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간문부 담관암의 최근 치료 성적

Abstract

Cholangiocarcinoma (CC) is one of the most lethal cancers defying long-term control of disease. Hilar cholangiocarcinoma (Klatskin tumor) which occur at the confluence of right and left hepatic ducts are getting special attention for these tumors due to difficult management. Surgical treatment of hilar cholangiocarcinoma remains difficult and most of patients are diagnosed when unresectable. The 5-year survival rate after curative resection was 20~40% with median survival of 12~16 months. In those patients with unresectable hilar CC, liver failure and recurrent sepsis secondary to biliary obstruction occupy substantial proportion of cause of death. For most of these patients endoscopic or percutaneous biliary drainage provides effective palliation. Palliative chemotherapy and radiation therapy either alone or in combination have been relatively ineffective for unresectable cholangiocarcinoma. A photodynamic therapy is an emerging palliative treatment that seems to provide pain relief, improve biliary patency and increase survival. In addition to these options, newly developed target therapies are promising, but still experimental treatment. Liver transplantation in combination with neoadjuvant chemoradiation therapy seems to be an option for a highly selected group of patients. The development of new therapeutic options and multimodal promising combinations of the palliative therapeutic options is expected to improve the health-related quality of life and prolong the overall survival. (Korean J Med 79:623-629, 2010)

서 론

간문부 담관암은 좌우 담관의 합류부에서 2 cm 이내에서 발생하는 암으로 Klatskin 종양으로 불리기도 한다. Klatskin은 간문부에 발생한 선암 13증례를 1965년에 처음으로 보고하면서, 성장 속도가 느리고, 원격전이가 드물며, 종양의 크기가 작다는 특성을 보고하였다1). 그러나 간문부 담관암은 해부학적으로 복잡한 부위에서 발생하기 때문에 실제로는 수술이 어려운 경우가 많으며 대부분 간부전이나 담관염 등으로 사망하게 되는 예후가 매우 불량한 암이다.
간문부 담관암의 유일한 근치적 치료법은 수술적 완전절제술이다. 그러나 진단 당시 수술적 완전절제가 불가능하거나 고령의 환자에서 전신상태가 좋지 못한 이유 등으로 제한된 환자에서만 수술이 가능하다. 완전절제를 위한 광범위 절제술의 경우 사망률과 합병증은 점차적으로 감소하고 있으나, 이와 같은 적극적인 수술에도 불구하고 5년 생존율은 20~40% 정도이다2).
수술적 절제가 불가능한 담관암의 주요 사망원인은 담관 폐쇄로 인한 패혈증이나 간부전이므로 담관배액술을 반드시 시행해야 한다. 내시경적 혹은 경피적 담관배액술은 수술적 담도우회술에 비하여 합병증 발생이나 사망률이 낮고 배액술의 치료 성적은 유사하여 수술적 절제가 불가능한 경우에 일차적인 치료로 시행되고 있다3,4). 간문부 담관암에서 수술이 불가능하여 담관 배액술만 시행한 경우 국내외의 보고에 의하면 평균 생존기간은 4~6개월 정도이다5-7).
절제 불가능한 담관암에 대한 방사선치료나 항암 화학요법의 효과는 아직까지 확실하지 않은 실정이며, 수술 후 보조화학요법 및 방사선치료는 불완전 절제된 경우에 한하여 효과가 일부 인정되고 있다. 광역학치료는 담관 배액기간 및 삶의 질 향상과 함께 생존기간의 연장까지도 기대되는 치료로서 현재 절제 불가능한 담관암의 보조치료 방법으로 선택할 수 있다. 최근에 표적치료제들이 화학요법이나 방사선치료와 병합하여 담관암에서 시도되고 있다. 표적치료제 효과에 대하여 좋은 결과의 보고도 있으나 실제로 생존율 향상 등의 치료효과에 대해서는 향후 좀더 많은 연구가 필요한 실정이다.

