이번 호에 간생검이 시행된 62예를 포함한 약인성간손상 184예의 임상소견과 조직소견을 분석한 단일기관의 연구논문이 게재되었다[1]. 이 논평에서는 약인성간손상과 관련된 일부 미해결 논점들에 대해 살펴보고자 한다.
약인성간손상 vs. 독성간염
모든 약물은 효능이 있는 약이면서 또한 부작용이 있는 독이다. 만일 우리가 섭취하는 어떤 물질(xenobiotics)이 효과가 없다면 그것은 약이 될 수 없을 뿐 아니라 음식도 될 수 없다. 이런 양면성은 약뿐 아니라 음식, 한약 등 사람이 섭취하는 ‘모든 물질에 예외 없이’ 적용된다(“All substances are poisons. There is none which is not a poison.” Paracelsus). 현재 전세계 의학의 표준으로 간주되는 서양의학(이하 의학)이 기원되고 발전되어 온 서구에서는 거의 대부분의 약물을 천연물로부터 유효 성분을 추출하거나 화합물의 형태로 만들어 사용해 왔고, 의학의 발전 과정에서 thalidomide와 같은 약화사고를 겪으면서 약인성간손상(drug-induced liver injury, DILI)은 사회 전체의 주목을 끌었고 또 일반적인 용어가 될 수 있었다. 그러나 약인성간손상의 최근 정의에 한약(herbal medicine)이나 보조식품(dietary supplement)을 포함하고 있기는 하지만 일반적으로 그리고 관습적으로 상용약(prescriptional and over-the-counter drugs)이란 의미를 내포하고 지칭하기 때문에 우리나라에서는 적절하지 않을 수 있다[2]. 이런 이유로 Lim 등은 독성간염(toxic hepatitis)이란 용어를 사용하였을 것이다[1]. 그러나 학술연구와 성과의 공유가 학문 발전에 미치는 역할을 고려한다면 모든 학자들이 동일한 용어를 사용하는 것이 바람직하다. 이런 목적으로 미국의 국립의학도서관에서 논문의 색인용어로 MeSH (Medical Subject Headings)를 관장하고 있다. 그동안 사용하여왔던 독성간염(toxic hepatitis)은 MeSH 용어가 아닌데, 이를 대신하고 포괄할 용어로 Drug-Induced Liver Injury라는 용어가 2010년에 MeSH에 포함되었다[3]. 그러므로, 반드시 MeSH 용어를 사용해야 하는지에 대해서는 논란이 있을 수 있으나, 독성간염 대신 약인성간손상(Drug-Induced Liver Injury, DILI)을 사용하는 것이 바람직하다고 생각된다.
원인물질의 분류
다양한 한약과 식물제제, 건강식품, 민간요법 등을 적절하게 분류하는 문제는 자주 경계가 모호하여 어려움을 준다. 의약품(약사법), 한약(약사법), 한약제제(약사법), 한약재(한약재품질 및 유통관리기준, 복지부고시), 생약제제(의약품의 안전성, 유효성 심사에 관한 규정, 식약청고시), 건강기능식품(건강기능식품에 관한 법률) 등 약인성간손상의 원인물질에 관한 법령이 통일성을 갖지 못한 상태이기 때문이다. 같은 성분이라 하더라도 한의사처방의 한약과 한약사가 판매하는 한약, 일반인에 의해 제조가 가능한 생약을 같은 것으로 볼 것인지 다른 것으로 볼 것인지 그 판단의 경계가 명확하지 못하며, 향후 이에 대한 법령의 정리가 필요한 실정이다. 이런 까닭에 Lim 등은 원인약제를 의사처방, 한약, 민간요법으로 구분하면서 한약은 한의사에 의한 처방만을 포함하고, 의사나 한의사의 처방이 없는 식물제제나 생약, 건강보조식품을 민간요법으로 분류하였다[1]. 그러나 우리나라에 건강기능식품에 관한 법률이 따로 있으므로 이는 민간요법과는 별도로 분류하는 것이 타당할 것이다. 그렇다 하더라도 한약과 민간요법의 구분과 경계는 여전히 모호하며 약인성간손상에 관한 연구마다 그 정의가 달라 비교를 어렵게 한다.
진단과 원인귀속
간손상의 진단은 약인성간손상을 진단하는 특이한 지표(specific clinical findings and biomarker)가 없어 널리 인정되는 표준(gold standard)이 없다. 드물게 우발적으로 이루어진 재투여에 의해 코흐의 가설(Koch's postulate)을 만족시키는 경우 확진할 수 있으나 재투여에 의한 확진은 윤리적인 문제 때문에 약인성간손상을 진단하기 위한 목적으로 시행될 수 없다. 또한 약인성간손상의 주된 기전이 특이반응(idiosyncracy)에 기인해 개개인의 감수성이 각각 다를 뿐 아니라 한 개인에서도 간손상의 발현 여부와 시간이 일정치 않아 증례의 발견과 진단에 어려움을 맞게 된다. 그러므로 대부분의 경우 확률적인 원인평가(probablistic causality assessment)를 하기 위한 진단도구(diagnostic scale)에 의해 판정(adjudication) 또는 평가(assessment)가 이루어진다. 약인성간손상의 진단도구로 가장 널리 쓰이고 있는 RUCAM (Roussel Uclaf Causality Assessment Method)/CIOMS (Council for International Organization of Medical Sciences) scale은 CIOMS가 주관한 국제회의에서 전문가들의 합의로 만들어진 약인성간손상의 원인산정도구이다. RUCAM은 증상발현까지 시간, 경과, 위험인자, 동반투여약물, 약물 이외의 간손상 원인조사, 약물의 간독성에 대해 알려진 기 정보, 재투여에 대한 반응 등 7개의 범주로 나뉘어 있으며, 증상발현까지 시간은 투여시작부터 시간과 투여종료부터 시간으로 다시 나뉘어 있으므로 모두 8개의 항목을 갖게 된다. 가능한 총점은 -9~+14점인데, 0점 이하는 진단배제("excluded"), 1-2점은 가능성 희박("unlikely"), 3-5점은 가능성 있음("possible"), 6-8점은 가능성 높음("probable"), 9점 이상은 매우 가능성 높음("highly probable", including "highly likely" and "definite")이다. 이에 대해 법률적인 용어를 사용한 서술과 가능성(%)은 표 1과 같다[4,5]. Lim 등은 RUCAM score 4점 이상인 경우만을 연구 대상에 포함시켰는데[1], RUCAM이 본질적으로 가능성의 정도를 나타내는 것이므로 몇 점 이상인 경우를 연구대상에 포함시킬 것인가는 전적으로 연구자의 판단에 따라 달라질 수 있다. 다만 약인성간손상으로 간부전에 이르거나 간이식을 받는 경우 오히려 RUCAM score는 낮게 나오므로 이런 RUCAM의 한계를 인식하는 것이 중요할 것이다. 또 한약, 건강기능식품, 민간요법이 원인인 경우에 RUCAM을 진단도구로 사용할 때 독성 간손상에 대한 이왕의 보고가 미미하여 실제보다 필연적으로 저평가되며, 또 이들이 낮은 농도로 장기간에 걸쳐 복용되는 경우가 많아 약물 투여종료와 증상발현 사이의 시간이 긴 경우가 적지 않아 향후 우리나라 현실에 맞는 RUCAM scoring system의 조정이 필요할 것이다.
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