데, 각 제품에 따라 단백질 분해 효소, 리파제, 아밀라제가 다양하게 혼합되어 있다. 한편 2 mm 이하의 크기를 가진 mini-microsphere, pellet 또는 micro-tablets를 포함하는 캡슐 제제들도 시판되고 있다. 이런 제제들은 투여한 효소 제제가 위 안에서 미즙(chyme)과 적절한 혼합물을 형성하는 것을 촉진하도록 제조되어 있다. pH에 민감한 마이크로스피어들은 산에 강한 중합체로 덮여 있어서 위 안에서 위산에 의하여 췌장 효소가 변성되는 것을 방지하며 pH 5.0-5.5 정도의 안전한 pH 이상이 되면 효소를 방출한다[38].
증상과 더불어 췌장의 외분비 기능부전에 의한 소화 장애의 중요한 합병증은 영양 장애이다. 외분비 기능부전 환자에서 미량영양소(micronutrients), 지용성 비타민, 지질단백질 등의 혈중 농도가 낮은 것은 영양 장애와 연관된 합병증이나 심혈관계 합병증의 위험성을 높임으로써 높은 사망률과도 연관이 되는 것으로 알려져 있다[37]. 그러므로 췌장 효소 대체 치료는 체중 감소, 지방변과 같은 증상을 호전시키는 것 뿐만 아니라 영양 상태를 정상으로 회복시킬 수 있도록 하는데 초점을 맞추어야 한다[34].

췌장 효소 치료의 적응증

체중 감소가 있거나, 하루 100 g의 지방을 함유하는 식사로 하루 15 g 이상 대변 지방의 배설이 있거나, 지방변과 연관된 증상을 동반하는 췌장 외분비 기능부전 환자는 전통적으로 췌장 효소 대체 치료의 적절한 대상이 된다. 지방변이 하루 7.5-15 g이면서 증상을 동반하지 않는 경우에 췌장 효소 치료를 할 것인지에 대해서는 논란이 있다[32,37]. 그러나 일부에서는 외분비 기능부전과 소화 장애를 가지고 있는 환자는 지방변의 정도나 동반 증상의 유무와 관계없이 모두 췌장 효소 대체 치료를 시행해야 한다는 주장도 있다[28,39].

식사의 조절

전통적으로 췌장의 외분비 기능부전의 초기 치료는 지방변을 줄이기 위하여 지방의 섭취를 제한하도록 하였고, 이런 관점에서 예전부터 일반적으로 하루 20 g 미만의 지방을 포함한 식사가 권장되어 왔다. 그러나 지방 섭취를 제한하는것은 췌장 외분비 기능부전 환자에서 이미 흡수장애가 있는 지용성 비타민의 섭취를 더욱 부족하게 할 수 있다[37]. 한편 효소 활성의 반감기는 각 효소의 기질이 존재함으로써 향상 되는 것으로 알려져 있다[40]. 따라서 장을 통과하는 동안 리파제 활성이 유지되기 위해서는 음식물의 중성지방을 필요로 한다. 결론적으로 췌장의 외분비 기능부전을 치료하는 데 있어서 지방 섭취를 제한하는 것은 더이상 고려하지 않아야 한다[37].
장에서 직접 흡수가 되는 중간사슬 중성지방(medium-chain triglyceride)은 체중 감소가 있는 환자에서 여분의 열량을 제공하거나, 경구 췌장 효소 제제에 적절히 반응하지 않는 환자에서 지방변을 줄이는 데 유용할 수 있다[32]. 소량의 식사를 자주하고 콩 등과 같이 소화하기 어려운 식품을 피하는 것은 일반적으로 추천된다. 섬유소가 풍부한 식사가 췌장의 리파제 분비를 증가시키는 것처럼 보이지만 췌장의 리파제 활성도를 50% 이상 억제하기 때문에 이에 대해서는 논의가 더 필요하다. 지용성 비타민(A, D, E, K)과 비타민 B12, 항산화제를 포함하는 미량영양소는 임상적으로 필요하면 투여하여야 한다. 비타민 D 결핍이 있는 환자에서는 칼슘과 비타민 D도 췌장의 석회화가 있다고 하더라도 투여해야 한다[1].

