클라인펠터증후군(Klinefelter syndrome)은 여성형유방, 성선기능저하증, 고환 위축, 여포호르몬 증가와 남성에서 두 개 이상의 X 염색체가 존재하는 것을 특징으로 하여 1942년 처음으로 기술되었다[1].

클라인펠터증후군 환자에서 유방암 및 종격동 생식세포 종양의 발생률이 증가한다는 보고가 있다[2]. 또한 일부 증례보고에서 클라인펠터증후군 환자의 경우 백혈병 발생이 증가할 수 있다는 의견이 제시되었다[3,4]. 하지만 덴마크와 영국에서 클라인펠터증후군 환자를 대상으로 조사한 소규모 코호트 연구에서는 일반인구 집단에 비해 백혈병 발병률이 높지 않은 것으로 나타났다[5,6]. 따라서 현재 클라인펠터증후군과 백혈병 발생과의 관계는 불분명한 상태이다.

저자들은 27세의 비교적 젊은 클라인펠터증후군 환자에서 발생한 11q23 재배열을 동반한 급성 골수성 백혈병의 국내 첫 증례를 보고한다.

27세 남자가 3일 전부터 소량의 잇몸 출혈이 있던 중 하루 전 치과에서 치석제거 치료 후 잇몸 출혈이 멈추지 않고 지속되어 본원 응급실에 방문하였다.

4년 전 충수염으로 충수절제술을 시행받은 과거력이 있으며, 가족력에서 환자와 어머니가 다른 두 명의 남자 형제가 있었으나 염색체 이상 질환은 없었다.

본원 응급실 방문시 환자는 신장 173 cm, 체중 60 kg이고 혈압 120/70 mmHg, 심박수 84회/분, 호흡수 15회/분, 체온 36.5℃로 활력 지수는 정상이었다. 시진에서 고환의 크기가 현저하게 작고 턱수염이 없었으며 액모와 치모가 관찰되지 않았다. 온혈구계산에서 백혈구 52.47 × 10⁹ /L, 혈색소 68 g/L, 혈소판 7 × 10⁹ /L였고 백혈구 감별계산에서는 대다수가 모세포(blast)를 포함한 미성숙세포로 확인되었다. 이어 시행한 골수 흡인 검사에서 세포충실도는 90%였고, 골수 유핵세포의 59%가 모세포였으며 아우어막대(Auer rod)를 포함하는 모세포가 관찰되었다(Fig. 1). 세포화학염색에서 골수모세포는 Sudan black B 염색에 양성(4+), Periodic acid-Schiff 염색에 음성 소견을 보였고 유세포 분석을 통한 면역표현형 검사에서는 CD13, CD33, CD34, myeloperoxidase에서 양성이었다. GTG 결합법을 이용한 골수 염색체 분석에서는 20개의 중기 세포 모두에서 47,XXY,t(11;12)(q23;q24.3)의 핵형(Fig. 2)을 보였고 체질성인지 감별하기 위해 시행한 말초혈액의 T림프구 염색체 분석에서도 20개의 중기 세포 모두 47,XXY로 체질성클라인펠터증후군(constitutional Klinefelter syndrome)에 합당한 소견이었다. 내분비 검사에서 황체형성호르몬 19.92 U/L, 난포자극호르몬 26.48 U/L로 증가되었고, 혈청 테스토스테론 0.0069 nmol/L로 감소되었다. 이러한 검사 결과로 환자는 체질성 클라인펠터증후군에서 발생한 11q23의 재배열을 동반한 급성 골수성 백혈병으로 진단되었다.

