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독성간염의 임상적 고찰과 조직소견

Abstract

목적:

독성간염에 관한 연구는 대부분 증례보고 형식이며 비교분석 연구 또는 조직소견에 대한 보고는 적다. 이에 저자들은 독성간염의 임상양상 및 조직소견과 예후와의 연관성에 대해 알아보기로 하였다.

방법:

2004년 1월부터 2010년 1월까지 독성간염으로 입원치료 받은 환자 184명을 대상으로 후향적으로 분석하였다. 이중에서 간 조직검사를 시행 받은 환자는 62명이었다. 독성간염의 진단은 RUCAM 점수를 이용하여 4점 이상인 경우를 독성간염으로 간주하였다.

결과:

독성간염은 남자(n = 59)보다 여자(n = 125)에서 더 많이 발생하였다. 환자들의 평균나이는 45.9 ± 14.4세이었고 입원 당시 가장 흔한 증상은 황달이었다. 원인약제는 한약이 80예(43.5%), 민간요법 62예(33.7%), 의사에 의한 처방 약물 40예(21.7%)로 한약이 가장 많았다. 조직소견은 간세포괴사(n = 62), 담즙정체(n = 43), 지방변성(n = 23), 호산구 침윤(n = 22) 그리고 풍선양 변성(n = 20) 순으로 관찰되었다. 조직학적으로 담즙정체와 간세포괴사가 있는 경우에 입원기간과 회복기간이 길었다. 입원 당시의 혈청 총 빌리루빈만이 입원기간 및 회복기간과 독립적 연관성이 있었다.

결론:

독성간염의 가장 흔한 조직소견은 간세포괴사와 담즙정체이다. 그러나 독성간염의 특이적인 조직소견은 아니다. 독성간염의 임상경과에 영향을 미치는 인자로는 입원 당시 혈청 총 빌리루빈수치가 높으면 입원이 길어지고 회복이 늦어질 수 있다. 하지만 연령, 성별, 약물 복용기간, 음주력 등은 유의한 연관성은 없었다.

Background/Aims:

Although many individual cases of toxic hepatitis have been reported, there are few comprehensive systematic studies and few reports of the pathological findings in toxic hepatitis. We studied the clinical characteristics, pathology, and prognosis of patients with toxic hepatitis.

Methods:

A retrospective analysis examined the medical records of 184 cases of toxic hepatitis diagnosed from January 2004 to January 2010. Liver biopsies were performed in 62 of these cases. Patients were included in this study it they had a RUCAM score ≥4.

Results:

The incidence was higher in women (n = 125) than in men (n = 59). The mean age of the patients was 45.9 ± 14.4 years. The most common symptom was jaundice (56/184; 30.4%). The causative agents of the disease included herbal medications (43.5%), traditional therapeutic preparations (33.7%), and prescribed medications (21.7%). The pathological findings of toxic hepatitis included necrosis (n = 62), cholestasis (n = 43), steatosis (n = 23), eosinophilic infiltrations (n = 22), and ballooning degeneration (n = 20). The patients with cholestasis and necrosis were hospitalized longer and showed delayed recovery. The only prognostic factor associated with the hospitalization and recovery periods was the serum total bilirubin at the time of admission (p < 0.001).

Conclusions

The common pathological findings of toxic hepatitis were necrosis and cholestasis, although these are not specific to toxic hepatitis. Only the total bilirubin at the time of admission was significantly associated with the duration of hospitalization and recovery. (Korean J Med 2011;81:53-63)