췌장 효소 제제

췌장 효소의 분비는 식사에 반응하여 빠르게 증가하여 공복의 수준보다 6배까지 상승하게 되고 식후 20-60분내에 최대치에 이르게 된다. 이후로는 효소 분비가 감소하여 3-4배 수준으로 3-4시간 지속되다가 다시 공복 수준으로 회복된다. 이러한 식후 효소의 분비는 건강한 사람에서 정상 식사를한 후 최대 3,000-6,000 IU/min의 리파제와 평균 2,000-4,000 IU/min의 리파제가 분비되는 것을 의미한다[41]. 효소 대체 치료는 그 분비 형태나 양에 있어서 췌장 효소의 이러한 생리적인 분비 양상과 최대한 비슷해야 한다. 시판되는 효소 제제는 생리적인 상태에서 식후에 췌장에서 분비하는 것과 같이 360,000 IU의 활성화된 리파제를 십이지장 내강으로 전달하지 못한다[37].
지방변을 예방하기 위해서는 효소 제제가 적어도 30,000 IU, 바람직하게는 48,000 IU의 리파제가 식사와 함께 십이지장에 전달되어야 한다. 그러나 위산의 분비, 영양분과 효소 제제가 동시에 위에서 십이지장으로 배출되지 못하거나, 유리된 리파제가 단백 분해로 불활성화 되는 등의 여러 요인들로 인하여 이러한 목표에 도달하기는 어렵다[42]. 효소의 양과 분비 형태에 있어서 식후의 생리적인 췌장 효소 분비와 비슷하기 위해서는 최소한 식사당 40,000-50,000 U의 리파제가 필요하다[37].
정제나 캡슐에 넣어진 분말 제제로 이루어진 초기의 췌장 효소 제제는 위 안에서 위산에 의해서 리파제가 불활성화되는 것으로부터 보호할 수가 없었기 때문에, 섭취한 리파제의 단지 8%만이 소장내에서 이용될 수 있었다. 그러므로 소화관내에서 소화를 하는 데 필요한 리파제 양의 5-10배의 양을 경구로 투여해야만 했다. 위에 언급한 여러 문제점들을 피할 수 있는 가장 좋은 방법은 미니마이크로스피어(minimicrosphere)형 효소의 장용제피(enteric-coated) 제제를 사용하는 것이다[37].
또한 췌장 효소 제제를 투여하는 시간도 치료 효과를 높이기 위하여 매우 중요하다. 외부에서 투여된 효소 제제가 소화된 음식에 작용해야 하고, 또 소화와 흡수를 극대화하기 위해서는 효소 제제의 위 배출이 영양분과 동시에 이루어져야 하기 때문에 췌장 효소 제제는 식사나 간식과 같이 투여해야 한다[32]. 전체 용량의 반은 식사를 시작할 때 투여하고 나머지 반은 식사 중간에 투여하는 것이 좋다[28,43]. 이러한 투여 방법은 효소 제제가 위 안에서 미즙과 혼합물을 형성하는 것을 향상시켜 결국 위에서 십이지장으로 음식물과 함께 동시에 배출될 수 있도록 해준다[43,44].
경구 효소 제제의 적절한 용량의 결정은 쉽게 적용할 수 있는 객관적인 방법이 없고, 적절한 기준 항목에 대해서도 그 근거가 부족하다[37]. 일반적으로는 환자의 지방 섭취 정도에 맞추어 조절한다. 보통 정규 식사(아침, 점심, 저녁)에 대한 권고 용량은 25,000-75,000 U의 리파제를, 간단한 스낵등에 대해서는 10,000-25,000 U 정도의 리파제를 각 식사의 지방 함유 정도에 따라 권고한다. 최근에는 약 25,000 U 정도의 리파제를 함유하는 고용량 제제와 6,000-10,000 U 정도의 리파제를 함유하는 저용량 제제가 모두 시판되고 있다[28].
췌장 효소 제제들은 50여 년 전부터 오랫동안 사용되어왔으나 전통적으로 제제가 함유하는 리파제의 용량에 따라 성분 및 용량 표시가 되어 왔다. 그러나 췌장 효소 제제들은 리파제 외에도 단백 분해 효소나 아밀라제도 같이 함유하고있고, 같은 리파제 함량을 가지고 있다고 하더라도 단백 분해 효소나 아밀라제의 함량은 다른 경우가 많다[45]. 또한 각각의 제제에 대해서도 표시된 용량과 비교하여 역가가 다양하고 이로 인하여 생물학적 이용률에 있어서도 차이를 보일 수 있다는 문제가 제기되어, 2004년 미국 FDA는 췌장 효소 제제들에 대하여 이러한 기준에 맞게 제조하여 새로 승인을 얻도록 하였다. 이후 현재까지 새로 FDA 승인을 받은 췌장 효소 제제는 Creon® (Abbott Laboratories, North Chicago, IL, USA), Zenpep® (Eurand S.p.A., Milan, Italy), Pancreaze® (Nordmark Arzneimittel GmbH & Co. KG, Uetersen, Germany)등인데[45], 이들 제제들 중 Creon®은 국내에 곧 시판될 예정이다. 이들 효소 제제들은 새로 FDA 승인을 얻은 후에 만성췌장염에서 치료 효과에 대한 연구를 다시 진행하였다. 이 중 Creon®은 최근 시행된 무작위 이중 맹검 대조 연구에서 만성췌장염 환자에게 지방 100 g 이상을 포함한 식사를 하게 하고 지연 방출형의 Creon®을 식사에는 72,000 U, 간식에는 36,000 U를 1주간 투여하였을 때 대조군과 비교하여 지방과 질소 흡수율 및 대변의 횟수나 굳기, 복통 등의 증상이 유의하게 호전되었고[46], 이후 같은 연구진에 의해 시행된 후속 연구에서도 Creon® 24,000 U을 6개월간 투여하였을 때 대조군과 비교하여 유의하게 체중이 증가하고 배변 횟수가 감소하였음을 보고하였다[47]. 현재 국내에서 시판되고 있는 췌장 효소 제제들은 표 2와 같다.