수술적 절제술

담관암의 완치를 기대할 수 있는 유일한 치료법은 수술적인 완전절제로서 잔존하는 암이 없도록 근치적 절제술(RO resection)만이 담관암을 완치시킬 수 있다. 이를 위해서는 대부분의 환자에서 간절제를 동반한 적극적인 수술이 추천되고 있으며 실제로 간합병절제술, 광범위 림프절 절제, 혈관 절제술 등의 적극적인 외과적 수술이 시행되면서 절제율 및 치료성적의 향상이 보고되고 있다8-11).
환자가 수술적 치료에 적합한지 여부를 평가하기 위해서는 수술 전에 환자를 철저히 조사해야 한다. 환자의 전신상태가 수술에 적합한지, 어떠한 전이성 병변도 없는지, 암 완전제거(RO 절제)의 가능성 등을 면밀히 평가해야 한다. 만약 이 중 어느 하나라도 부적합한 경우에는 수술적 치료보다는 보존적인 치료를 시행해야 한다. 담관암의 절제 가능성을 판별하기 위해서는 종양의 담관내침윤 및 간침윤 정도, 중요 혈관침범, 간엽의 위축, 전이성 병변 등이 중요한 판별 인자이다12,13). 불필요한 수술을 방지하기 위해서는 가능한 모든 임상적, 영상의학적 진단방법을 총동원하여 위와 같은 인자들을 면밀히 조사해야 한다. 그러나 간문부 담관암의 경우 수술 전 절제가능성을 정확히 판정하기는 매우 어렵다. 영상의학적 진단술의 발전에도 불구하고 수술 전 절제가 가능할 것으로 보였던 환자 중 약 16~25%에서는 수술 당시 절제불가로 판정되기도 한다14,15). 절제가능성의 판정과 함께 환자의 전신상태와 간절제 시 잔존 간기능의 평가 등이 수술결정 및 수술방법의 선택에 있어서 매우 중요하다. 간문부 담관암에서 광범위 간절제술을 시행하는 경우 수술로 인한 사망률은 5~15% 정도이며, 주요 사망원인은 간절제로 인한 간부전과 관련되어 있다16,17). 간문부 담관암의 수술적 절제술 후 전체적인 5년 생존율은 20~40%이며, 근치적 절제(RO 절제)의 경우 5년 생존율은 30~50% 정도로 보고되고 있다(표 1)2).
국내 연구에서도 수술적 절제를 시행한 환자 259명 중 근치적 절제율은 71.8%였고, 근치적 절제군의 5년 생존율은 29%로 외국과 유사한 수술 성적을 보고하였다18). 국내의 다른 기관에서 간문부 담관암 711명을 대상으로 한 생존율 조사에서도 수술적 절제가 시행된 268명에서 5년 생존율은 21%였으나, 비절제군 443명에서는 0.4%로 수술적 절제만이 장기생존을 기대할 수 있었다(그림 1)19). 이 중 근치적 절제군(RO 절제) 141명의 5년 생존율은 28%, 절제연에 종양침범이 남아있는 불완전 절제군 54명의 5년 생존율은 10%로 의미있는 차이를 보였다. 따라서 환자의 전신상태 및 잔존 간상태를 고려하여 종양이 남지 않도록 근치적 절제의 범위를 결정하는 것이 수술 후 사망률을 낮추면서 장기생존을 높이는 방법으로 추천하고 있다.