환자는 사이타라빈(cytarabine 100 mg/m², D1-D7) 및 이다루비신(idarubicin 12 mg/m², D1-D3)으로 관해유도 화학요법을 받았고 관해유도 화학요법 14일 후 시행한 골수 검사에는 세포충실도는 20%로 저세포(hypocellularity) 상태였고, 모세포는 거의 관찰되지 않았다. 그러나 관해유도 화학요법 28일 후 시행한 골수 흡인 검사에서는 모세포가 6%로 부분반응을 보인 상태로 평가 후 사이타라빈(cytarabine 100 mg/m² , D1-D7) 및 이다루비신(idarubicin 12 mg/m² , D1-D3)으로 재관해유도 화학요법을 시행하였다. 재관해유도 화학요법 28일 후 시행한 골수 검사에서 세포충실도는 40%였고 모세포는 관찰되지 않아 형태학적 완전관해 상태로 판정되었다. 또한 골수 염색체 분석에서도 20개의 중기 세포 모두 47,XXY로 이전에 관찰되었던 t(11;12)(q23;q24.3)은 사라졌다. 진단 6개월 후 비혈연 간 동종 말초혈액 조혈모세포 이식을 시행하였고 이식 30일 후 시행한 골수 검사에서 모세포가 보이지 않는 이식 성공 소견으로 보였고, 골수 염색체 분석에서도 20개의 중기 세포 모두 공여자의 핵형인 46,XY로 변경되었다. 동시에 X, Y 염색체 상태를 확인하기 위해 시행한 형광 제자리부합법(fluorescence in situ Hybridization) 검사에서도 500개의 간기(interphase) 골수 세포핵 모두 한 개의 녹색 신호와 한 개의 적색 신호가 관찰되어 공여자의 핵형인 XY 로 변경되었음이 확인되었다(Fig. 3).

이후 특이 이상 없이 2년째 외래 경과 관찰 중 백혈구 및 혈소판 감소 소견으로 시행한 골수 검사에서 세포충실도는 80%로 증가되었고, 유핵세포의 85.2%가 모세포였으며 Auer rod 양성이었다. 세포 화학염색에서 골수모세포는 Sudan black B 염색에 양성(4+), Periodic acid-Schiff 염색에 음성 소견을 보였다. 골수 염색체 분석에서도 20개의 중기 세포 모두 처음 발병 당시의 염색체 이상 소견과 동일한 47,XXY t(11;12)(q23;q24.3)로 이전 급성 골수성 백혈병의 재발로 판정되었다. 환자에게 다시 시타라빈(cytarabine 200 mg/m², D1-D5) 및 이다루비신(idarubicin 12 mg/m², D1-D2)으로 관해유도 화학요법 시행 후 완전관해를 획득하였다. 1차 공여자가 재이식을 거부하여 1차와 다른 공여자로부터 2차 비혈연간 동종 말초혈액 조혈모세포 이식을 시행하였다. 이식 2개월 후 시행한 골수 흡인 검사에서 모세포 1.8%로 형태학적 완전관해 상태였고 염색체 분석에서도 공여자의 핵형인 46,XY로 확인되었다. 하지만 2차 이식 6개월 후 전신 50% 이상의 홍반성 구진 및 반점이 발생하고 1200 mL/day 정도의 설사와 총 빌리루빈 99.20 µmol/L로 상승하는 소견을 보여 이식편대숙주병 grade III로 진단되었고 면역억제 치료를 시행하였으나 입원 중 폐렴 발생하고 악화되면서 2차 이식 9개월 후 사망하였다.

클라인펠터증후군은 가장 흔한 성염색체 이상 질환으로 남아 500-1,000명 당 1명의 비율로 발생하는 것으로 알려져 있고 대다수의 경우에서 47,XXY 유전자형을 보이나 약 20%에서는 48,XXXY, 모자이크 현상(46,XY/46,XXY) 등 다양한 유전자형을 보인다. 다양한 정도의 임상 증상 때문에 사춘기 전에는 약 10% 정도만 진단되고 많은 수에서 진단되지 못한채 지내는 것으로 알려져 있다[7].

