동맥 경화증에서의 항혈전 치료
고혈압 및 동맥 경화증에서 혈전 생성 및 혈액 응고 경향이 증가되는 현상은 여러 임상연구에서 관찰되는데, 염증 반응 및 내피 세포 기능 부전이 원인 기전으로 제시되고 있다. 특히 고혈압에 노출된 혈관에서는 역설적으로 출혈성 경향보다는 혈전 성향이 지배적으로 나타나는데 이를 ‘고혈압에서의 역설적 혈전 생성 증가 현상(thrombotic paradox of hypertension 또는 Birmingham paradox)’이라고 한다. 이러한 혈전 생성 증가 현상은 고혈압에서의 표적 장기 손상 및 예후와 관련이 있는 것으로 알려져 있다(Table 1).
심혈관 질환의 2차 예방으로서의 항혈전 치료의 효용성은 여러 임상연구를 통해 입증되어 있지만 이러한 고혈압에서의 혈전 생성 증가 현상에도 불구하고 심혈관 질환에서 항혈전 치료의 1차 예방 효과에 대해서는 아직 많은 연구가 이루어져 있지 않다.
아스피린의 심혈관 질환 1차 예방 효과
아스피린은 혈소판 내의 cyclooxygenase를 비가역적으로 차단함으로써 혈소판 응집에 필요한 thromboxane A2의 생성을 막아 혈전 형성을 억제한다. 안정형 협심증이나 급성심근경색증을 포함한 급성 관상동맥 증후군과 같은 관상동맥 질환이나 허혈성 뇌경색과 같은 죽상혈전성 질환의 치료에 필수적이며 심혈관 질환의 병력을 가진 환자에서 2차 예방에 효과적임은 여러 연구를 통해 인정되고 있으나 심혈관 질환의 병력을 가지고 있지 않은 비교적 건강한 사람에서 뇌졸중이나 심근경색과 같은 심혈관 질환의 발생이나 그로 인한 사망을 줄일 수 있는 1차 예방 효과 여부에 대해선 아직 논란의 여지가 있다. 또 아스피린이 장출혈이나 출혈성 뇌경색의 발생과 같은 심각한 출혈성 합병증의 위험을 가지고 있음을 고려할 때 합병증의 위험과 항혈소판 작용으로 얻을 수 있는 효과와 부작용 간의 균형을 고려하여 사용을 결정해야 함에도 불구하고 병원에서 뿐 아니라 일반인 사이에서도 흔히 예방 효과만이 홍보되어 과다 사용되는 경향이 있다. 이에 현재까지 발표된 대규모 임상연구를 바탕으로 심혈관 질환의 1차 예방에 대한 아스피린의 효과와 사용법을 알아보고자 한다.
아스피린의 심혈관 질환 1차 예방에 대한 임상연구 결과
이상의 확실한 심혈관 질환의 과거력이 없는 환자를 대상으로 한 6개의 대규모, 무작위 추출 1차 예방 연구들을 체계적으로 메타 분석한 결과 아스피린은 총 관상동맥 질환(비치명적 및 치명적 심근 경색과 관상동맥 질환으로 인한 사망), 비치명적 심근 경색 및 총 심혈관 사건(심혈관 사망, 심근경색 및 뇌졸중의 복합)의 발생을 감소시켰으나 뇌졸중, 치명적인 관상동맥 질환 및 모든 원인의 사망에 대해서는 유의한 효과를 보이지 않았다(Fig. 1).
메타 분석 결과에 근거한 아스피린의 심혈관 질환 1차 예방 권고안
1966년부터 2001년까지 Medline 자료를 메타 분석하여 2002년 발표한 US Preventive Services Task Force 결과에 따르면 중년(50-65세) 남성에서 저용량의 아스피린(하루 165 mg)을 5년간 복용하였을 때 심근경색과 치명적인 심혈관 질환의 위험은 28% 줄어드나 출혈성 뇌출혈(odds ratio 1.4)과 중대한 위장관 출혈(odds ratio 1.7)의 위험이 증가할 수 있으며 전체 사망률에는 차이가 없는 것으로 나타났다. 환자의 사전 위험도에 따라 분류해 보면 5년간 관상동맥 질환의 발병 위험이 5인 사람 1,000명에서 6-20건의 심근경색 발병을 예방할 수 있으므로 0-2건의 출혈성 뇌졸중과 2-4건의 주요 위장관 출혈의 부작용을 고려하더라도 전체적으로는 유익한 효과를 기대할 수 있다. 그러나 5년간 관상동맥 질환 위험성이 1% 정도로 낮은 경우에는 1-4건의 심근경색을 예방하나 출혈성 뇌졸중과 위장관 출혈의 위험은 유사하므로 오히려 전체적으로는 효과보다는 부작용이 더 클 수 있는 것으로 나타났다. 따라서 적어도 향후 5년간 심혈관 질환 발생 위험성이 3% 이상인 경우에 사용하는 것이 바람직하다고 권고하고 있다. 즉 아스피린을 1차 예방에 사용하고자 하는 경우에는 대상의 심혈관 예측 위험도와 아스피린에 의해 예방되거나 야기될 수 있는 이익과 부작용에 대한 상태적인 효과를 고려해야 한다는 것이다.