치료 효과의 평가

치료 효과는 일반적으로 체중 증가, 체중 감소의 호전, 지방변과 연관된 증상의 호전과 같은 임상적인 지표에 근거하여 평가한다. 그러나 이러한 임상적인 평가는 최근에는 적절치 않은 것으로 받아들여지고 있으며, CFA, 13C-MTG breath test, 또는 특정 영양 평가 인자 등의 객관적인 방법으로 지방이 정상적으로 소화되고 있다는 것을 확인하는 것이 정상의 영양 상태를 확인할 수 있는 적절한 방법이다[34,48].
췌장 효소 제제의 투여가 지방의 소화를 정상화시켜야 한다는 이론적인 원칙에 근거한다면, CFA의 정상화가 객관적인 기준 항목으로 이용되어야 한다. 한편 13C-MTG 호기 검사 결과를 시행할 수 있으면 같은 원리로 이 검사를 CFA를 대신하는 검사로 이용할 수 있다. 이런 접근에 따르면 적절한 효소 용량은 각각의 환자에서 CFA 혹은 13C-MTG 호기 검사 결과를 정상화시킬 수 있는 용량이 되어야 한다. 시작 용량을 각 식사당 리파제 40,000-50,000 USP (United States Pharmacopeia) unit 정도로 시작하고, CFA 정량 검사나 13C-MTG 호기 검사를 반복하여 결과치가 정상치에 이를 때까지 효소의 용량을 증량한다. 이러한 방법은 환자의 체질량 지수와 영양 상태를 정상화하는 데에도 도움이 되는 것으로 알려져있다[34,37].
그러나 CFA 정량 검사가 복잡하여 시행하기 어렵거나 13C-MTG 호기 검사도 용이하지 않은 경우에는, 췌장 효소 치료의 목적인 영양 상태의 정상화를 확인하기 위하여 위에 언급한 기능 검사들을 대신하여 영양 평가에 근거하여 치료의 적응증이나 효소 제제의 용량을 결정하고 치료 효과를 평가할 수도 있다[37]. 2010년 발표된 이탈리아 가이드라인에서도 췌장 효소 제제를 시작하기 전에 대변 지방 정량 검사가 반드시 필요하지는 않으며, 효소 제제의 효과를 평가하는데 있어서도 임상적인 영양 지표의 향상과 소화기 증상의 호전만으로도 충분한 기준이 될 수 있다고 하였다[49].

