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Korean J Med > Volume 85(2); 2013 > Article
초치료 만성 B형간염 환자에서 엔테카비어의 장기 치료 효과 및 그 예측인자

Abstract

목적:

초치료 만성 B형간염 환자들에서 엔테카비어의 치료 효과와 그 예측인자에 대해 분석하였다.

방법:

2007년 3월부터 2011년 5월까지 과거 항바이러스제 치료 경험이 없는 만성 B형간염 환자로서 엔테카비어 0.5 mg을 매일 최소 48주 이상 복용한 환자 77명을 후향적으로 조사하였다. 엔테카비어 투여 중 혈청 HBV DNA치가 116 copies/mL 이하로 감소하여 검출되지 않는 경우인 바이러스 반응과 혈청 ALT치의 정상화되는 경우인 생화학적 반응, HBeAg의 혈청 소실과 혈청전환을 각각 평가하였다.

결과:

치료 12, 24, 48, 96, 144주에 대한 누적 바이러스 반응률은 각각 59.7%, 82%, 88.3%, 89.6%, 93.1%였다; 누적 생화학적 반응률은 각각 51.9%, 74%, 84.4%, 94.8%, 98.3%였다; HBeAg의 누적 혈청 소실률은 10.5%, 18.4%, 28.9%, 36.8, 47.4%였다; 누적 HBeAg 혈청 전환율은 7.9%, 18.4%, 21.1%, 28.9%, 39.5%였다. 다변량 분석을 시행한 결과 혈청 HBV DNA 음전과 관련된 독립적 예측인자는 기저 HBeAg 음성(p= 0.006)과 치료 12주 후 바이러스 반응인 초기 바이러스 반응(p= 0.027)이었다. 또한 HBeAg 혈청 소실과 관련된 독립적 예측인자도 초기 바이러스 반응(p= 0.001)이었다.

결론:

엔테카비어는 초치료 만성 B형간염 환자에서 뛰어난 생화학적 반응과 바이러스 반응을 보였다. 초기 바이러스 반응은 혈청 HBV DNA 음전과 HBeAg 혈청 소실을 예측할수 있는 독립적 인자로 확인되어 치료 중 초기 바이러스 반응이 엔테카비어의 장기적인 치료 반응을 예측하는 데 유용할 것으로 생각된다.

Background/Aims:

The aims of this study were to characterize the treatment response to entecavir and to examine factors affectingthat response.

Methods:

A total of 77 nucleoside-naïve patients with chronic hepatitis B who had received entecavir (0.5 mg daily) for at least 48weeks were consecutively enrolled between March 2007 and March 2011. The rates of virological response (hepatitis B virus[HBV] DNA < 116 copies/mL), biochemical response (alanine aminotransferase ≤ upper limit of normal), hepatitis B e antigen(HBeAg) loss, and seroconversion were retrospectively analyzed.

Results:

The cumulative rates of virological response at 12, 24, 48, 96, and 144 weeks were 59.7%, 82%, 88.3%, 89.6%, and93.1%, respectively; biochemical response rates were 51.9%, 74%, 84.4%, 94.8%, and 98.3%, respectively; HBeAg loss rates were10.5%, 18.4%, 28.9%, 36.8%, and 47.4%, respectively; and HBeAg seroconversion rates were 7.9%, 18.4%, 21.1%, 28.9%, and39.5%, respectively. In multivariate analysis, independent predictors associated with HBV DNA polymerase chain reaction (PCR)negativity were the absence of HBeAg at baseline (p= 0.006) and early virological response (HBV DNA < 2,000 copies/mL after12 weeks of therapy; p= 0.027). In univariate analysis, early virological response was an independent factor predicting HBeAg loss(p= 0.001).

Conclusions:

Entecavir induced excellent biochemical and virological responses in nucleoside-naïve patients with chronichepatitis B. Early virological response was an independent factor predicting HBV PCR negativity and HBeAg loss, and can be usedto predict long-term treatment response to entecavir. (Korean J Med 2013;85:157-166)