서 론

독성간염은 약제에 의한 부작용 중에 흔하게 발생하는 것으로 그 정도는 간효소 수치만 상승하는 경한 정도에서 급성 간부전에 이르기까지 다양하다. 전체 간염 환자 중 독성간염이 차지하는 비율은 2%에서 40%까지 다양하게 보고되고 있지만[1], 이러한 연구의 대부분은 3차 병원에 입원할 정도로 심한 환자들을 대상으로 한 것이기 때문에 실제 독성간염의 발생빈도는 더 높을 것으로 추정된다. 특히 우리나라는 서구와 달리 한약재를 기초로 한 전통의학과 민간요법이 치료의 한 축으로 자리잡고 있으며, 또한 최근에는 서구의 영향으로 대체의학에 대한 관심이 고조되며 대체의약품 및 건강보조식품의 사용이 증가하고 있어 독성간염의 빈도는 더욱 증가하고 있는 추세다[2]. 미국의 한 조사에 따르면 미국인의 67.6%가 평생에 한 번 이상 대체의약품을 복용한다고 한다[3]. 우리나라는 아직 한약 또는 대체의약품의 복용실태에 대한 통계자료는 없지만 미국보다 높을 것으로 추정된다. 그러나 독성간염의 대부분의 경우는 특별한 치료 없이 원인약물을 중단하는 것만으로도 자가 회복되는 흔한 질환임에도 불구하고 독성간염에 관한 국내의 연구는 대부분이 증례보고 형식이며[4-7] 비교분석 연구는 많지 않다[8-11]. Kang 등[10]의 연구에서는 159명의 독성간염 환자에서 입원 당시의 총 빌리루빈이 높을수록 회복이 길었다고 보고하고 있지만 후향적 단일기관의 연구라는 제한점이 있다. 따라서 아직까지는 독성간염의 원인약제에 따른 임상경과나 예후를 예측하는 데 도움이 될 만한 연구가 부족하다.
또한 독성간염의 진단은 Council for International Organizations of Medical Science (CIOMS)에서 제시한 진단기준 Roussel Uclaf Causality Assessment Method (RUCAM) 점수에 따라 원인 약제에 관한 자세한 문진과 총 빌리루빈, alanine aminotransferase (ALT), alkaline phosphatase (ALP) 같은 혈청학적 검사만으로도 진단이 가능하기 때문에 독성간염 환자에서 간 조직검사는 거의 시행되지 않는다[12]. 독성간염에 특이적인 조직소견은 없지만 몇몇의 연구에서는 독성간염의 조직소견과 예후와의 연관성에 대한 보고가 있다[13,14]. 하지만 우리나라에서 발생한 독성간염의 조직소견과 임상경과 또는 예후와의 연관성에 대한 보고는 거의 없다.
이에 저자들은 경기지역의 단일기관(순천향대학교 부천병원)에서 독성간염으로 입원치료를 받은 환자들을 후향적으로 조사하여 독성간염의 임상양상과 예후와의 연관성 그리고 조직소견과 예후와의 연관성에 대해 알아보기로 하였다.

대상 및 방법

대상

2004년 1월부터 2010년 1월까지 경기지역의 단일기관(순천향대학교 부천병원)에 독성간염으로 입원 치료받은 환자 184명을 대상으로 의무기록을 후향적으로 분석하였다. 독성간염의 진단은 CIOMS에서 제시한 진단기준(RUCAM score)에 따라 9점 이상인 경우를 ‘확정적(definitive)’, 6점에서 8점인 경우를 ‘가능성 높음(probable)’, 3에서 5점인 경우를 ‘가능성 있음(possible)’으로 분류하였다[15]. RUCAM 점수는 약물의 복용력과 간손상의 호전여부만으로도 3점을 받을 수 있어 본 연구에서는 4점 이상인 경우만을 연구 대상에 포함하였다. 간염 바이러스 감염여부를 감별하기 위하여 모든 환자를 대상으로 A형 간염, B형 간염, C형 간염의 표지자를 검사하였고, 환자의 임상양상에 따라 다른 바이러스 간염이 의심되는 경우에만 EBV, CMV 검사를 추가하였다. 그 외에 자가면역질환을 감별하기 위하여 항핵항체, 항미토콘드리아항체, 항평활근항체, 면역글로불린 G 등을 검사하였고, 그중 항핵항체는 민감도가 높아 정상인에서도 양성으로 나올 수 있으므로 항핵항체를 포함하여 두 가지 이상에서 양성의 결과가 나오면 독성간염이 아닌 것으로 간주하였다. 따라서 상기 조건에 해당되는 독성간염 환자는 184명이었으며 이 중에서 간 조직검사를 시행 받은 환자는 62명이 있었다. 이 연구는 후향적으로 분석하여 간 조직검사의 적응증을 명확히 제시할 수 없었다.