치료 효과에 영향을 주는 요인

최신의 미니마이크로스피어 장용제피 제형의 효소 제제를 투여한다고 하여도 반 정도의 환자에서는 지방의 소화가 정상으로 회복되지 않는다[50]. 임상에서 지방변의 완전한 소실을 저해하는 요인은 환자의 낮은 순응도, 저용량의 효소, 산성의 장내 pH와 세균의 과증식 등이다.
환자의 순응도는 경구 효소 치료에서 매우 중요하기 때문에 환자는 치료의 중요성과 정확한 투여 스케줄을 잘 이해하고 있어야 한다[43]. 효소의 처방 용량은 충분해야 하는 데 앞서 언급한 대로 식사당 최소 40,000-50,000 USP U의 용량이 필요하다. 한편 췌장 외분비 기능부전 환자에서는 췌장의 중탄산(bicarbonate) 분비가 감소되어 이차적으로 십이지장의 pH가 산성이 된다. 십이지장 내의 pH가 낮아지면 몸에서 만들어진 리파제나 비 장용제피 제제의 리파제 모두 비가역적으로 불활성화되어 버리고, 장용제피 효소 과립이 활성화된 리파제를 장의 근위부에서 적절히 방출하는 것을 방해하며, 담즙염의 침전을 일으키게 된다. 그러나 위산 분비를 억제하면 위내의 pH를 상승시키고 따라서 십이지장내에서 산의 부담을 줄여주게 되어 췌장 효소 제제의 효과를 상승시켜 준다. 치료 반응이 불충분한 경우에는 장용제피 마이크로스피어 제형의 췌장 효소 제제와 함께 프로톤 펌프 차단제를 병용 투여하여 위산 분비를 억제할 것을 고려해야 한다[1,50]. 그러나 이런 병용 요법은 췌장 효소 제제만을 투여하여도 적절한 반응을 보이는 환자에서는 필요하지 않다.
그러므로 췌장 효소 제제의 효과를 높이기 위해서는 먼저 환자가 효소 제제를 적절히 사용하는지 확인하고, 식사에 대해서는 최소한 40,000-50,000 U, 간식은 20,000-25,000 U 리파제 이상으로 충분한 용량의 효소 제제를 투여한다. 치료 효과가 불충분하면 다음으로 위산 분비의 억제를 시도해본다. 그럼에도 불구하고 치료 반응이 없는 환자는 세균의 과증식과 같은 다른 원인 질환이 있는지 확인하고 치료한다(Fig. 1) [28,32].

췌장 내분비 기능부전의 치료

만성췌장염에 의한 당뇨는 중증도에 있어서 경증으로부터 중증에 이르기까지 매우 다양하다. 근본적인 원인이 인슐린의 상대적 혹은 절대적 결핍에 의한 것이지만 다른 호르몬의 결핍도 이러한 당뇨에 기여할 수 있다. 만성췌장염에 의한 췌장 내분비 기능부전은 고혈당과 저혈당의 변동이 불안정하여 조절이 어렵다[51].
당뇨 치료에는 설폰요소제, 메트포민, 인슐린 등의 다양한 제제가 사용된다. 처음 약제의 선택은 환자의 임상 증상에 따라 선택한다. 심한 고혈당이나 이화 증상이 있는 환자에서는 초기 치료로 인슐린이 선호된다. 반면에 고혈당이 경미하고 증상이 없는 경우에는 메트포민으로 치료를 시작할 수 있다[51]. 메트포민은 당 대사에서 인슐린을 낮추는 효과와 세포 증식과 단백질 합성에 관여하는 세포 매개 물질 들에 대한 항종양 작용 때문에 경구 치료가 필요한 경우에는 초기 치료로 우선적으로 선택할 수 있다[52]. 고혈당이 지속되는 환자에서는 다른 계열의 약물인 thiazolidinedion이나 alpha-glucosidase inhibitor 등을 처음에 투여할 수도 있다. 경구 약제를 최대한 투여함에도 불구하고 혈당 조절이 되지 않는 환자는 추가로 인슐린의 투여가 필요하다[1].