서 론

전 세계적으로 약 20억 명이 만성 B형간염에 감염되어 있고 3억 6천만 명이 만성 B형간염에 의한 만성간질환을 갖고 있으며, 해마다 60만 명이 HBV와 관련된 간질환으로 사망한다[1]. 우리나라에서는 10세 이상에서 3.7%로 남자의 약 4.3%, 여자의 약 3.2%가 HBV에 만성 감염되어 있다[2]. 혈청 B형간염 바이러스(hepatitis B virus, HBV) DNA 수치는 만성 B형간염과 관련된 간질환의 자연경과와 연관되어 있으며 치료하지 않은 만성 B형간염 환자를 11년 동안 관찰한 연구에서 혈청 HBV DNA치가 106 copies/mL 이상인 환자의 36.2%가 간경변증으로 진행한 반면, 300 copies/mL 미만인 환자에서는 4.5%에서만이 간경변증이 발생하였다고 보고되어 있다[3]. 또한 혈청 HBV DNA가 상승되어 있는 경우(≥ 10,000 copies/mL)에는 B형간염 e항원(hepatitis e antigen, HBeAg) 양성 만성 간염 환자, 혈청 아스파르테이트 아미노전이효소(aspartate aminotransferase, AST) 및 알라닌 아미노전이효소(alanine aminotransferase, ALT) 수치가 증가한 환자, 간경변증을 동반한 환자들에서 독립적으로 간세포암종의 발생위험이 높다고 보고되어 있다[4]. 만성 B형간염의 치료 목표는 장기간 바이러스의 증식을 억제함으로써 간경변증이나 간암으로의 진행을 막고 합병증과 사망률을 감소시키며 삶의 질을 향상시키는데 있다. 엔테카비어는 HBV DNA polymerase의 강력한 억제제로서 엔테카비어와 라미부딘의 치료 효과를 비교한 연구에서 48주 후 HBV DNA 음전율(67% vs. 36%)이 유의하게 높았으며 조직학적 호전(72% vs. 62%) 및 ALT 정상화율(68% vs. 60%)도 라미부딘보다 우수하였다[5]. 아데포비어와의 비교연구에서도 엔테카비어는 강력한 초기 바이러스 억제효과가 있었고 치료 52주 후 혈청 HBV DNA의 감소 효과가 아데포비어보다 우수하였다[6]. 또한 뉴클레오사이드 유사체 치료 경험이 없는 환자를 대상으로 5년 동안 엔테카비어를 투여한 해외 연구에서 엔테카비어에 대한 누적 내성률은 약 1%였고 HBV DNA가 검출한계 미만으로 유지된 환자는 93%였다[7]. 라미부딘 내성이 치료 1년 후 16-32%, 치료 4년 후 71%까지 나타나는 것을 고려할 때[8] 엔테카비어는 강력한 항바이러스 효과와 함께 낮은 내성 발생률을 보이므로 만성 B형간염 환자에서 초치료 약제로서 권장되고 있으나, 국내에서는 아직 엔테카비어의 사용 기간이 충분하지 않아 이에 대한 연구가 부족한 실정이다. 이에 본 연구의 저자들은 과거 항바이러스제 치료 경험이 없고 엔테카비어 0.5 mg을 최소 48주 이상 투여 받은 초치료 만성 B형간염 환자들을 대상으로 엔테카비어의 장기간 치료 효과와 치료 반응과 관련된 예측인자에 대해 알아보고 내성 발생률을 평가하고자 하였다.

대상 및 방법

대상 환자

2007년 3월부터 2012년 3월까지 충남대학교병원에 내원한 과거 항바이러스제 치료 경험이 없는 만성 B형간염 환자로서 엔테카비어 0.5 mg을 매일 최소 48주 이상 복용한 96명에 대하여 후향적으로 분석하였다. 엔테카비어는 2007년 만성 B형간염의 치료에 대한 대한간학회 가이드라인에 따라 간질환의 진행 정도가 만성 간염의 단계에 있는 환자는 혈청HBV DNA가 일정수준(HBeAg 양성의 경우 ≥ 20,000 IU/mL, HBeAg 음성의 경우 ≥ 2,000 IU/mL) 이상 증가해 있고 혈청 AST 또는 ALT치가 정상 상한치의 두 배 이상이거나 두 배 미만이지만 간생검에서 중등도 이상의 염증괴사 소견이나 문맥주변부 섬유화 단계 이상의 간 섬유화를 보이는 경우 치료를 시작하였다. 대상성 간경변증 환자는 HBeAg 유무에 관계없이 혈청 HBV DNA가 ≥ 2,000 IU/mL (≥ 11,200 copies/mL)이며 혈청 AST, ALT치가 정상 상한치 이상인 경우 치료를 시작하였고 혈청 AST, ALT치가 정상인 경우 환자의 상태에 따라 치료를 결정하였다. 비대상성 간경변증 환자는 혈청 HBV DNA가 양성인 경우 치료를 시작하였다[9]. 간경변증은 임상적으로 진단하였으며 간의 비대상성 정도(복수, 간성 혼수 유무, 황달 및 상부위장관 출혈) 등과 영상검사 결과 합당한 소견이 있는 경우, 상부소화관 내시경검사에서 식도 정맥류나 위정맥류 등의 문맥고혈압의 증거 또는 말초 혈액 검사에서 혈소판 수 < 100,000/mm3 등 비장기능 항진증의 증거가 있는 경우로 하였다. C형간염 환자, 알코올간염 환자, 자가면역간염 환자, 그리고 이전에 인터페론이나 라미부딘, 또는 아데포비어 치료를 받은 과거력이 있는 환자 등은 본 연구의 대상군에서 제외하였다.