연구 방법

독성간염을 유발하는 원인약제는 의사처방, 한약, 민간요법으로 구분하여 조사하였다. 한약은 한의사에 의한 처방만을 포함하였고, 의사나 한의사의 처방이 없는 식물제제나 생약, 건강보조식품을 복용한 경우는 민간요법으로 분류하였다. 간 손상의 유형은 1990년 발표된 국제 합의 모임의 보고서에 따라 혈청 ALT와 ALP 수치에 의해 “간세포형 손상(hepatocellular injury)”, “담즙정체형 손상(cholestatic injury)”, “혼합형 손상(mixed injury)”으로 분류하였다. 간세포형은 ALT 단독으로 정상상한치보다 2배 이상 증가하였거나 R ([ALT/ALT 상한치]/[ALP/ALP 상한치]) 값이 5 이상일 때로 정의하였고, 담즙정체형은 ALP가 단독으로 정상상한치보다 2배 이상 증가하였거나 R값이 2 이하일 때로 정의하였다[15]. 혼합형이란 ALT와 ALP가 모두 정상상한치보다 2배 이상 증가하고 R값이 2와 5 사이일 때로 정의하였다[15]. 입원기간(hospitalization)은 입원 일부터 퇴원 일까지로 정의하였고, 회복기간(recovery time)은 간효소 수치나 총 빌리루빈이 정상의 2배 이상 상승된 시기부터 정상의 1.5배 이하로 회복된 시기까지로 정의하였다. 간 조직검사를 시행 받은 62명의 조직 슬라이드는 2명의 병리학자에 의해 현미경으로 재검사하여 지방변성(steatosis), 풍선양 변성(ballooning degeneration), 호산구의 침윤, 문맥역 주변의 염증세포 침윤, 담즙정체 및 간세포괴사 여부를 분석하였고, 간세포괴사의 정도(severity)는 경도(mild), 중등도(moderate), 중증(severe)으로 분류하였다.

통계 분석

연속형 변수는 평균 ± 표준편차로, 범주형 변수는 빈도 및 백분율로 나타내었다. 연속형 변수는 Independent t-test 혹은 Kruskal-Wallis test로, 범주형 변수는 Pearson’s Chi-square test를 이용하여 통계분석 하였다. 간손상 유형 간의 차이 및 조직학적 소견 간의 차이는 Kruskal-Wallis test 및 Pearson Chi-square test를 이용하였으며 입원기간 및 회복기간과 연관성을 갖는 조직소견을 알아보기 위하여 다중선형 회귀분석을 시행하였다. 모든 통계학적인 결과는 p 값이 0.05 미만인 경우 통계학적으로 유의성이 있다고 평가하였다. 통계분석은 SPSS version 12.0 (SPSS, Chicago, IL, USA)를 이용하였다.

결 과

대상 환자의 임상적 특성

전체 184명의 독성간염 환자 중 남자는 59명(32%), 여자는 125명(68%)으로 여자가 더 많았다. 환자의 평균연령은 45.9 ± 14.4세이었고 BMI는 24.0 ± 3.5 kg/m2이었다. 원인 약물의 복용기간은 60.1 ± 116.8일이었다. 입원 당시 호소하였던 증상은 황달이 56예(30.4%), 오심이 34예(18.4%), 피로감이 26예(14.1%), 복통이 23예(12.5%), 발열이 14예(7.6%), 가려움증이 10예(5.4%), 발진이 5예(2.7%), 무증상이 18예(9.7%)로 황달이 가장 흔하였다. 입원 당시 검사실 소견은 aspart aminotransferase (AST) 825.4 ± 1,370.8 IU/L, ALT 1,040.1 ± 1,297.8 IU/L, ALP 151.1 ± 87.2 IU/L, 총 빌리루빈은 5.7 ± 6.4 mg/dL이었다. RUCAM 점수는 9점 이상의 ‘확정적(definitive)’인 경우는 27예(14.6%), 6에서 8점의 ‘가능성 높음(probable)’인 경우는 127예(69%), 4에서 5점의 ‘가능성 있음(possible)’인 경우는 30예(16.3%)였으며 평균 RUCAM 점수는 7.0 ± 1.4점이었다(Table 1).

원인 약제의 종류

의사의 처방에 의해 조제된 약물을 복용한 후 독성간염이 생긴 경우가 40예(21.7%), 한약을 복용한 경우가 80예(43.5%), 민간요법에 의한 경우가 62예(33.7%)로 한약에 의한 경우가 가장 많았으나 구체적인 원인 물질에 대한 정보는 확보하지 못하였다. 의사에 의한 처방 약물로는 항결핵제가 10예로 가장 많았으며 NSAIDs를 포함한 진통소염제가 6예, 고지혈증약에 의한 경우가 5예, valproic acid 4예, 항생제 3예, 스테로이드 3예 있었고, propylthiouracil, cyclophosphamide, itraconazol이 각각 1예씩 있었다. 민간요법에는 홍삼(Ginseng steamed red)과 칡(Pueraria thunbergiana)이 각각 8예로 가장 많았으며, 인진쑥(Artemisia capillaris) 4예, 상황버섯(Phellinus linteus) 4예, 봉삼(Dictamnus dasycarpus) 3예, 헛개나무(Hovenia dulcis) 3예, 인삼(Panax ginseng) 2예, 클로렐라(Chlorella) 2예 이외에도 동충하초, 백년초, 옻, 오가피 등이 각각 1예씩 있었다(Table 2).