간이식

간문부 담관암의 치료방법으로 간이식은 기존의 절제술에 비하여 근치적 절제 가능성이 높을 뿐만 아니라, 중요혈관의 암침윤과 관계없이 수술을 시행할 수 있는 장점이 있다. 그러나 간문부 담관암의 간이식 치료성적은 5년 생존율 20~30% 정도로 기존의 수술방법에 비하여 우월하지 않은 것으로 보고되고 있다20,21). 간이식으로 좋은 치료성적을 보고한 Mayo clinic에서는 간이식전에 항암제와 방사선치료를 선행보조치료 시행 후 복강내 전이 및 림프절 전이가 없는 담관암에서 간이식을 시행하여 5년 생존율 71%를 보고하였다22). 이는 절제술의 5년 생존율 20~40%에 비교하여 볼 때 획기적인 생존율의 향상을 보인 것이다. 그러나 간이식 대상환자가 대부분 일차성 경화성 담도염 환자에서 발생한 담관암이었고, 림프절 전이가 없는 초기병변에 국한된 것으로 이 결과만으로 간이식이 절제술을 대체할 수 있는 우월한 수술로 인정하기는 어렵다. 국내에서는 간공여자가 부족하고 간문부 담관암에서 간이식은 높은 암재발률과 함께 전체적으로 치료성적이 좋지 않기 때문에 절제술보다 좋은 치료로추천하기 어렵다. 현재 간이식은 특화된 센터에서 매우 신중한 환자 선택 후 시행할 것을 권고하고 있다.

수술 후 보조치료(Adjuvant therapy)

수술 후 보조화학요법(adjuvant chemotherapy)은 생존기간의 연장 효과가 없는 것으로 보고되고 있다23,24). 다기관 무작위 비교연구에서도 수술 후 mitomycin C와 5-FU의 병합투여군이 수술 단독군(RO 절제)에 비하여 생존율 향상효과가 없는 것으로 판명되었다25). 최근 담관암 치료에 효과가 인정되고 있는 gemcitabine의 경우, 광범위 절제술 후 경구항암제 S-1과 같이 투여한 군의 5년 생존율은 57%로 수술만 시행한 군의 23%에 비하여 생존율 향상에 도움이 됨을 시사하였다26). 그러나 화학요법군의 환자수가 18명으로 너무 적었고, 후향적 분석이므로 향후 무작위 비교연구를 통해서 그 결과를 확인하여야 할 것이다.
수술 후 방사선치료는 근치적 절제가 시행된 경우에는 환자의 생존기간 향상에 도움이 되지 않는다27,28). 그러나 절제연에 암세포가 남아있는 불완전 절제(R1 resection)가 된 경우에 방사선 치료는 생존율 향상에 도움이 될 수 있다29,30).절제연에서 암세포 잔존이 증명된 R1 절제군 환자들에서 방사선치료를 시행한 군의 5년 생존율은 34%로서 방사선치료를 시행하지 않은 군의 14%에 비하여 의미있는 생존율 향상을 보였다31). 항암제를 투여하면서 방사선을 조사하게 되면 방사선 치료효과를 증강할 수 있다. 5-fluorouracil (5-FU)는 방사선치료 시 방사선 민감물질(radiosensitizer)로 가장 널리 사용되는 항암제이다. 담관암으로 수술한 환자 84명 중 방사선치료와 함께 5-FU를 투여한 군에서 생존율 향상이 보고되었다32). 그러나 담관암에서 이러한 화학요법과 방사선의 병합치료 효과는 간문부 담관암보다는 주로 원위부 담관암에서 생존율 향상의 효과가 있는 것으로 보고되고 있다33-36).

고식적 치료(Palliative treatment)

간문부 담관암의 50~90%에서는 진단 당시에 절제가 불가능한 상태이므로 고식적 치료법으로 담관 배액술, 방사선 치료, 항암화학요법 및 표적치료, 광역학 치료 등을 시행할 수 있다.

담관배액술

담관폐쇄로 인한 담도염을 방지하고 간부전으로 진행을 막기 위해서는 우선적으로 담관배액술을 반드시 시행해야 한다. 담도-공장 문합술, 간-공장 문합술 등의 수술적 배액술은 효과적이기는 하지만 수술로 인한 사망(6~12%)과 합병증(17~51%)이 발생하는 문제가 있다13). 비수술적 배액술로는 내시경 담관배액관 삽입술, 경피경간 담관배액술 등이 있으며, 수술적 배액술에 비하여 사망률과 합병증이 적고, 담관배액 효과는 수술과 비슷하다3,4). 내시경 담관배액관 삽입술은 비침습적이며 합병증이 적고 배액 효과가 좋은 치료법으로 절제 불가능한 담관암에서 일차적으로 시행되고 있다. 수술적 절제가 불가능하여 담관배액술만 시행한 간문부 담관암의 평균 생존기간은 4~6개월 정도로 보고되고 있다5-7).