치료 효과의 평가

선정 기준에 적합한 환자의 의무기록을 후향적으로 분석하였고, 투여 개시 전 이학적 검사, 간기능 검사, 혈청 HBeAg, anti-HBe, HBV DNA 정량 검사를 시행하였으며 이후 3개월 간격으로 추적관찰하였다. 혈청 HBV DNA의 정량은 COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan을 이용해 real-time PCR로 측정하였으며 검출 한계는 116-989,400,000 copies/mL (20-170,000,000 IU/mL)였다. 혈청 HBV DNA는 상용로그 값으로 변환(1 IU/mL = 5.82 copies/mL)하여 사용하였으며 따라서 HBV DNA가 검출한계의 상한치를 넘는 경우는 8 log10 copies/mL로 하한치 이하인 경우는 116 copies/mL로 산정하여 분석하였다.
엔테카비어의 치료 효과에 대한 평가는 엔테카비어 투여 중 혈청 HBV DNA치가 116 copies/mL 이하로 감소하여 검출되지 않는 경우를 바이러스 반응(virologic response, VR)으로 혈청 ALT치의 정상화를 생화학적 반응(biochemical response)으로 정의하였고 HBeAg의 혈청 소실과 혈청전환을 평가하였다. 초기 바이러스 반응(early virologic response, EVR)은 엔테카비어 치료 12주에 혈청 HBV DNA가 2,000 copies/mL 미만으로 감소한 경우로, 부분 바이러스 반응(partial virologic response, PVR)은 치료 48주에 혈청 HBV DNA가 real-time PCR 검사에서 2 log10 IU/mL 이상 감소하였지만 지속적으로 검출되는 경우로 정의하였다. 일차 치료 실패(primary non- responder)는 엔테카비어를 24주 동안 투여 후에도 혈청 HBV DNA가 치료 전에 비해 2 log10 이상 감소하지 않는 경우로 정의하였고 바이러스 돌파(virologic breakthrough)는 치료 중 바이러스 반응을 보였으나 이후 혈청 HBV DNA가 2번의 연속된 검사에서 이전 검사 결과(최저치, nadir)보다 1 log10 이상 증가하는 경우로 정의하였다.

통계 분석

부분 바이러스 반응군(PVR)과 바이러스 반응군(VR), 혈청 HBeAg 양성군과 음성군의 치료 전 임상양상들을 비교하기 위해 연속형 변수는 Student’s t-test를 이용하였고 범주형 변수는 chi-square test를 이용하였다. 또한 바이러스 반응, 생화학적 반응, HBeAg 혈청 소실 및 혈청전환의 시간에 대한 누적비율을 구하기 위해 Kaplan-Meier법을 이용하였고 각각의 인자에 대해서는 log rank법을 이용하여 비교하였다. 치료 반응에 독립적인 예측인자를 조사하기 위하여 먼저 단변량 분석에서 유의한 변수들을 대상으로 다시 다변량 로지스틱 회귀분석을 시행하였다. p 값이 0.05 미만인 경우를 통계적으로 유의한 것으로 판정하였고 모든 분석은 SPSS 18 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA)®을 이용하였다.

결 과

엔테카비어 투여 전 대상 환자의 특징

2007년 3월부터 2011년 5월까지 본원에 내원한 과거 항바이러스제 치료 경험이 없는 만성 B형간염 환자로서 매일 엔테카비어 0.5 mg을 최소 48주 이상 복용한 총 96명의 환자 중 추적관찰이 소실되거나 사망한 환자를 제외한 나머지 77명을 본 연구에 포함시켰다. 대상 환자군의 평균 연령은 43.5세였고 그 중 남자는 48명(62.3%), 치료 전 혈청 HBeAg양성인 환자는 38명(49.4%), 간경변증을 동반한 환자는 24명(31.2%)이었다. 엔테카비어 치료 전 혈청 AST의 중앙값은 78 IU/L, 혈청 ALT의 중앙값은 121 IU/L, 혈청 알부민의 중앙값은 4.3 g/dL, 혈소판의 중앙값은 164.6 × 103/mm3, 그리고 혈청 HBV DNA의 중앙값은 6.38 log10 copies/mL였다. 치료 전 혈청 HBV DNA가 > 8 log10 copies/mL인 환자는 2명(2.6%)이었고, ≤ 8 log10 copies/mL인 환자는 나머지 75명(97.4%)이었다. 평균 추적관찰기간은 133.7주였으며 관찰기간이 가장 짧은 환자는 64주, 최장 기간은 180주였다(Table 1).

엔테카비어 투여 기간에 따른 치료 효과

엔테카비어 치료 전 혈청 HBeAg 양성인 38명의 환자 중 HBeAg 혈청전환은 24주에 7명/38명(18.4%), 48주에 8명/38명(21.1%)에서 관찰되었고, HBeAg 혈청 소실은 각각 7명/38명(18.4%), 11명/38명(28.9%)에서 관찰되었다. 96주까지 엔테카비어를 투여한 경우 HBeAg 혈청전환은 11명/38명(28.9%), 혈청소실은 14명/38명(36.8%)에서 관찰되었다. 엔테카비어 투여 후 HBV DNA 음전(< 116 copies/mL)은 치료 24주, 48주, 96주에 각각 54명(70.1%), 59명(76.6%), 63명(86.3%)에서 관찰되었다. 엔테카비어 투여 후 혈청 ALT치가 정상화된 환자는 치료 24주, 48주, 96주에 각각 55명(71.4%), 63명(81.8%), 70명(95.9%)이었다. 엔테카비어 치료 기간 동안 일차 치료 실패는 없었고 바이러스 돌파현상은 6명에서 일어났다.
엔테카비어 치료를 받은 77명의 환자 중 71명이 바이러스 반응(VR)을 보였으며 누적 바이러스 반응률은 12주에 59.7%, 24주에 82%, 48주에 88.3%, 96주에 89.6%, 144주에 93.1%였다(Fig. 1). 77명의 환자 중 75명이 생화학적 반응을 보였으며, 누적 생화학적 반응률은 12주에 51.9%, 24주에 74%, 48주에 84.4%, 96주에 94.8%, 144주에 98.3%였다(Fig. 2). 치료 시작 당시 혈청 HBeAg 양성 반응을 보인 38명의 누적 HBeAg 혈청 소실률은 12주에 10.5%, 24주에 18.4%, 48주에 28.9%, 96주에 36.8%, 144주에 47.4%였고(Fig. 3), 누적 HBeAg 혈청 전환율은 12주에 7.9%, 24주에 18.4%, 48주에 21.1%, 96주에 28.9%, 144주에 39.5%였다(Fig. 4).

