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Korean J Med > Volume 86(1); 2014 > Article
Primaquine 과복용 후 발생한 간부전 1예

Abstract

항말라리아 치료제로 널리 사용되고 있는 primaquine에 대한 다양한 부작용은 많은 보고들을 통해서 알려져 있다. 그러나 약인성 간손상, 간부전으로 진행한 예는 국외 1예를 제외하고 국내에서는 그동안 보고되지 않았다. 저자들은 primaquine 과복용 후 간수치 이상, 프로트롬빈 시간 연장 및 의식장애와 같은 간부전이 발생한 증례를 경험하였기에 문헌고찰과 함께 국내 최초로 보고하는 바이다.

Primaquine was approved for treatment of malaria in 1952 by the United States Food and Drug Administration (FDA). It has remained the only FDA-licensed drug capable of clearing the intra-hepatic schizonts and hypnozoites of Plasmodium vivax. It is associated with serious hazards and side effects, such as hemolytic anemia and methemoglobinemia. However, there is no report of primaquine causing liver injury in Korea. We describe a case of acute liver failure following primaquine overdose in a 19-year-old man. (Korean J Med 2014;86:54-58)

서 론

Primaquine은 말라리아 치료제로 Plasmodium vivax (P. vivax)와 Plasmodium ovale (P. ovale)에 의한 간 내 수면소체(hypnozoite)를 근절하기 위한 유일한 치료제이다[1]. 최근 말라리아의 근치, 예방적 치료를 위한 primaquine의 처방이 증가하고 있다. 미국 질병 통제 예방센터에서는 P. vivax와 P. ovale의 치료를 위해 14일간 매일 primaquine 30 mg을 chloroquine 또는 hydroxychloroquine과 함께 투약하도록 권고하고 있다. 또한 예방요법으로는 여행출발 1-2일 전부터 여행이 끝난 7일까지 primaquine 30 mg을 투약하도록 권고한다. Primaquine은 흔히 오심, 전신 허약감 등의 부작용이 있으며, 공복에 섭취하는 경우 복통이 나타나기도 한다. 그 외 심각한 부작용으로 glucose-6-phosphate dehydrogenase deficient(G6PD) 환자에서 용혈성 빈혈을 일으키거나 메트헤모글로빈혈증(Methemoglobinemia), 과민반응을 일으킬 수 있다[2]. 그러나 권고되고 있는 표준 용량이나 기준치 이상 용량의 primaquine을 복용하였을 때 이로 인한 약인성 간손상이나 간부전은 거의 보고된 바가 없다. 국내‧외 문헌을 고찰해 본 결과 국내 보고는 없었으며 국외 1예만이 보고되었다[3]. 저자들은 다른 기저질환이 없는 건강한 19세 남성이 primaquine을 과량 복용 한 후 간부전이 발생한 증례를 경험하였기에 문헌고찰과 함께 국내 처음으로 보고하고자 한다.