간손상의 유형과 임상양상의 관계

간손상의 유형은 간세포형이 159예(86.4%), 담즙정체형이 9예(4.9%) 혼합형이 16예(8.7%)로 간세포형이 가장 많은 부분을 차치하고 있었다. 손상유형에 따라 나이, 성별, RUCAM 점수, 약물의 복용기간, 회복기간에는 통계적으로 유의한 차이가 없었고, 간세포형에서 AST, ALT가 통계적으로 유의하게 높았으며 입원기간은 짧았다(p < 0.001, p = 0.01). 총 빌리루빈은 담즙정체형에서 가장 높게 측정되었으나 통계적으로 유의하지 않았다(p = 0.74, Table 3).

임상경과 및 예후와의 관계

대부분의 환자는 특별한 치료 없이 원인약제 중단 후 보존적 치료만으로도 호전되어 176예(95.6%)는 약제 중단 후 30일 이내 ALT, ALP가 최고치의 50% 이하로 감소하였고, 1예(0.5%)는 90일 이후에 회복을 보였으며 3예(1.6%)는 간부전으로, 나머지 4예(2.1%)는 자의퇴원으로 혈청검사를 시행 못하여 회복여부를 알 수 없었다. 간부전으로 진행한 3예 중 1예는 간이식을 하였으며 다른 2예는 보존적 치료 중 사망하였다. 사망한 2예 중 한 예는 B형 간염에 의한 간경변증 환자로 경과관찰 중 건강보조식품을 복용 후 황달을 주소로 내원하였고, 당시의 HBV-DNA는 220 copies/mL으로 낮아 B형 간염의 증식 활성기(replicative phase)는 아니었으나 RUCAM 점수는 7점으로 독성 간염의 가능성 있음(6-8점: probable)에 해당하여 독성간염에 의한 간부전으로 추정되어 보존적 치료를 하였으나 사망하였다. 또 다른 예는 기저 간질환 없는 65세 여자 환자로 폐결핵으로 2개월간 항결핵제를 복용하고 간부전이 발생한 경우로 입원 당시 혈청 총 빌리루빈 25.0 mg/dL, AST 1,648 IU/L ALT 1,890 IU/L였으며 보존적 치료 중 입원 3일째 사망하였다. 간부전으로 진행한 3예의 공통적인 변수는 없었다.
스테로이드는 4명의 환자에서 사용되었으며 스테로이드 투여군과 보존적 치료만 시행한 군의 차이점을 알아보기 위하여 비교분석하였다. 스테로이드 투여군은 보존적 치료만 시행한 군에 비하여 입원기간, 회복기간이 통계적으로 유의하게 높았다(Table 4).
독성간염의 예후는 간부전, 사망, 입원 및 회복기간 등으로 평가할 수 있는데 이 연구에서는 간부전, 사망의 사례가 3명으로 적어 입원기간과 회복기간을 예후인자로 평가하였다. 입원기간 및 회복기간과 연관성을 갖는 인자를 알아보기 위하여 환자의 나이, 성별, BMI, 약물 복용기간, 알코올 복용여부, 입원 시 검사실 수치 등의 변수들을 대상으로 다중선형 회귀분석을 시행하였으며, 입원 당시 혈청 총 빌리루빈은 입원기간, 회복기간과 연관이 있었고, 그 외 변수들은 독립적 연관성이 없었다(p < 0.001).