엔테카비어 치료 48주에 부분 바이러스 반응군과 바이러스 반응군의 대상 환자의 특징 비교

엔테카비어 치료 48주에 부분 바이러스 반응군(PVR, n = 9)과 바이러스 반응군(VR, n = 68)에서 두 군 간의 치료 전 나이, 성별, 혈청 HBeAg의 유무, 혈청 AST 및 ALT치, 알부민치, 혈소판치, 혈청 HBV DNA, 간경변증의 동반 유무 그리고 추적관찰기간을 비교하였다. 바이러스 반응군에서 부분 바이러스 반응군에 비해 치료 전 평균 나이가 유의하게 많았다(p= 0.006). 또한 치료 전 혈청 HBeAg 양성률이 부분 바이러스 반응군에서는 31.0%, 바이러스 반응군에서는 13.2%로 바이러스 반응군에서의 혈청 HBeAg 양성률이 유의하게 낮았다(p= 0.001). 치료 전 혈소판의 평균값은 바이러스 반응군에서 더 낮았으며 역시 유의한 차이를 보였다(159.0 × 103/mm3 vs. 208.8 × 103/mm3, p= 0.026). 치료 전 간경변증을 동반한 환자는 바이러스 반응군에서 24명(35.3%)으로 유의하게 높았다(p= 0.032). 치료 전 혈청 HBV DNA의 평균값은 부분 바이러스 반응군에서 7.1 log10 copies/mL였고 바이러스 반응군에서 6.1 log10 copies/mL로 바이러스 반응군에서 유의하게 낮았다(p= 0.041). 그 외 성별, 혈청 AST 및 ALT치, 알부민치 그리고 추적관찰기간은 두 군 간에 의미 있는 차이를 보이지 않았다(Table 2).

치료 전 혈청 HBeAg 유무에 따른 대상 환자의 특징 및 엔테카비어 치료 효과의 비교

치료 전 혈청 HBeAg 양성군의 평균 연령은 40.5세(표준편차 = 13.0)로 HBeAg 음성군의 평균 연령 46.4세(표준편차 = 9.7)보다 유의하게 낮았으며(p= 0.027), HBeAg 양성군의 치료 전 혈청 HBV DNA값은 평균 6.8 log10 copies/mL로 HBeAg 음성군의 평균 5.7 log10 copies/mL 보다 유의하게 높았다(p= 0.000). 간경변증을 동반한 환자는 HBeAg 양성군에서 6명(15.8%)으로 HBeAg 음성군의 18명(46.2%)보다 유의하게 낮았으며(p= 0.004), 초기 바이러스 반응(EVR)은 HBeAg 양성군에서 18명(47.4%)으로 HBeAg 음성군의 32명(82.1%)보다 유의하게 낮았다(p= 0.001). 혈소판치의 평균값은 HBeAg 음성군은 155.1 × 103/mm3이고, HBeAg 양성군은 174.8 × 103/mm3로 HBeAg 음성군에서 더 낮은 수치를 보였으나 통계학적 유의성은 없었다(p= 0.173). 그 외 성별, 치료 전 혈청 AST 및 ALT치, 알부민치 그리고 추적관찰 기간은 두 군 간에 의미 있는 차이를 보이지 않았다(Table 3).
치료 전 혈청 HBeAg 양성군의 누적 바이러스 반응률은 12주에 42.1%, 24주에 68.4%, 48주에 81.6%, 96주에 84.2%, 144주에 92.1%였고, HBeAg 음성군의 누적 바이러스 반응률은 12주에 76.9%, 24주에 94.9%로 HBeAg 음성군의 누적 바이러스 반응률이 유의하게 높았다(p= 0.008, Fig. 5). 누적 생화학적 반응률은 HBeAg 양성군에서 12주에 44.7%, 24주에 68.4%, 48주에 81.6%, 96주에 92.1%였고 HBeAg 음성군에서 12주에 59%, 24주에 79.5%, 48주에 87.2%, 96주에 97.4%로 HBeAg 음성군의 누적 생화학적 반응률이 더 높았으나 통계적인 의의는 없었다(p= 0.296, Fig. 6).