결 론

만성췌장염은 지속적인 염증과 섬유화 과정으로 췌장 실질의 손상을 가져오는 만성 질환으로 이런 손상의 결과로 통증과 함께 기능적으로는 외분비 및 내분비 기능의 부전을 초래하게 된다. 그러나 치료에 있어서는 이러한 염증 및 섬유화 과정에 직접 작용하여 경과를 호전시키는 효과적인 치료 방법은 아직까지 없고 주로 통증의 조절이나 외분비 혹은 내분비 기능부전에 대한 치료에 그치고 있다. 이마저도 다양한 임상 소견과 다양한 경과를 보이기 때문에 표준화된 치료 지침을 만들기 어렵다. 진통제, 항우울제 등의 보조 약물과 췌장 효소 제제는 통증을 완화시키는 데 도움을 주며, 외분비 기능 부전에 있어서는 기존 제제의 문제점을 해결할 수 있는 미니마이크로스피어 장용제피 제형 효소 제제의 도입으로 지방변이나 체중 감소 등 증상뿐 아니라 영양 상태에 있어서도 보다 나은 효과를 기대할 수 있게 되었다. 앞으로 만성췌장염의 발병 및 진행 기전에 대한 기초 연구 결과를 토대로 보다 직접적인 새로운 치료 영역을 찾아 접근해 나가려는 노력이 절실하다.

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Current recommendations for pancreatic enzyme replacement therapy in patients with pancreatic exocrine insufficiency [32]. BMI, body mass index; PPI, proton pump inhibitor.
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Figure 1.
Table 1.
Features of big duct and small duct chronic pancreatitis [4]
Feature Big-duct Small-duct
Sex predominance Male Female
Diagnostic findings
 Secretin test Abnormal Abnormal
 Diffuse pancreatic calcifications on imaging Frequent Infrequent
 ERCP Often considerably abnormal Minimally abnormal to normal
Natural history
 Progression to steatorrhea Frequent Rare
Rare Pain therapy
 Pancreatic enzymes Poor to fair response Good to excellent response
 Surgical procedures Sometimes helpful Usually not indicated
Table 2.
Currently available pancreatic enzyme products in Korea
Brand name Company Preparation Ingredients Enzyme activity (USP unit)
Lipase Protease Amylase
Bearse® Daewoong Tablet, enteric-coated granule Lipase 15 mg 24,000 4,200 36,000
Pancreatin 78.6 mg
Beszyme® Dong‐A Tablet Pancreatin 400 mg 10,000 33,000 31,000
Bromelain 30 mg
Creon®a Abbott Korea Delayed-release capsule
Enteric-coated microsphere
Pancrelipase
Lipase 24,000 U
24,000 76,000 120,000
Dages® Hanlim Capsule, enteric-coated Pancreatin 50 mg 14,500 4,000 6,500
Pancrelipase 13 mg
Festal plus® Handok Tablet Pancreatin 315 mg 9,660 25,000 31,000
Gesterin® Samjin Dragee Pancreatin 200 mg 6,133 23,000 20,000
Bromelain 7,500 U
Norzyme® Pharmbio Korea Enteric-coated microsphere Pancreatin 457 mg 25,000 78,125 93,375
Pancron® Yungjin Enteric-coated tablet Pancreatin 175 mg 5,366 22,000 31,000

a Will be launched soon.

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