증 례

환 자: 19세, 남자
주 소: Primaquine 과복용
현병력: 평소 건강하던 환자로 의무병으로 군복무 중인 상태로 내원 1일 전 여자친구와 다툰 후 군부대에 있는 primaquine(15 mg) 40알을 복용하였다. 당시 타 병원 방문하여 위세척 및 활성탄 투약 후 추가적인 치료 위해 본원으로 전원되었다.
과거력 및 가족력: 특이 소견 없었다.
투약력: Primaquine 이외의 다른 약물이나 한약, 민간요법 및 보조식품 복용력은 없었다.
이학적 소견: 내원 당시 급성병색을 보였으며 활력증후는 혈압 121/86 mmHg, 맥박 106회/분, 호흡 수 26회/분, 체온 36.8℃였다. 의식은 명료했고 신경학적 이상소견은 없었다. 두경부 검진상 공막 황달이나 결막 창백 소견은 없었다. 흉부검진상 심음은 빨랐으나 규칙적이었으며 잡음은 들리지 않았으며 수포음과 같은 이상 호흡음은 청진되지 않았다. 복부검사에서 우상복부에 간비대나 압통, 반발통은 관찰되지 않았으며 장음은 정상적이었다.
검사실 소견: 내원 당시 시행한 말초혈액검사에서 백혈구 15,200/mm3, 혈색소 14.8 g/dL, 혈소판 288,000/ mm3로 백혈구 증가소견이 관찰되었다. 생화학검사상 크레아티닌 0.89 mg/dL, aspartate aminotransferase (AST) 19 IU/L, alanine aminotransferase(ALT) 14 IU/L, alkaline phosphatase 70 IU/L 총 빌리루빈 0.9 mg/dL, 직접 빌리루빈 0.5 mg/dL, 알부민 3.7 g/dL이었다. 프로트롬빈 시간은 98.9% (11.8초, INR 1.01)였다. 맥박산소계측기로 측정한 산소포화도(SpO2)는 86%였으며, COoximeter 상 산화헤모글로빈(O2 Hb) 83.2%, 메트헤모글로빈(Methemoglobin, MetHb) 14.7% (정상치: 0.4-1.5%)로 나타났다.
방사선학적 소견: 흉부 단순 촬영상 특이 소견은 없었다.
치료 및 경과: 환자는 primaquine 과복용에 의한 메트헤모글로빈혈증으로 진단하고 methylen blue 2 mg/kg을 5분간 정주하였다. 메트헤모글로빈혈증은 methylen blue 투여하면서 호전되기 시작하여 약물투여 3시간 후 시행한 CO-oximeter 상 산화헤모글로빈 91.2%, 메트헤모글로빈은 6.8%로 감소하였고 이후 12시간 가량 경과한 후 다시 측정한 메트헤모글로빈은 더욱 감소하여 3.2%로 나타났다. SpO2는 95% 이상으로 지속적으로 유지되었다.
내원 2일째 환자는 안절부절 못하는 불안증세를 보이기 시작하였고 이어 환시, 착란 증상을 호소하였으며 이후 의식이 저하되며 기면(drowsy) 상태를 보였다. 의식 저하에 대해 신경학적 검사를 시행한 결과 국소 신경학적 결손을 시사할만한 소견은 보이지 않았으며 두경부 전산화 단층 촬영상에서도 이상 소견은 관찰되지 않았다(Fig. 1A). 당시 시행한 혈액검사상 AST 2,410 IU/L, ALT 2,505 IU/L, alkaline phosphatase 92 IU/L 총 빌리루빈 3.7 mg/dL, 프로트롬빈 시간 47.5% (18.3초, INR 1.55)로 간수치의 급격한 상승 및 프로트롬빈 시간 연장 소견을 보였다. 12시간 후 연이어 나간 검사 상에서는 AST 7,788 IU/L, ALT 7,456 IU/L, 총 빌리루빈 3.8 mg/dL, 직접 빌리루빈 2.4 mg/dL, 프로트롬빈 시간 35.6% (23.7초, INR 2.00)로 간기능이 더욱 악화된 소견이 관찰되었다. 환자의 의식저하와 간기능 악화 및 프로트롬빈 시간 연장 등의 소견을 근거로 급성간부전으로 판단하였다. 간부전을 유발한 원인들을 조사하기 위해 혈청학적 간염 표지자 검사들을 시행한 결과 anti-HAV IgM 음성, HBsAg 음성, anti-HBsAg 양성, anti-HBc IgM 음성, anti-HCV 음성으로 확인되었고, EBV와 CMV에 대한 중합효소연쇄반응(polymerase chain reaction, PCR)도 음성이었다. 면역 혈청 검사에서 anti-nuclear antibody (ANA), anti-mitochondrial antibody (AMA), antismooth muscle antibody (ASMA) 모두 음성이었으며 혈청 ceruloplasmin은 18.4 mg/dL로 정상범위였다. 복부 전산화단층촬영상에서 경도의 지방간 외 특이 소견은 보이지 않았다(Fig. 1B). 이러한 검사들에서 간부전을 일으킬만한 뚜렷한 원인이 발견되지 않았기 때문에 primaquine 과복용에 의한 간부전 가능성을 고려하고 약인성 간손상 여부를 평가하였다. 이를 위해서 CIOMS (Council for International Organizations of Medical Sciences)에서 제시한 RUCAM score (Roussel Uclaf Causality Assessment Method)를 사용하였다[4]. 우선 간손상 유형 평가를 위해 R value [R = (ALT value/upper limit of normal range)/(ALP value/upper limit of normal range)]를 측정한 결과 5 이상으로 간세포성 간손상임을 확인하였다. 다음으로 약제 투여 시작 또는 종료로부터 증상 발현까지의 시간(1점), 약제 중단 후 경과(3점), 위험인자(알코올, 1점), 간손상을 일으킬 수 있는 다른 원인 배제(2점)와 같은 각각의 항목에 대한 점수를 평가한 후 이를 합한 점수가 총 7점으로 RUCAM score에 근거하여 독성 간염 가능성 높음의 범주에 포함되었다.
따라서 상환은 primaquine 과복용에 의한 급성 간부전으로 진단하였으며 보존적 치료를 유지하며 간기능 및 환자의 의식상태 호전이 없을 경우 간이식까지 고려하기로 하였다.
내원 3일째 여전히 의식은 기면 상태를 유지하고 있었으며 프로트롬빈 시간은 39.9% (21.4초, INR 1.81)로 연장되어 있었고 AST 10,248 IU/L, ALT 8,890 IU/L, 총 빌리루빈 4.3 mg/dL로 간기능의 호전은 보이지 않고 있었다. 보존적 치료를 지속하면서 내원 4일째 의식의 호전을 보이기 시작하였으며 혈청 AST, ALT 및 연장되었던 프로트롬빈 시간 역시 호전되기 시작하였다. 내원 6일째 의식은 명료하였고 프로트롬빈 시간은 정상화 되었으며, 빌리루빈은 최고치에서 감소추이를 보였다(Fig. 2). 내원 11일 째 간기능 호전되는 추세로 퇴원하였고 이후 타원 외래 추척관찰 중이다.