엔테카비어 치료 효과에 대한 예측인자

엔테카비어 치료 48주 후 혈청 HBV DNA 음전에 영향을 준 인자들에 대하여 로지스틱 회귀분석을 시행하였다. 단변량 분석(univariate analysis) 결과 환자의 평균 나이가 많은 경우(p= 0.007), 남자인 경우(p= 0.036), 치료 전 혈소판치가 낮은 경우(p= 0.013), 치료 전 HBeAg 음성 만성 간염(p= 0.000)인 경우, 초기 바이러스 반응(EVR)이 일어난 경우(p= 0.000)에 혈청 HBV DNA 음전이 유의하게 많았다. HBV DNA 음전이 일어난 군에서 치료 전 혈청 HBV DNA 평균값이 더 낮은(6.0 vs. 7.0 log10 copies/mL, p= 0.002) 경향을 보였으나 다변량 분석에서 통계적 유의성은 없었다(p= 0.214). 다변량 분석(multivariate analysis) 결과 치료 전 혈청 HBeAg 음성[p= 0.006, odd ratio(OR) (95% CI) = 11.369 (2.031-63.639)]과 초기 바이러스 반응(EVR) [p= 0.027, odd ratio(OR) (95% CI) = 0.198 (0.047-0.835)]이 엔테카비어 치료 48주에 HBV DNA 음전을 예측할 수 있는 독립적인 인자였다(Table 4).
마찬가지로 엔테카비어 치료 48주 후 HBeAg 혈청 소실에 영향을 준 인자들에 대하여 비모수 검정분석을 시행하였다. 단변량 분석(univariate analysis) 결과 초기 바이러스 반응(EVR)이 일어난 경우(p= 0.001)에만 HBeAg 혈청 소실이 혈청전환이 유의하게 많아서 HbeAg 혈청 소실에 대한 독립적인 예측인자였다(Table 5).