항암 화학요법(Palliative chemotherapy)

수술적 절제 불가능한 담관암 환자에서 질병의 진행을 막고 생존 연장을 위해서 항암 화학요법(palliative chemotherapy)을 시행할 수 있다. 그러나 확실히 생존율을 향상시킬 수 있는 표준 화학요법은 현재까지 정해져 있지 않다. 담관암에서 초기에 사용되었던 5-FU 단독 투여의 반응율은 10%에 불과하였다. 이후 5-FU와 함께 leucovorin, interferon-alpha, cisplatin, oxaliplatin 등 여러가지 항암제의 병합투여가 시도되었으며, 반응률은 25~55%, 중앙 생존율은 6~12개월 정도로 보고되었다37-40). Capecitabine과 cisplatin 병합요법의 제 2상 임상연구에서는 반응률 41%, 중앙생존기간 12개월을 보고하였다41). 그러나 이들 연구의 대부분이 소규모 후향적 연구였으며, 대상환자의 균질성 문제, 무작위 비교연구의 미흡 등으로 생존율 향상효과에 대한 결과는 그 해석에 있어서 신중을 기해야 할 것이다.
현재 담관암에서 가장 효과적인 항암제로 인정되고 있는 gemcitabine의 경우 단독투여로 반응율은 약 30%, 중앙 생존기간은 10개월 정도이다42). Cisplatin, capecitabine, oxaliplatin 등과 병합투여 시 반응률은 36%까지, 중앙 생존기간은 10~15개월로 보고되고 있다42-45). 진행된 담관암을 대상으로 1985년부터 2006년까지 보고된 항암치료 결과들을 분석한 논문에서도 gemcitabine과 platinum 제재(cisplatin, oxaliplatin)의 병합요법이 가장 효과적인 치료법으로 권장하고 있다46).

방사선치료(Radiation therapy)

담관암에서 방사선치료는 통증 경감, 담관 개통유지, 생존기간 향상 등의 효과가 있는 것으로 알려져 있다47,48). 방사선치료 방법으로는 외부 방사선치료(external beam radiation)와 관내 근접방사선치료(intraluminal brachytherapy) 두 가지가 있으며, 단독 혹은 두 가지 방사선치료를 병행하여 사용할 수 있다. 외부 방사선조사량을 올릴 경우 주변장기에 방사선으로 인한 합병증을 유발하게 된다. 방사선조사량을 줄이면서 종양 주변의 일정한 부위에만 높은 방사선을 조사할 수 있는 방법이 관내 근접방사선치료이다. 방사선 source (iridium-192 seeds)를 장착한 도관을 경피적, 혹은 내시경적 방법으로 담관암 부위에 위치해서 국소부위에만 집중적으로 방사선을 조사한다49-52). 두 가지 방사선치료를 병행하는 경우 중앙생존기간은 9~14개월로 보고되고 있다. 그러나 방사선치료로 인한 위십이지장염, 입원 기간의 연장, 담도염 등의 문제를 발생할 수 있으므로 방사선치료가 도움이 될 수 있는 환자를 잘 선택하여 적절히 시행해야 한다.