한편 2007년 개정 발표된 유럽 심장 학회/유럽 고혈압 학회의 고혈압 관리 권고안에서는 10년간 심혈관 질환 발생 위험성이 10-15% 이상인 경우에 아스피린을 사용할 것을 권고하고 있다. 이러한 위험도를 가지는 고혈압 환자의 경우를 보면 경도 이상의 신부전을 동반하였거나 50세 이상인 경우, 표적 장기 손상이 동반된 경우와 대사 증후군 및 당뇨병을 가진 환자가 이에 해당한다.
결론적으로 US preventive service task force의 분석이나 유럽 심장 학회/유럽 고혈압 학회의 고혈압 관리 권고안에서는 심혈관 질환의 발생 가능성이 어느 정도 높은 대상을 선별하여 아스피린을 1차 예방 목적으로 사용하는 것을 권유하고 있다. 따라서 아스피린을 심혈관 질환 1차 예방 목적으로 사용하고자 하는 경우엔 먼저 관상동맥 질환의 전반적인 위험도를 평가한 다음 그 위험도 정도에 따라 심근경색의 예방과 같은 이익과 위장관 및 두 개 내 출혈과 같은 부작용을 고려하여 결정하여야 할 것이다. 이런 기준에서 본다면 향후 5년간 심혈관 질환 발생 위험률이 3-5% 이상으로 높아야 부작용보다 예방 효과가 크므로 아스피린을 1차 예방 목적으로 사용할 수 있을 것이다. 또 하나 강조되어야 할 점은 고혈압 환자에서 수축기 혈압이 150 mmHg 이상으로 잘 조절되지 않을 때 아스피린을 사용하는 경우 오히려 출혈성 뇌경색이나 장출혈과 같은 합병증 위험을 증가시키므로 아스피린은 적절한 수준으로 혈압이 조절된 이후에 순차적으로 사용하여야 한다는 점이다.
아스피린의 심혈관 질환 2차 예방 효과
심혈관 질환의 2차 예방에서의 아스피린의 효과는 확실하다. Antithrombotic Trialists의 메타 분석에 의하면 아스피린은 위약군과 비교하여 고위험군에서 혈관 질환에 의한 사망, 심근경색, 뇌졸중의 발생을 22% 감소시켰다. 급성 관상동맥 증후군에 대해서는 그 감소 효과는 46%로 더 크게 나타났다. 비록 이러한 메타 분석에 포함된 연구 대부분이 경피적 관상동맥 중재술이 보편화되기 전에 시행되었지만 중재시술의 시행 여부와 관계없이 ST 분절 상승이 없는 급성 관상동맥 증후군 환자들에서 아스피린은 표준 치료로 사용이 추천되고 있다. 심근 경색증 환자 대상 임상연구들의 메타 분석 결과 역시 장기적인 아스피린 투여가 재경색, 뇌졸중 및 혈관 사망의 위험도를 25% 감소시키는 것으로 나타났다.
비록 1차 예방 임상연구에서는 아스피린 사용 시 뇌졸중 빈도의 경미한 상승 우려가 있었으나 관상동맥 질환의 2차 예방 목적으로 사용한 연구에서는 아스피린의 투여가 뇌졸중의 빈도를 증가시킨다는 보고는 없었다. 이러한 결과는 임상적으로 동맥경화 질환이 있는 환자에서는 아스피린이 뇌졸중의 감소 효과를 비롯하여 위험 대비 예방 효과가 탁월함을 분명하게 보여주는 것이다.
아스피린 사용의 실재[5]
어떤 사람에게 사용해야 하나?
심혈관 질환의 예방 효과가 아스피린의 부작용 위험성보다 큰 경우, 즉 Framingham score 등의 평가 방법으로 향후 10년간 심혈관 질환 발생 위험이 10% 이상인 사람이 대상이 될 것이다. 일반적으로 두 개 이상의 심혈관 위험인자를 가지고 있는 환자가 대상이 될 것이며 고혈압 환자의 경우 수축기 혈압이 150 mmHg 미만으로 조절된 이후에 순차적으로 사용해야 한다. 연령층은 확실히 정해진 바 없으나 심혈관 질환의 위험도와 아스피린의 부작용을 고려하면 50세 이하의 남성 또는 65세 이하의 여성에서 의례적인 아스피린의 복용은 바람직하지 않을 것으로 생각된다. 2차 예방의 경우 전술한 바와 같이 안정형 협심증 환자에서 심혈관 질환의 발생률을 33% 감소시키는 효과가 있으며, 불안정형 협심증에서도 심근경색증 발생 위험을 감소시킨다. 따라서 아스피린은 급성 및 만성 허혈성 심질환 환자에서 금기 사항이 없는 한 하루 100 mg씩 투여해야 한다. 마지막으로 중재술을 시행하는 경우에 있어 아스피린의 사용이 중재시술과 관련된 허혈성 합병증을 감소시키는 데 매우 중요한 역할을 한다고 알려져있어 금기증이 없는 한 반드시 투여해야 한다.