조직소견 및 예후와의 관계

간 조직검사를 시행 받은 62예와 시행 받지 않은 군를 비교분석 하였을 때 나이, 성별, RUCAM 점수, 검사실 소견, 입원기간, 회복기간에서 두 군 간의 유의한 차이는 없었다. 간 조직검사를 시행 받은 62명의 평균 연령은 44.6 ± 11.9세이며 남자는 21명(33.8%), 여자는 41명(66.1%)이었다. 간손상의 유형은 간세포형이 48예(77.4%), 담즙정체형이 7예(11.2%), 혼합형이 7예(11.2%)로 간세포형이 가장 많았다(Fig. 1). 원인 약제로는 의사의 처방에 의한 경우가 14예(22.6%), 한약이 27예(43.5%), 민간요법이 20예(32.3%)로 한약에 의한 경우가 가장 많았다. 조직소견은 간세포괴사는 62예의 모든 환자에서 대부분 소엽내에서 관찰되었고, 담즙정체 43예(69.3%), 지방변성 23예(37.0%), 호산구 침윤 22예(35.4%), 풍선양 변성 20예(32.2%) 순으로 관찰되었다(Table 5). 또한 문맥역 주변의 염증세포 침윤은 52예(83.8%)에서 관찰되었으나 대부분 경미한 정도였고, 일부 중성구 또는 호산구 침윤이 보였다. 하지만 모든 예에서 육아종 등은 관찰되지 않았다.
간손상의 유형에 따른 조직소견의 차이를 분석하였을 때 간세포괴사, 담즙정체, 지방변성, 풍선양 변성은 유의한 차이가 없었으나 호산구 침윤과 문맥역 주변의 염증세포 침윤은 간세포형에서 통계적으로 유의하게 많았다(Table 6).
조직소견에 따른 입원 당시 총 빌리루빈, 간효소 수치, 입원기간, 회복기간의 차이를 비교 분석하였을 때 담즙정체가 있는 경우에 총 빌리루빈, ALT, ALP는 유의한 차이가 없었으나 입원기간과 회복기간은 유의하게 길었고(Fig. 2), 호산구 침윤이 있는 경우에는 총 빌리루빈과 ALT가 유의하게 높았고 입원기간과 회복기간도 유의하게 길었다(Fig. 3). 그 외 지방변성, 풍선양 변성에 따른 검사실 수치 및 입원, 회복기간은 유의한 차이가 없었다. 간세포괴사는 62예 모두에서 관찰되고 경도, 중등도, 중증에 따라 비교 분석하였을 때 경도인 군에 비하여 중등도와 중증인 군의 총 빌리루빈, ALT가 높았고 입원기간과 회복기간도 길었다(Fig. 4).
입원기간 및 회복기간과 연관성을 갖는 조직소견을 알아보기 위하여 다중선형 회귀분석을 시행하였으나 모든 조직소견에서 독립적 연관성은 없었다.