고 찰

본 연구에서는 총 77명의 만성 B형간염 환자에게 엔테카비어 초치료를 시행한 결과 혈청 HBV DNA 음전(< 116 copies/mL), 혈청 ALT치의 정상화, HBeAg의 혈청 소실 및 혈청전환이 치료 48주에 각각 88.3%, 84.4%, 28.9%, 21.1%로 나타났으며 144주까지 치료받은 31명의 환자에서는 각각 93.1%, 98.3%, 47.4%, 39.5%로 관찰되어 치료 기간이 길어질수록 엔테카비어의 바이러스 반응, 생화학적 반응 그리고 HBeAg 혈청 반응률이 증가하는 것을 확인할 수 있었다. 국내에서는 Song 등[10]이 97명의 혈청 HBeAg 양성 만성 간염 환자를 대상으로 한 연구에서 평균 60주의 엔테카비어 치료 후, 혈청 ALT치의 정상화율은 83.5%, 바이러스 반응은 75.3%, HBeAg 혈청 소실은 27.8%로 보고하였다. 296명의 HBeAg 음성 환자만을 대상으로 엔테카비어의 효과를 조사한 연구에서 혈청 ALT치의 정상화율과 HBV DNA 음전율이 치료 48주 후 각각 78%, 90%였고 24개월째는 각각 89%, 94%로 HBeAg 양성 환자에 비하여 양호한 결과를 보고하였다[11]. 이와 마찬가지로 본 연구에서도 치료 48주 후 혈청 HBV DNA 음전율이 HBeAg 음성 환자에서는 94.9%, 양성 환자에서는 57.9%로 엔테카비어 치료 전 혈청 HBeAg 음성인 환자에서 바이러스 반응(VR)이 유의하게 높았다.
본 연구에서는 엔테카비어 치료 48주에 부분 바이러스 반응군(PVR)과 바이러스 반응군(VR)을 비교한 결과 바이러스 반응군에서 대상 환자의 평균 연령이 높았고(p= 0.006), 치료 전 혈청 HBeAg 양성률(p= 0.001) 및 혈소판 수치(p= 0.026), 혈청 HBV DNA 수치(p= 0.041)가 더 낮았으며 간경변증을 동반하고 있는 경우가 더 많았다(p= 0.032). 치료 48 주에 HBeAg 음성군은 94.9%의 누적 바이러스 반응률을 보여 HBeAg 양성군의 누적 바이러스 반응률인 81.6%보다 유의하게 높았는데(p= 0.008) 이는 기존의 연구 결과와 부합하는 것으로 이들 환자군의 치료 전 혈청 HBV DNA가 유의하게 낮음과 관련되는 현상이라 생각된다[5]. 또한 치료 48주에 혈청 HBV DNA 음전율이 HBeAg 음성군에서 94.9%, 양성 환자에서는 57.9%로, HBeAg 음성군에서 바이러스 반응이 유의하게 높았던 결과와도 일치하였다.
HBeAg 혈청전환을 예측할 수 있는 인자로 인터페론 치료의 경우에는 높은 ALT치, 조직의 염증 정도가 심한 경우, 낮은 혈청 HBV DNA, 간염 유전자 A와 B형이 보고되고 있으며[12-14] 라미부딘 치료 시에는 ALT치가 높을수록 HBeAg 혈청전환이 증가하는 것으로 보고되어 있다[15]. 아데포비어의 경우 유전자형에 따른 혈청 전환율의 차이는 없으나[16] ALT치가 높거나 HBeAg 음성인 환자에서 치료 반응이 양호하였다는 보고가 있다[17]. 본 연구에서는 엔테카비어 치료시 HBeAg 양성군에 비해 HBeAg 음성군의 평균 연령이 유의하게 높았고(p= 0.027) 간경변증의 동반도 유의하게 높았으며(p= 0.004) 치료 전 혈청 HBV DNA값은 낮았고(p= 0.000) 초기 바이러스 반응(EVR)은 더 높게 일어났는데(p= 0.001) 이것 또한 일반적으로 알려진 바와 일치하였다[18-20].
단변량 분석을 통해 엔테카비어 투여 전 혈소판 수치가 낮은 경우, 간경변증을 동반한 경우, 초기 바이러스 반응(EVR)이 있는 경우에 HBeAg의 혈청 소실 또는 혈청 전환율 이 높을 것으로 예측할 수 있었다. 또한 엔테카비어 치료 48주에 혈청 HBV DNA 음전의 예측인자들에 대하여 단변량 분석을 시행한 결과 환자의 평균 나이가 많을수록, 남성인 경우 치료 전 혈소판 수치가 낮은 경우, 혈청 HBeAg 음성인 경우, 초기 바이러스 반응(EVR)이 있는 경우가 높은 HBV DNA 음전을 예측할 수 있는 유의한 인자로 판명되었다. 단변량 분석 결과 치료 전 혈청 HBeAg 음성인 경우와 초기 바이러스 반응(EVR)이 있는 경우가 치료 48주 후 HBV DNA 음전에 대한 독립적인 예측인자였다. 치료 12주 후 바이러스 반응인 초기 바이러스 반응(EVR)은 단변량 분석에서 HBeAg의 혈청 소실의 독립적 예측인자였으며 특히 치료 48주 후 HBV DNA 음전의 독립적 예측인자로도 확인되어 치료 중 초기 바이러스 반응(EVR)이 장기적인 치료 반응을 예측하는 데 유용할 것이다.
한편, 이번 연구에서 엔테카비어 유전자형 내성(genotypic resistance)은 바이러스 돌파현상(viral breakthrough)을 보인 환자 6명 중 B형 간염 바이러스의 유전자형 내성 검사를 시행한 오직 1명에서만 발견되었으며 발생한 변이는 rtT184, rtS202였다. 이러한 변이는 엔테카비어에 대한 유전자형 내성 중 약제 감수성을 감소시키는 데 가장 큰 역할을 하는 염기서열의 돌연변이로 알려져 있다[21]. Tenney 등[7]은 라미부딘에 내성을 보이는 환자에게 엔테카비어를 투여할 경우 바이러스 돌파현상의 누적발생률이 1, 2, 3, 4, 5년에 1.4%, 10.0%, 27.0%, 39.5%, 43.0%, 유전자형 내성의 누적 발생률은 1, 2, 3, 4, 5년에 6%, 15%, 36%, 46%, 51%로 유전자형 내성이 바이러스 돌파현상보다 치료기간에 따라 1.2-4.3배 더 많이 발생했으며 대부분 유전자형 내성이 발생한 환자에서 바이러스 돌파현상이 발생했다고 보고하였다. 다른 연구들에서도 약제 순응도가 좋은데도 불구하고 발생한 바이러스 돌파현상의 원인은 유전자형 내성이 그 원인이라고 보고하고 있다[22,23]. 따라서 현재 치료 경과 중 약제 내성을 발견하기 위해 혈청 HBV DNA값으로 바이러스 돌파현상을 모니터링하고 있는데 바이러스 돌파현상 발견 시 환자는 이미 유전자형 내성을 가지고 있다고 보아도 무방하다고 생각된다. 본 연구에서는 엔테카비어 초치료 시 바이러스 돌파현상의 누적 발생률이 1년, 2년, 3년에 1.3%, 11.5%, 16.1%였다. 이는 이전에 라미부딘이나 아데포비어 등의 항바이러스제 치료를 받지 않고 엔테카비어를 초치료로 시행한 환자들을 대상으로 했다는 점과 평균 추적기간이 133.7주로 짧다는 점에서 지금까지 연구 결과의 내성 발생률과는 큰 차이를 보이는 것으로 생각된다. 향후 더 많은 환자들을 대상으로 추적기간을 더 길게 보았을 때는 다른 결과가 나올 수 있을 것으로 예상된다.
본 연구의 한계점은 단일기관의 후향 연구라는 점, 추적관찰 간격이 환자마다 차이가 있어 특정 시점에서 혈청 HBV DNA의 감소폭을 정확하게 파악할 수 없었고 바이러스 반응을 평가하는 추적관찰기간이 짧아 내성 발생에 대한 분석에 한계가 있다는 점 등으로 생각한다. 또한 우리나라의 엔테카비어의 도입 시기가 2007년 3월로 그 기간이 길지 않아 치료 기간이 48주에서 96주인 환자들이 다수 포함되었으며 이로 인해 결과의 해석에 혼란이 있을 것으로 생각한다. 비만은 만성 B형간염이 없는 사람에서도 간수치 상승과 연관이 있고 비만과 관련된 비알콜성 지방간이 만성 B형간염 환자에서도 동반될 수 있으나[24,25] 본 연구에서는 비만과 연관된 체질량 지수(BMI)에 대해서는 파악하지 못 하였다. 비만이 엔테카비어의 치료 효과에 미치는 영향에 대하여 추후 더 많은 연구가 필요할 것으로 생각한다.
결론적으로 엔테카비어는 초치료 만성 B형간염 환자에서 우수한 치료 효과를 보이며 치료 기간이 길어질수록 엔테카비어의 생화학적 반응, 바이러스 반응 및 혈청 반응률이 증가하는 것을 확인할 수 있었다. 치료 12주 후 바이러스 반응인 초기 바이러스 반응(EVR)은 HBeAg의 혈청 소실이나 혈청전환의 독립적 예측인자였으며 특히 혈청 HBV DNA 음전의 독립적 예측인자로도 확인되어 치료 중 초기 바이러스 반응(EVR)이 엔테카비어의 장기적인 치료 반응을 예측하는데 유용할 것으로 생각한다.