용량 및 사용 방법은?
1차 예방에 필요한 아스피린의 적정 용량도 아직 확실하지는 않다. 연구에 따라 하루 75 mg, 100 mg 또는 격일로 325 mg 등 다양한 용량을 사용하였으나 하루 75 mg 정도면 효과면에서 충분해 보이며 75 mg/d 이하 용량의 효과는 아직 확실하지 않으며 용량이 증가할수록 출혈성 합병증의 위험도 증가하므로 국내에서 사용한다면 포장 단위인 하루 100 mg (미국의 포장단위는 81 mg)을 사용하도록 한다. 또 위장관 합병증을 줄이기 위해 흔히 사용하는 enteric coated나 buffered 제제라도 위장관 부작용을 줄인다는 확실한 증거는 없으며 고혈압이 조절되지 않거나 NSAID 또는 항응고제를 함께 사용하는 경우 심각한 출혈 위험이 높아지므로 주의해야 한다.
2차 예방의 경우에는 평생 매일 100-200 mg의 아스피린을 복용하는 것이 효과적이다. 중재 시술을 앞둔 환자가 예전부터 아스피린을 복용하지 않았거나 약물 순응도가 의심스러울 경우에는 시술 3시간 전에 경구로 300 mg을 부하 용량으로 투여해야 한다. 장기간 아스피린을 사용하던 경우에는 특별한 부하 용량 투여는 필요하지 않다.
출혈 위험이 적은 내시경, 치과 시술 피부 수술 등에서는 아스피린을 중지하지 않고 시술해도 무방하다. 혈소판의 수명이 평균 10일 정도임을 감안하면 아스피린을 복용하던 환자가 약 7일간 중지하면 혈액 응고를 억제하는 효과는 거의 없어지게 된다. 그리고 3일 이상 중지하면 중대한 혈액 응고 저하의 위험성은 거의 없어진다. 그러므로 출혈 위험성이 높은 수술의 경우 아스피린을 약 5일간 중단하고 수술 다음날부터 다시 시작하도록 한다.
기타의 항혈전제의 1차 예방 효과[6]
Thienopyridines (ticlopidine, clopidogrel)
ADP가 혈소판의 G-protein coupled receptor인 P2Y에 결합하면 혈소판의 응집이 시작되어 강력한 혈소판 응집 작용을 나타낸다. 또한 thromboxane, thrombin에 대한 혈소판의 반응 역시 강화시키는 것으로 알려져 있다. Thienopyridine은 혈소판의 ADP 수용체를 차단하는 작용을 가지고 있다. 초기에 개발된 약제는 ticlopidine이나 비록 극소수의 환자에서였지만 중한 혈소판 감소증 유발 작용이 관찰되어 현재는 대부분 clopidogrel로 대체되어 사용되고 있다.
Thienopyridine의 심혈관 질환의 2차 예방 효과는 여러 연구에서 입증되어 있다(Table 4). 그러나 1차 예방 효과는 아직 많이 연구된 바 없다. 현재로서의 결론은 아스피린과 동등한 정도의 효과를 지닐 것으로 예상되며 prostaglandin 생성에 관여하지 않으므로 아스피린이 가지는 소화기계 부작용의 우려가 적어 아스피린을 복용할 수 없는 환자에서 대안으로 사용될 수 있으며 아스피린 저항성이 의심되는 환자에서 아스피린을 대신해 사용될 수 있을 것으로 생각된다. 단지 고가의 약제라는 것이 1차 예방에 사용하기에는 중요한 제한점이 된다. 또한 아스피린과 동반 사용 시 출혈 경향이 크게 증가하므로 1차 예방에서의 아스피린과의 병합 사용은 추천되지 않는다.