고 찰

독성간염의 임상양상에 대한 연구는 Seo 등은 5년간 48예를 강 등은 5년간 159예를 보고하였다[9,10]. 본 연구는 경기지역의 단일기관에서 6년간 184예의 독성간염과 간 조직검사를 시행 받은 62예의 조직소견을 함께 보고하고 있어 이전의 연구들과 차별화되며 현재 국내에서 발표된 연구 중 가장 큰 규모이다.
독성 간염의 빈도는 여자가 상대적으로 높은 것으로 알려져 있고 본 연구결과에서도 여자가 남자보다 2배 가량 많았다. 그 이유는 아직 정확하게 밝혀지지는 않았지만, 아마도 독성간염의 발병에 면역학적 기전이 작용하는 데 이유가 있을 것으로 추정된다. 면역학적 기전은 약물이 간에서 cytochrome p450에 의해 대사가 되면 대사산물이 항원으로 작용하면서 면역반응을 일으키고, 또한 대사산물이 간내 단백질과 결합하여 새로운 항원을 형성하는 것으로 설명된다[16]. 이러한 2차적인 형질막의 변화가 새로운 항원성을 나타내게 되어 인체의 면역체계와 반응하기 때문에 약제 중단 이후에도 병이 호전되지 않고 지속되거나 오히려 악화될 수 있으며 만성적인 경과를 밟게 되는 경우도 있다[17].
발열, 발진, 호산구증다증 같은 알레르기 반응이 있거나 병리소견에서 간소엽내 호산구 침윤이 있으면 스테로이드가 병의 경과를 단축시키는 데 도움이 되는 것으로 알려져 있고[18], Seo 등[9]의 연구에서도 발열, 발진 같은 알레르기 반응을 보인 3예에서 스테로이드를 사용하여 1주일 이내에 황달 수치를 50% 이하로 감소시켰다고 보고하였다. 이런 과민성 반응이 독성간염의 약 25%에서 나타나는 것으로 알려져 있으나[19] 본 연구에서는 발열이 7.6%, 발진이 2.7%로 다른 연구에 비해 소수에서 관찰되었고, 대부분 보존적 치료만으로 호전되어 스테로이드를 거의 사용하지 않았다. 하지만 본 연구에서는 4명의 환자에서 스테로이드를 사용하였는데 이들은 알레르기의 증상은 없었지만 보존적 치료만으로 호전을 보이지 않아 스테로이드를 사용하였다. 스테로이드를 사용한 4명은 총 빌리루빈의 평균이 12.2 mg/dL으로 사용하지 않은 군의 총 빌리루빈 5.3 mg/dL보다 높았고 입원기간과 회복기간도 길었다. 이런 결과는 Kang 등[10]의 연구에서도 관찰되었는데 스테로이드 투여군이 전형적인 알레르기 반응을 보인 환자가 아니라 임상경과가 좋지 않은 환자였기 때문이라 생각한다.
혈청학적 소견에 따라 간손상의 유형을 세 가지로 분류하는 것은 이러한 분류가 독성간염의 임상경과와 예후를 예측하는 데 도움을 주기 때문이다[12]. 간세포형 손상은 독성간염 중 가장 흔한 형태로 복용을 중단하면 1-3개월 이내 완전히 회복되나 간혹 아급성 간괴사 혹은 전격성 간부전으로 진행할 수도 있다. 담즙정체형 손상은 염증 동반여부에 따라 두 가지 아형으로 나뉘는데 제1유형은 염증을 동반하지 않은 경우(pure cholestasis)로 소양증과 황달이 주 증상이며 과민성 반응은 나타나지 않는다. 제2유형은 염증을 동반한 경우(acute cholestatic hepatitis)로 독성간염 중 두 번째 흔한 유형이며 예후도 양호하다. 임상소견은 간외담관 폐쇄와 비슷하여 혈청 ALP, 콜레스테롤 수치가 증가하지만 혈청 AST와 ALT는 약간 증가하며 복용을 중단하면 3개월 이내에 완전히 회복된다[20-24]. 본 연구에서 간손상의 유형과 임상양상 및 조직소견과의 관계를 분석하였을 때 간세포형 손상에서 혈청 AST와 ALT가 높고 호산구를 포함한 염증세포의 침윤이 더 많았지만 입원기간은 짧아 예후가 양호함을 알 수 있었다. 혈청학적 분류기준을 고려하면 담즙정체형 손상에서 혈청 ALP와 총 빌리루빈이 가장 높을 것을 예상했지만 실제로는 유의한 차이가 없었고, 조직학적으로도 담즙정체가 많지 않았다. 그보다는 담즙정체형 손상에서 호산구 침윤과 문맥역 주변의 염증세포의 침윤이 적었다. 따라서 혈청학적 소견으로 독성간염을 분류한 것이 실제 조직소견에 따른 분류를 대변하는 데는 무리가 있다.
독성간염의 조직소견은 경미한 담즙정체로부터 악성 종양의 발생에 이르기까지 어떤 형태로도 나타날 수 있어[25], 독성간염을 진단할 수 있는 특이적 병리소견은 없다. 몇몇 병리학자들은 현저한 호산구 침윤, 육아종성 간염, 중심부 간세포 탈락(central hepatocyte dropout)으로 독성간염을 의심할 수 있다고 하였고, 본 연구에서도 소엽중심대 간세포괴사, 담즙정체, 지방변성, 호산구의 침윤, 풍선양 변성 순으로 많이 나타났다. 하지만 육아종은 관찰되지 않았다. 또한, 다른 많은 원인에 의한 급성, 만성의 간질환에서도 보일 수 있으므로 독성간염의 특이적 병리소견은 아니다[26]. 본 연구에서 간 조직검사를 시행한 62예와 시행하지 않은 군을 비교 분석하였을 때 임상적으로 유의한 차이는 없었다. 또한 전체 184명의 독성간염 환자와 유사한 임상적 특징을 보였다. 독성간염의 진단에서 간 조직검사가 필수가 아니라는 점 때문에 약물에 의한 간손상에서 나타나는 조직소견의 대한 연구가 부족한 실정임을 고려할 때 본 연구의 62예는 적지 않은 수이므로 조직소견과 임상적 특징 및 예후와의 연관성을 연구하는 데 의미가 있다.
독성간염에서 간세포괴사나 중심부 간세포 탈락은 나쁜 예후로 알려져 있는데[13] 본 연구에서는 간세포괴사가 62예 모두에서 관찰되어 간세포괴사의 정도에 따른 임상양상을 비교해 보았다. 경도에 비하여 중등도와 중증에서 총 빌리루빈, ALT가 높았으며 입원기간과 회복기간도 길게 나타나 간세포괴사가 심할수록 예후가 좋지 않음을 알 수 있었다. 말초 호산구증다증이나 간 조직 내 호산구 침윤은 독성간염의 면역기전에 의한 알레르기 반응을 나타내는 소견으로 호산구 침윤이 있는 경우 예후가 좋은 것으로 알려져 있다[13,14]. 그러나 본 연구에서는 오히려 호산구 침윤이 있는 군에서 총 빌리루빈, ALT가 통계학적으로 유의하게 높았고 입원기간과 회복기간도 길었다. 또한 호산구 침윤에 따른 간세포괴사의 정도를 빈도 분석하였을 때 호산구 침윤이 없는 군은 경도가 90% 이상 보였으나 호산구 침윤이 있는 군은 경도가 36% 중등도 36% 중증 27% 보여 오히려 예후가 더 좋지 않았다. 이런 결과는 호산구 침윤이 있는 군의 원인에 60% 이상이 한약이었기 때문으로 사료된다. 한약은 구체적인 성분을 파악하기 어렵고 보통 두 가지 이상의 약제를 혼합하기 때문에 면역반응뿐만 아니라 내인성 기전도 함께 작용했을 것으로 생각한다.
본 연구에서 독성간염의 예후인자를 알기 위해 입원기간 및 회복기간과 연관성이 있는 변수를 분석한 결과 입원 당시 총 빌리루빈이 높을수록 입원기간과 퇴원기간이 길었다. 또한 조직학적으로 담즙정체가 있는 경우와 간세포괴사의 정도가 심할수록 입원기간과 회복기간이 길었다. 하지만 다중선형 회귀분석에서 통계학적 의미를 보인 것은 입원 당시 총 빌리루빈만 해당하여 조직소견은 예측인자로 보기는 어렵다.
본 연구의 제한점은 특정지역의 단일기관에서 시행한 연구로 우리나라의 독성간염의 역학 및 임상양상을 대표할 수 없다는 점과 후향적 연구라는 점이다. 하지만 현재까지 보고된 단일기관 연구들의 독성간염에 대한 역학 및 임상양상의 결과가 비슷하므로 이런 결과를 바탕으로 하여 추후에 전향적인 다기관 연구가 필요할 것이다.
독성간염은 여자에서 호발하며 가장 흔한 증상은 황달이었다. 독성간염의 가장 흔한 원인은 한약이며, 대부분은 원인약제의 복용 중단과 보존적 치료만으로도 호전되었지만 심한 경우는 급성 간부전으로 사망할 수도 있다. 독성간염의 조직소견은 간세포괴사와 담즙정체가 많이 관찰되었지만 특이적인 소견은 없었다. 독성간염의 임상경과에 영향을 미치는 인자로는 입원 당시 혈청 총 빌리루빈수치가 높으면 입원이 길어지고 회복이 늦어질 수 있다. 또한 조직학적으로 담즙정체가 있거나 괴사가 심할수록 입원 및 회복기간이 길어질 수 있다. 하지만 연령, 성별, 약물 복용기간, 음주력 등은 유의한 연관성은 없었다.