고 찰

말라리아는 전 세계적으로 가장 흔히 볼 수 있는 기생충 감염 중 하나이며 primaquine은 1952년 FDA (Food and Drug Administration)에서 항말라리아 제제로 공인된 이후 간 내수면소체를 치료할 수 있는 유일한 약제로 널리 사용되고 있다. 약 60년 가까이 사용되어 왔으나 primaquine의 정확한 작용 기전, 독성, 대사과정 및 대사산물에 대하여는 완전히 밝혀져 있지 않아 많은 연구가 진행 중이다[5]. Primaquine은 경구투약 후 대부분이 체내로 흡수되어 간에서 대사된 후 소변으로 배출된다. 간 내 여러 효소에 의해서 다양한 대사산물이 형성되나 그 중 carboxyprimaquine을 포함하여 carboxyl derivative가 주된 항말라리아 효과를 나타낸다[6]. 그 외 형성되는 다른 대사산물들은 primaquine의 독성 및 부작용과 관련성이 있음을 보고하는 논문들이 발표되었고 최근 cytochrome P-450 (CYP) -3A4, 1A2, 2D6, 2B6으로 형성된 대사산물이 메트헤모글로빈을 형성하는 데 관련함이 밝혀졌다[5,7]. Primquine으로 인한 부작용은 흔히 오심, 복통 등과 같은 소화기계 증상 및 심각하게는 용혈성 빈혈, 메트헤모글리빈혈증 등이 보고되었다. 하지만 이번 증례와 같이 임상에서 primaquine에 의한 약인성 간손상은 잘못 처방된 과량의 primaquine 84알(총 1,260 mg)을 복용한 후 간부전이 발생하였던 국외보고 1예를 제외하면 거의 보고된 바가 없다[3]. 간질환 또는 신장 질환이 primaquine의 대사와 배출을 지연시킬 수 있음에도 불구하고 아직 이러한 환자에서 명확히 증명된 자료는 없으며 간 질환 또는 신장 질환 시 용량조절에 대한 권고도 없다. 그러나 과거 붉은털원숭이에서 고용량의 primaquine이 치명적인 간독성을 보였다는 동물 실험 보고가 있었다[8]. 따라서 비록 정상용량에서의 primaquine에 의한 약인성 간손상이 매우 드물다 하더라도 과량의 primaquine을 복용한 경우라면 심각한 약인성 간손상을 초래할 수 있음을 염두에 두어야 할 것이다. 다행스럽게도 primaquine은 항말라리아 약제라는 특수성 때문에 일반인들이 쉽게 구할 수 없으며 장기간 사용하는 경우도 드물어서 일반인이 약제를 오남용하게 되는 경우가 많지는 않다. 이러한 상황들이 임상에서 primaquine에 의한 약인성 간손상을 자주 경험할 수 없게 하였던 주요 원인이었을지도 모른다.
약인성 간손상은 10만 명당 1명에서 10명의 빈도로 보고되고 있지만 발견 및 진단, 노출된 환자의 추적관찰의 어려움 등으로 실제 그 빈도는 더 높을 것으로 추정된다. 약인성 간손상을 진단하기 위해서는 선행 및 동반 질환에 대한 철저한 문진과 바이러스 감염이나 자가면역질환 등 간손상의 일차적 원인이 먼저 배제되어야 한다. 확진을 위해서는 실험적 분석을 통해 약제의 성분 중 간독소가 있는지 확인해야 하지만 이것 또한 제한적인 것이 사실이다. 임상적으로는 간질환과 약제 복용 간의 통시적 연관성이 증명되면 즉 약제 복용 후 악화, 중단 후 호전, 재복용 후 재악화를 보일 경우 진단할 수 있으나 윤리적인 측면에서 약인성 간손상의 원인으로 의심되는 약물을 진단을 위해 다시 사용하는 것은 쉽지 않다. 