표적치료(Target therapy)

종양의 성장을 억제하는 다양한 표적치료제가 개발되어 종양치료에 도입되고 있다. 종양이 성장하기 위해서는 영양공급이 필수적이며, VEGF (vascular endothelial growth factor) 및 그 수용체는 혈관형성의 중요한 인자로 알려져 있다. 실제로 VEGF의 발현정도는 암의 진행, 전이와 연관되어 환자의 생존기간 및 예후에 영향을 미치게 된다. Anti-VEGF monoclonal antibody로 잘 알려진 표적치료제인 bevacizumab의 경우 종양혈관생성을 억제하는 역할을 하며, gemcitabine 및 oxaliplatin과 함께 담도암에 투여하여 부분 반응률 45%, 중앙생존기간 13.2개월의 치료 성적이 보고되었다53). 이외에도 수많은 표적치료제들이 개발되고 있으며 임상시험 중에 있다. 이들 중 일부에서는 뚜렷한 치료 효과를 보이고 있지만54), 최상의 치료효과를 얻기 위해서는 향후 다른 표적치료제와 병합투여, 항암화학요법이나 방사선과의 병용치료 등에 대한 연구가 필요할 것이다.

광역학치료(Photodynamic therapy)

광역학치료란 광민감제(photosensitizer)를 암환자에게 주사하면 주로 암세포에 선택적으로 축적되고 여기에 특정파장의 빛(레이저)을 쏘여주면 광민감제가 활성화되어 암세포가 괴사되는 치료법으로 암조직이 괴사되는 깊이는 4~6 mm 정도이다. 수술이 불가능한 담관암 환자에서 광역학치료는 환자 삶의 질, 담관배액 및 생존율을 향상시킨다고 보고되었다55,56. 무작위 비교연구에서도 내시경 담관배액술과 광역학 치료를 같이 시행한 환자는 담관배액술만 시행한 환자에 비해서 중앙생존기간 493일 대 98일로서 생존기간의 현격한 차이를 보였고, 이러한 중간 분석의 결과에 따라서 이 연구는 더 이상 진행하지 못하고 종료되었다57). 근치적 절제술이 불가능한 환자에서 수술 전에 광역학치료를 시행하였더니 근치적 완전절제가 가능하였다는 보고는 광역학치료가 암을 축소시키는 downstaging의 방법으로 쓰일 수 있음을 시사하고 있다58).

결 론

간문부 담관암은 수술이 어렵고, 수술적 절제 후에도 5년 생존율이 20~40% 정도로 예후가 좋지 않은 악성 질환이다. 그러나 적극적인 외과적 절제술, 기타 보존적인 치료의 발달로 보다 정확한 진단하에 근치적 수술이 가능해지면서 수술로 인한 합병증, 사망률은 감소하고 생존율은 증가하고 있다. 수술이 불가능한 경우에는 비침습적인 배액술, 항암화학요법이나 방사선치료, 표적치료, 광역학치료 등의 적극적인 보존적치료로 삶의 질 향상 및 생존기간을 연장할 수 있게 되었다. 이를 위해서는 소화기내과, 외과, 영상의학과, 종양학 및 방사선 치료의사가 유기적인 협력을 통한 다양한 진단적, 치료적 접근이 반드시 선행되어야 할 것이다.

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Survival curve according to resection in Klatskin tumor19).
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Figure 1.
Table 1.
Survival rates after surgical resection of hilar cholangiocarcinoma2)
Author (yr) Resections (n) Liver resection (%) RO resection (%) Overall 5-year survival (%) RO 5-year survival (%)
Hasegawa et al[213], 2007 49 92 78 40 50
DeOliveira et al[67], 2007 173 20 19 10 30
Dinant et al[214], 2006 99 38 31 27 33
Hemming et al[205], 2005 53 98 80 35 45
Rea et al[208], 2004 46 100 80 26 30
Kawasaki et al[182], 2003* 79 96 68 NR 40
Kawarada[215], 2002 87 75 64 26 NR
Jarnagin et al[166], 2001 80 78 78 37 NR
Tabata et al[216], 2000 75 71 60 23 40
Kosuge et al[217], 1999 65 88 52 35 52
Miyazaki et al[218], 1998 76 86 71 26 40

* Five-year survival for patients with R1 resection is 6%.

RO, complete resection; NR, not reported.

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