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Cumulative rates of virological response during entecavir therapy (59.7%, 82%, 88.3%, 89.6%, and 93.1% at weeks 12, 24, 48, 96, and 144, respectively).
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Figure 1.
Cumulative rates of biochemical response during entecavir therapy (51.9%, 74%, 84.4%, 94.8%, and 98.3% at weeks 12, 24, 48, 96, and 144, respectively).
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Figure 2.
Cumulative rates of hepatitis B e antigen (HBeAg) loss during entecavir therapy (10.5%, 18.4%, 28.9%, 36.8%, and 47.4% at weeks 12, 24, 48, 96, and 144, respectively).
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Figure 3.
Cumulative rates of hepatitis B e antigen (HBeAg) seroconversion during entecavir therapy (7.9%, 18.4%, 21.1%, 28.9%, and 39.5% at weeks 12, 24, 48, 96 and 144, respectively).
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Figure 4.
Comparison of virological responses in hepatitis B e antigen (HBeAg)-positive and HBeAg-negative patients. The cumulative virological response rates at weeks 12, 24, 48, 96, and 144 were 42.1%, 68.4%, 81.6%, 84.2%, and 92.1%, respectively, in HBeAg-positive patients and those at weeks 12 and 24 were 76.9% and 94.9%, respectively, in HBeAg-negative patients (p = 0.008).
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Figure 5.
Comparison of biochemical responses in hepatitis B e antigen (HBeAg)-positive and HBeAg-negative patients. The cumulative biochemical response rates at weeks 12, 24, 48, and 96 were 44.7%, 68.4%, 81.6%, and 92.1%, respectively, in HBeAg-positive patients and 59%, 79.5%, 87.2%, and 97.4%, respectively, in HBeAg-negative patients (p = 0.296).
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Figure 6.
Table 1.
Baseline characteristics of 77 nucleoside-naïve patients with chronic hepatitis B who received entecavir therapy
Characteristics Total subjects (n = 77)
Age (yr), mean ± SD 43.5 ± 11.7
Male, n (%) 48 (62.3)
HBeAg positive, n (%) 38 (49.4)
Serum AST (IU/L), median (range) mean ± SD 78.0 (19-750) 132.6 ± 145.7
Serum ALT (IU/L), median (range) mean ± SD 121.0 (25-1413) 220.3 ± 266.6
Serum Albumin (g/dL), median (range) mean ± SD 4.3 (3.1-5.1) 4.2 ± 0.5
Platelet (108/m2), median (range) mean ± SD 164.6 (29-330) 132.6 ± 63.5
Serum HBV DNA (log10 copies/mL), median (range) mean ± SD 6.38 (2.439.74) 6.25 ± 1.27
 Serum HBB DNA > 8 log10 copies/mL, n (%) 2 (2.6) 2 (2.6)
 Serum HBV DNA ≤ 8 log10 copies/mL, n (%) 75 (97.4)
Liver cirrhosis, n (%) 24 (31.2)
Follow-up duration (wk), mean ± SD (range) 133.7 ± 22.7 (64-180)

SD, standard deviation; HBeAg, hepatitis B e antigen; AST, aspartate aminotransferase; ALT, alanine aminotransferase; HBV, hepatitis B virus.

Table 2.
Comparison of baseline characteristics between partial virological responders (PVRs) and virological responders (VRs) at week 48
Characteristics PVR (n = 9) VR (n = 68) p value
Age (yr), mean ± SD 33.4 ± 12.9 44.8 ± 11.0 0.006
Male, n (%) 6 (66.7) 42 (61.8) 0.775
HBeAg positive, n (%) 29 (31.0) 9 (13.2) 0.001
Serum AST (IU/L), mean ± SD 108.8 ± 69.0 135.7 ± 153.1 0.605
Serum ALT (IU/L), mean ± SD 235.4 ± 205.3 218.3 ± 274.8 0.825
Serum Albumin (g/dL), mean ± SD 4.4 ± 0.4 4.1 ± 0.5 0.074
Platelet (109/m3), mean ± SD 208.8 ± 44.6 159.0 ± 63.6 0.026
Serum HBV DNA (log10 copies/mL), mean ± SD 7.1 ± 1.0 6.1 ± 1.3 0.041
Liver cirrhosis, n (%) 0 (0) 24 (35.3) 0.032
Follow-up duration (wk), mean ± SD 135.6 ± 18.0 133.5 ± 23.3 0.799

SD, standard deviation; HBeAg, hepatitis B e antigen; AST, aspartate aminotransferase; ALT, alanine aminotransferase; HBV, hepatitis B virus.