약인성 간손상의 진단 및 간손상 관련성을 점수로 산정하는데 도움을 주는 방법으로 원인산정법(causality assessment method)이 있다. 대표적으로 1993년 공인된 RUCAM score를 사용하는데 검사에 포함되는 일곱 가지 조건으로 약제 투여 시작 및 종료로부터 증상 발현까지의 시간, 약제 중단 후 경과, 알코올이나 임신, 연령 등의 위험인자, 동반 투여된 약제, 의심 약제 이외의 간손상의 다른 원인 조사, 과거 약인성 간손상 보고, 재투여에 대한 반응이 있으며 각 항목에 따라 -3점에서 +3까지의 점수가 측정이 된다. 합산된 점수에 따라 9점 이상인 경우를 ‘확정적(definitive)’, 6점에서 8점 사이를 ‘가능성 높은(probable)’, 3점에서 5점 사이인 경우를 ‘가능성 있음(possible)’, 1, 2점은 ‘가능성 희박(unlikely)’으로 분류한다[4].
위의 증례에서는 기저질환 및 다른 약물 복용력이 없던 건강한 젊은 환자에서 고용량의 primaquine을 복용한 후 간성혼수, PT 연장, 간수치 상승을 동반하는 간부전 소견을 보였다. 시기적으로 약제 복용 후 간부전이 발생하였고 바이러스 간염이나 자가면역질환 등 일차적 간손상의 원인은 검사 결과상 배제되었다. RUCAM score는 7점으로 약인성 간손상의 가능성 높음의 범주에 포함되었다.
본 증례의 경우 약인성 간손상 외에도 메트헤모글로빈혈증으로 인한 저산소성 간염(hypoxic hepatitis)을 감별해야만 한다. 저산소성 간염은 심부전이나 심한 호흡기계 부전, 패혈성 쇼크 등과 같은 다른 기저질환에 의한 전신적인 저혈압이 발생하여 간으로의 혈류 공급이 감소되면서 이로 인한 간세포의 무산소성 손상이 발생하는 것을 의미하며 허혈성 간염(ishcemic hepatitis)이나 간쇼크(shock liver)라고 불리기도 한다[9]. 이러한 저산소성 간염의 경우 전신적인 쇼크 또는 저혈압을 유발할 만한 기저 질환을 가지고 있으면서 간효소 수치의 급격한 상승 및 호전, 프로트롬빈 시간의 악화, 신장기능의 이상이 흔히 동반된다[10]. 본 증례에서 메트헤모글로빈혈증 발생 이후 급격한 간기능의 상승과 프로트롬빈 시간의 연장이 관찰되기는 하였으나 신기능의 이상은 동반되지 않았다. 또한 메트헤모글로빈혈증에 따른 SpO2가 86% 가량으로 그 정도가 상당히 경미하고 일시적이었으며 당시 환자의 산소포화도 유지 및 이차적인 저산소성 간염의 발생을 방지하기 위해 비강 캐뉼라를 통해 즉각적으로 산소를 공급하여 SpO2 95% 이상을 유지하였다. 더욱이 본 증례에서는 저산소성 간염에서 흔히 관찰되는 쇼크나 다른 심폐부전도 선행되지 않았다. 또한 상기 증례에서 나타났던 의식장애는 저산소성 간염에서는 보고된 바가 없다. 따라서 본 증례의 일련의 간기능 이상들은 메트헤모글로빈혈증에 따른 이차적인 저산소성 간염보다는 primaquine 과복용에 따른 약인성 간손상의 가능성이 가장 높을 것으로 판단된다.
이번 증례는 primaquine 투약 후 발생한 약인성 간손상, 간부전을 보고한 국내 첫 예이다. 이를 고찰함으로써 primaquine 과복용 후 급성간염 및 간부전까지도 발생할 수 있음을 유념해야 할 것이며 비슷한 환자들을 접하였을 때 환자의 간기능과 의식을 면밀하고 세심하게 관찰을 해야 할 것이다. 아울러 향후 이와 같은 사례들을 모아 관련 기전 및 위험인자들을 명확히 밝히기 위한 연구가 필요하다.