클라인펠터증후군 환자에서는 유방암 및 종격동 생식세포종양의 발생률이 증가한다는 보고가 있고[2], 체질성 염색체 이상 중 하나인 다운증후군(trisomy 21)의 경우 악성 혈액 종양인 급성 백혈병의 발생률이 정상에 비해 높은 것으로 알려져 있다. 클라인펠터증후군에서는 1961년 Mamunes 등[3]에 의해 처음으로 클라인펠터증후군 환자에서 동반된 백혈병에 대한 보고가 있었다. Welborn [4]은 문헌 검색을 통해서 클라인펠터증후군 환자 중 혈액종양이 발생한 66명의 환자를 조사하였고 급성 골수성 백혈병(23%), 비호지킨림프종(23%), 급성 림프성 백혈병(18%), 골수이형성증후군(17%) 순으로 발생하였음을 보고하였다. Muts-Homsma 등[8]은 클라인펠터증후군 환자 51명 중 5명에서 급성 골수성 백혈병이 발견되었고 이는 출생 빈도에 비해 백혈병의 발생률이 높다는 보고를 하였다. 그러나 Hasle 등[5]이 696명의 덴마크인 클라인펠터증후군 환자를 대상으로 한 코호트 연구에서는 1명의 백혈병 환자가 확인되어 일반인구 집단에 비해 백혈병 발병률이 높지 않았고, Swerdlow 등[6]이 3518명의 영국인 클라인펠터증후군 환자를 대상으로 한 코호트 연구에서도 2명의 급성 골수성 백혈병 환자가 확인되어 일반인구 집단에 비해 백혈병의 발병률이 높지 않고 표준화 사망 위험율이 높지 않는 것으로 나타났다. 하지만 저자들도 지적하였듯이 연구에 포함된 환자의 수가 적어 통계적 유의성을 갖지 못해 둘 사이의 관계에 대한 명확한 결론을 내리지는 못하였다[5,6]. 이러한 일관되지 않은 연구들로 인해 클라인펠터증후군에서 급성 골수성 백혈병이 더 잘 발생하는지에 대해서는 논란 중이다.

급성 골수성 백혈병은 성인에서 발생하는 가장 흔한 백혈병으로 10만 명당 3-5명 정도로 발생하고 중위연령(median age)이 65세로 알려져 있다. 그리고 발생과 관계된 유전학적 이상으로는 다운증후군(trisomy 21), 판코니 빈혈(Fanconi’s anemia), 블룸증후군(Bloom’s syndrome), 가족성 RUNX1 변이(familial RUNX1 mutations)가 알려져 있다. 본 증례의 환자에서 발견된 11q23 재배열은 새롭게 진단된 급성 골수성 백혈병 환자의 약 6%에서 발견되며 좋지 않은 예후 인자로 알려져 있다[9]. 지금까지 국내 클라인펠터증후군 환자에서 발생한 급성 골수성 백혈병에서 11q23 재배열은 보고된 적이 없는 첫 증례이다. 한편, 본 증례를 포함하여 지금까지 클라인펠터증후군에서 진단된 급성 골수성 백혈병 환자의 백혈병 진단 당시 나이는 모두 65세 이하였고 이들의 중위 연령은 대략 32세 정도로 일반인구 집단에서 발생한 급성 골수성 백혈병의 중위 연령보다 낮은 나이였다[3,10]. 이러한 점은 클라인펠터증후군의 유전적 이상이 단순히 백혈병의 발생률에 영향을 줄 수 있다는 것 외에도 일반인구 집단에서 발생한 급성 골수성 백혈병 환자들과는 다른 특성을 가질 수 있다는 점을 시사한다. 따라서 두 질환 간의 관계를 파악하기 위해서는 클라인펠터증후군에서 발생한 백혈병의 발생률, 발생나이, 예후와 같은 여러 가지 특성에 대한 조사가 필요하며 이를 위해 체계적이고 많은 조사 대상이 포함된 연구가 필요할 것으로 보인다.