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(A) Toxic hepatitis, hepatocellular type: severe lobular hepatitis with apoptotic and ballooning hepatocytes. Neutrophils and eosinophils are also present in the lobule (H&E, ×200). (B) Toxic hepatitis, cholestatic type: hepatocellular swelling, cholestasis, and mild inflammatory infiltration are seen in the lobule. Bile plugs in dilated canaliculi are marked by the arrow (H&E, ×200). (C) Toxic hepatitis, mixed type: prominent centrilobular cholestasis with ballooning degeneration are associated with spotty necrosis (apoptotic body in the left). Macrovesicular fatty change is also seen (H&E, ×200).
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Figure 1.
Comparison of the (A) recovery time (p = 0.041, Pearson’s chi-square test) and (B) hospitalization (p = 0.025, Pearson’s chi-square test) according to the existence of cholestasis. Group 1, no cholestasis; Group 2, cholestasis present.
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Figure 2.
Comparison of the (A) total bilirubin (p = 0.004, Pearson’s chi-square test), (B) ALT (p = 0.001, Pearson’s chi-square test), (C) recovery time (p = 0.028, Pearson’s chi-square test), and (D) hospitalization (p = 0.005, Pearson’s chi-square test) according to the existence of eosinophilic infiltration. Group 1, no eosinophilic infiltration; Group 2, eosinophilic infiltration present.
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Figure 3.
Comparison of the (A) total bilirubin (p = 0.002, Pearson’s chi-square test), (B) ALT (p = 0.025, Pearson’s chi-square test), (C) recovery time (p = 0.023, Pearson’s chi-square test), and (D) hospitalization (p = 0.002, Pearson’s chi-square test) according to the severity of necrosis. Group 1, mild necrosis; Group 2, moderate to severe necrosis.
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Figure 4.
Table 1.
Baseline clinical characteristics of the patients with toxic hepatitis
Variables Characteristics
Age, yr 45.9 ± 14.4
Sex, M:F 59:125
Body mass index, kg/m2 24.0 ± 3.5
Symptoms, n (%)
 Jaundice 56 (30.4%)
 Nausea 34 (18.4%)
 Fatigue 26 (14.1%)
 Abdominal pain 23 (12.5%)
 Fever 14 (7.6%)
 Itching 10 (5.4%)
 Rash 5 (2.7%)
 No symptom 18 (9.7%)
Laboratory findings
 AST, IU/L 825.4 ± 1370.8
 ALT, IU/L 1,040.1 ± 1297.8
 Total bilirubin, mg/dL 5.7 ± 6.4
 ALP, IU/L 151.1 ± 87.2
 gamma-GT, IU/L 288.8 ± 273.6
 RUCAM score 7.0 ± 1.4
 Hospitalization, day 11.8 ± 7.6
 Recovery time, day 40.3 ± 34.8

Data are presented as the number of patients (%) or mean ± SD.