REFERENCES

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2. Thornsvard CT, Guider BA, Kimball DB. An unusual reaction to chloroquine-primaquine. JAMA 1976; 235:1719–1720.
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3. Lobel HO, Coyne PE, Rosenthal PJ. Drug overdoses with antimalarial agents: prescribing and dispensing errors. JAMA 1998; 280:148.
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6. Bangchang KN, Karbwang J, Back DJ. Primaquine metabolism by human liver microsomes: effect of other antimalarial drugs. Biochem Pharmacol 1992; 44:587–590.
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7. Vásquez-Vivar J, Augusto O. Hydroxylated metabolites of the antimalarial drug primaquine. Oxidation and redox cycling. J Biol Chem 1992; 267:6848–6854.


8. Schmidt LH, Alexander S, Allen L, Rasco J. Comparison of the curative antimalarial activities and toxicities of primaquine and its d and l isomers. Antimicrob Agents Chemother 1977; 12:51–60.
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9. Seeto RK, Fenn B, Rockey DC. Ischemic hepatitis: clinical presentation and pathogenesis. Am J Med 2000; 109:109–113.
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10. Henrion J, Schapira M, Luwaert R, Colin L, Delannoy A, Heller FR. Hypoxic hepatitis: clinical and hemodynamic study in 142 consecutive cases. Medicine (Baltimore) 2003; 82:392–406.
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(A) CT scan of normal brain. (B) Abdominal CT scan showing no abnormal findings except for mild fatty changes.
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Figure 1.
Change in laboratory findings during hospitalization. ALT, alanine aminotransferase; PT, prothrombin time; TB, total bilirubin; HD, hospital day.
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Figure 2.
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