Table 3.
Comparison of baseline characteristics between hepatitis B e antigen (HBeAg)-positive and HBeAg-negative patients
Characteristics HBeAg positive (n = 38) HBeAg negative (n = 39) p value
Age (yr), mean ± SD 40.5 ± 13.0 46.4 ± 9.7 0.027
Male, n (%) 23 (60.5) 25 (64.1) 0.746
Serum AST (IU/L), mean ± SD 140.6 ± 144.8 124.8 ± 148.1 0.639
Serum ALT (IU/L), mean ± SD 249.4 ± 286.5 192.0 ± 246.0 0.348
Serum Albumin (g/dL), mean ± SD 4.2 ± 0.5 4.1 ± 0.5 0.645
Platelet (109/m3), mean ± SD 174.8 ± 68.5 155.1 ± 57.4 0.173
Serum HBV DNA (log10 copies/mL), mean ± SD 6.8 ± 1.1 5.7 ± 1.2 0.000
Liver cirrhosis, n (%) 6 (15.8) 18 (46.2) 0.004
Follow-up duration (wk), mean ± SD 133.3 ± 20.8 134.2 ± 24.6 0.868
Early virologic response (EVR), n (%) 18 (47.4) 32 (82.1) 0.001

SD, standard deviation; AST, aspartate aminotransferase; ALT, alanine aminotransferase; HBV, hepatitis B virus.

Table 4.
Factors associated with hepatitis B virus (HBV) DNA negativity after 48 weeks of entecavir therapy, as determined by polymerase chain reaction (PCR)
Variables Univariate analysis
Multivariate analysis
PCR (-), n = 59 PCR (+), n = 18 p value OR (Odds ratio) 95% CI p value
Age (yr), mean ± SD 45.4 ± 11.1 37.1 ± 11.6 0.007 1.026 0.958-1.098 0.460
Male, n (%) 33 (55.9) 15 (83.3) 0.036 0.210 0.041-1.075 0.061
Serum AST (IU/L), mean ± SD 146.0 ± 161.6 887 ± 56.3 0.145
Serum ALT (IU/L), mean ± SD 2638.3 ± 291.4 167.8 ± 155.6 0.344
Serum Albumin (g/dL), mean ± SD 4.1 ± 0.5 4.3 ± 0.5 0.234
Platelet (109/m3), mean ± SD 155.0 ± 56.3 196.9 ± 76.2 0.013 0.998 0.985-1.011 0.722
Liver cirrhosis, n (%) 20 (33.9) 4 (22.2) 0.349
HBeAg-negative, n (%) 37 (62.7) 2 (11.1) 0.000 11.369 2.031-63.639 0.006
Serum HBV DNA (log10 copies/mL), mean ± SD 6.0 ± 1.3 7.0 ± 0.8 0.002 0.572 0.237-1.381 0.214
Early virologic response (EVR), n (%) 45 (76.3) 5 (27.8) 0.000 0.198 0.047-0.835 0.027

OR, odds ratio; CI, confidence interval; SD, standard deviation; AST, aspartate aminotransferase; ALT, alanine aminotransferase; HBeAg, hepatitis B e antigen; HBV, hepatitis B virus.

Table 5.
Factors associated with hepatitis B e antigen (HBeAg) loss after 48 weeks of entecavir therapy in 38 HBeAg-positive patients
Characteristics HBeAg loss (+), n = 11 HBeAg loss (-), n = 27 p value
Age (yr), mean ± SD 34.5 ± 11.1 42.9 ± 13.1 0.062
Male, n (%) 7 (63.6) 16(59.3) 0.805
Serum AST (IU/L), mean ± SD 247.2 ± 221.6 97.1 ± 64.6 0.122
Serum ALT (IU/L), mean ± SD 448.5 ± 435.1 168.2 ± 142.7 0.094
Serum Albumin (g/dL), mean ± SD 4.0 ± 0.5 4.3 ± 0.4 0.185
Platelet (109/m3), mean ± SD 171.9 ± 66.4 176.0 ± 70.5 0.872
Liver cirrhosis, n (%) 2 (18.2) 4 (14.8) 0.799
Serum HBV DNA (log10 copies/mL), mean ± SD 6.8 ± 1.1 6.8 ± 1.1 0.459
Early virologic response (EVR), n (%) 10 (90.9) 8 (29.6) 0.001

SD, standard deviation; AST, aspartate aminotransferase; ALT, alanine aminotransferase; HBV, hepatitis B virus.

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