Clopidogrel 사용의 실재
진단적 관동맥 조영술을 시행하고 경피적 관동맥 중재술이 예정된 모든 환자에서 clopidogrel은 아스피린과 병합 사용이 추천된다. 사용 기간의 경우 일반 스텐트를 삽입한 경우 최소한 1개월간, 약물 용출 스텐트를 삽입한 경우 12개월까지 투여하는 것이 좋다. 사용 용량의 경우 중재술 이전 부하 용량을 주는 것이 추천된다. 그 용량에 대해서는 아직까지 논란이 있으나 현재까지 가장 널리 통용되는 방식은 시술 전날이나 적어도 시술 전 6시간에 300 mg 부하 용량을 투여하는 것이고 만약 이것이 여의치 않으면 적어도 시술 2시간 전에는 600 mg을 부하 용량으로 투여하는 것이 추천된다. 그러나 부하 용량으로서의 300 mg과 600 mg의 안전성의 차이는 아직 확립되지 않았다. 만약 진단적 관상동맥 조영술 결과 관상동맥 우회술을 시행해야 하는 환자는 출혈의 위험성보다 긴급 재관류가 더 이득인 경우를 제외하고는 최소한 5일간, 가능한 한 약 7일간 clopidogrel을 끊고 수술하는 것이 좋다.
Phosphodiesterase inhibitor (dipyridamole, cilostazol)
Cyclin GMP phosphodiesterase 억제제는 NO/cGMP 경로를 통해 항혈소판 작용을 하는 것으로 알려져 있다. 또한 아데노신의 혈중 농도를 증가시키고 내피 세포에서의 혈관 확장 prostanoid 분비를 촉진시키는 것으로 알려져 있다. Dipyridamole의 경우 Persantine-Aspirin Reinfarction Study (PARIS)에서 심근 경색증 병력 환자에서 아스피린과 병합 투여 시아스피린 단독 사용군에 비하여 사망/심근경색증 재발 방지에 유의한 효과가 있는 것으로 나타났으며 인공 심장 판막 수술 후에도 아스피린과 병합 투여 시 추가적인 뇌졸중 예방 효과가 있다는 연구가 발표되었다.
Cilostazol의 경우 항혈소판 작용과 함께 동맥 혈관 확장 작용이 있으며 평활근 증식 억제 작용이 확인되어 있고 하지 동맥 협착증에 의한 파행에서도 효과가 입증되었다. 또 관동맥 중재술 이후 재협착 방지 효과를 확인한 Cilostazol for Restenosis Trial (CREST)에서 아스피린/clopidogrel과 병합 투여시 아스피린/clopidogrel 사용군에 비하여 36%의 재협착감소 효과가 있는 것으로 나타났다(22% vs. 34.5%, p= 0.0002). Cilostazol 역시 단독 효과는 약한 편으로 아스피린과 같이 사용하는 것이 효과적이다.
Triflusal
Triflusal은 아스피린과 유사한 형태 및 항응고 기전을 가지는 것으로 알려져 있다. 단지 혈소판의 Prostaglandin G/H synthase에 대한 억제 작용이 아스피린보다 적어 혈관 확장성 prostaglandin인 prostacyclin에 대한 생성 억제 작용이 덜하다는 주장이 있는 실정이다. 아직 미국 FDA에 승인을 받지 못하고 있으며, 영국의 Cochrane review의 메타 분석에 의하면 300 mg bid의 용량에서 아스피린 300 mg qd와 동일한 정도의 효과를 가지는 것으로 나타났다. 다만 출혈의 위험성은 아스피린에 비해 적을 것으로 나타나고 있지만 아직까지 충분한 임상연구 결과가 없는 것이 중요 제한점이다.
기타의 약제들
Sarpogrelate hydrochloride (Anplag)는 세로토닌 억제제로 혈전 생성 억제, 혈소판 응집 억제, 평활근 증식 억제 효과가 보고되어 있다. 허혈에 의한 파행 현상(intermittent claudication)을 감소시키는 것이 보고되어 있어 허혈 하지 질환이나 이형 협심증 환자에 대한 소규모 임상연구 결과가 보고되고 있으나 아직 1차 예방 효과에 대해서는 알려져 있지 않다.
Ginkgo biloba (Ginexin)는 하지 허혈 환자에 대한 소규모 임상연구에서 파행 현상(intermittent claudication)의 감소 효과가 있는 것으로 나타났다. 또한 Ginkgo biloba가 혈소판 활성을 감소시키고, 혈액 점성을 저하시키며, 한편으로는 내피 세포의 산화 질소 분비를 증가시켜 혈관 평활근 세포 이완을 촉진시킨다는 기초 연구 결과들이 있다. 그러나 ginkgo biloba의 항응고/항혈전 작용에 대한 연구는 아직까지 미미한 실정이고 대규모 임상연구로 좋은 결과를 증명한 바가 없는 것이 중요 제한점이다.
Omega-3 지방산의 경우 항부정맥 효과 및 중성 지방 감소 효과가 주로 알려져 있으나, 고용량 사용시 출혈 시간이 길어지는 현상이 관찰되므로 warfarin을 사용하는 경우 응고 검사를 시행하여 용량을 조절해야 할 수 있다.
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