AST, aspartate aminotransferase; ALT, alanine aminotransferase; ALP, alkaline phosphatase.

Table 2.
Causative agents in the patients with toxic hepatitis
Causative agent Number (%)
Prescription drugs 40 (21.7)
 Anti-tuberculosis medication 10
 Analgesics 6
 Lipid-lowering agent 5
 Valproic acid 4
 Antibiotics 3
 Steroid 3
 Propylthiouracil 1
 Cyclophosphamide 1
 Others 8
Herbal medications 80 (43.5)
Traditional therapeutic preparations 62 (33.7)
Ginseng steamed red 8
Pueraria thunbergiana 8
Artemisia capillaris 4
Phellinus linteus 4
Dictamnus dasycarpus 3
Hovenia dulcis 3
Panax ginseng 2
Chlorella 2
 Others 28
Table 3.
Comparison of the clinical characteristics according to the type of liver injury
Variables Hepatocellular Cholestatic Mixed p value
(n = 159) (n = 9) (n = 16)
Age, yr 45.5 ± 14.3 47.6 ± 9.4 49.0 ± 17.1 0.441a
Sex, M:F 47:112 5:04 7:09 0.154b
AST, IU/L 910.4 ± 1,452.4 140.3 ± 144.2 366.0 ± 330.2 0.000a
ALT, IU/L 1,161.5 ± 1,354.9 81.3 ± 58.2 373.5 ± 170.2 0.000a
Total bilirubin, mg/dL 5.5 ± 6.1 9.7 ± 10.6 5.7 ± 6.0 0.741a
ALP, IU/L 130.9 ± 65.8 235.2 ± 106.7 304.9 ± 85.4 0.000a
RUCAM score 7.1 ± 1.4 6.7 ± 1.7 6.5 ± 1.8 0.241a
Recovery time,day 39.5 ± 30.9 50.6 ± 69.6 43.0 ± 49.4 0.568a
Hospitalization, day 11.4 ± 7.2 13.4 ± 13.6 15.4 ± 6.0 0.013a

p values were calculated using the Kruskal-Wallisa or chi-squareb test.

Table 4.
Comparison of the clinical characteristics between steroid and conservative therapy
Variables Steroid therapy Conservative therapy p value
Age, yr 51.7 ± 5.2 45.8 ± 14.5 0.974a
Sex, M:F 2:2 57:123 0.437b
AST, IU/L 419.7 ± 426.5 834.4 ± 1383.5 0.269a
ALT, IU/L 499.2 ± 494.1 1,052.1 ± 1308.1 0.363a
TB, mg/dL 12.2 ± 10.2 5.5 ± 6.3 0.161a
ALP, IU/L 147.0 ± 35.3 151.2 ± 88.0 0.849a
Hospitalization, day 26.2 ± 13.8 11.5 ± 7.1 0.000a
Recovery time, day 126.2 ± 48.5 38.0 ± 31.5 0.004a

p values were calculated using the Mann-Whitney U-testa or chi-square testb.

Table 5.
Baseline clinical characteristics of the patients undergoing liver biopsies
Variables Characteristics
Age, yr 44.6 ± 11.9
Sex, M:F 21:41
Type of liver injury, n (%)
 Hepatocellular 48 (77.4)
 Cholestatic 7 (11.2)
 Mixed 7 (11.2)
Causative agent, n (%)
 Prescription 14 (22.6)
 Herbal medications 27 (43.5)
 Traditional therapeutic preparations 20 (32.3)
Pathologic findings, n (%)
 Necrosis 62 (100)
 Portal infiltration 52 (83.8)
 Cholestasis 43 (69.3)
 Steatosis 23 (37.0)
 Eosinophilic infiltration 22 (35.4)
 Ballooning degeneration 20 (32.2)
 Epithelioid granulomas 0 (0)
RUCAM score 6.7 ± 1.5
Table 6.
Comparison of the pathological findings according to the type of liver injury
Variables Hepatocellular Cholestatic Mixed p value
(n = 48) (n = 7) (n = 7)
Steatosis 17 4 2 0.426
Ballooning degeneration 18 1 1 0.571
Cholestasis 34 3 5 0.697
Necrosis 48 7 7 0.245
Eosinophilic infiltration 22 0 0 0.007
Portal infiltration 42 6 4 0.020

p values were calculated using Pearson’s chi-square test.

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