급성 심근경색증의 치료로는 조기 혈관재개통술이 우선적으로 고려되며 주로 관상동맥 스텐트 삽입술을 시행하게 된다. 근래에는 스텐트 재협착을 현저히 감소시키는 약물방출 스텐트가 급성 심근경색증의 치료에 효과적인 것으로 알려져 많이 사용되어지고 있다[1]. 하지만 일부 연구에서는 재협착을 줄이는 대신 스텐트 혈전증이 증가하여 그 효과가 상쇄된다는 보고도 있다[2]. 관상동맥 스텐트 시술 후에 발생하는 스텐트 혈전증의 위험인자로는 항혈소판 약제의 조기중단, 스텐트의 불완전한 확장, 다혈관 질환, 사용된 스텐트의 길이, 분지병변, 당뇨병, 신부전 등이 알려져 있다[3]. 하지만 이 외에도 혈전생성을 조장하는 응고항진성(hypercoagulability)이 스텐트 혈전 발생과 관계있다는 보고가 있다[4,5]. 항인지질항체는 응고항진성을 일으켜 동맥 또는 정맥 혈전증, 반복적인 자연유산과 관계있는 것으로 알려져 있으며 뇌경색이나 급성 심근경색증의 발병과 연관있는 것으로 보고되고 있다[6,7]. 하지만 항인지질항체의 존재가 급성 심근경색증 후 주요 심혈관 사건의 발생과 관계있는지에 대해서는 연구자에 따라 그 결과가 달리 보고되고 있으며[8,9] 특히 최근 급성 심근경색증 환자의 치료에 많이 사용되고 있는 약물방출 스텐트 시술을 받은 환자의 예후에 미치는 영향에 대한 보고는 거의 없는 실정이다. 이에 저자들은 성공적으로 약물방출 스텐트 시술을 받은 급성 심근경색증 환자에서 항인지질항체의 존재가 스텐트 혈전증을 포함한 주요 심혈관 사건에 미치는 영향을 알고자 본 연구를 시행하였다.

2009년 5월 1일부터 2011년 4월 30일까지 2년간 급성 심근경색증으로 본원에 내원한 588명의 환자에게서 항인지질항체 검사를 시행한 환자는 202명이였다. 202명의 환자 중 중재술 전 사망한 환자, 관상동맥 우회술을 시행한 환자 및 일반 금속 스텐트를 삽입한 환자 20명은 연구 대상에서 제외하였고, 성공적으로 약물방출 스텐트 삽입술을 받고 항인지 질항체 검사를 시행한 182명을 대상으로 연구를 시행하였다.

급성 심근경색증의 진단은 30분 이상의 전형적인 흉통, 심전도에서 인접한 두 개 이상의 분절에서 1 mm 이상의 ST 분절의 지속적인 상승과 혈청 검사에서 troponin-I가 양성인 경우 ST분절 상승 심근경색증으로 진단하였으며, ST분절의 상승이 없이 troponin-I만 양성인 경우는 ST분절 비상승 심근경색증으로 진단하였다. 항인지질항체는 항카디오리핀 항체 IgG와 IgM, 루푸스 항응고인자를 조사하였으며, 대부분 내원 후 24시간 내에 측정하였다. 루푸스 항응고인자는 direct Russell Viper Venom Time (dRVVT) assay (Clot based; LA1 screening reagent, SIMENS; CA-1500, SYSMEX)를 사용하여 검사하였고, 항카디오리핀 항체는 enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA; V-max moleculat devices reader, USA)를 사용하여 검사하였으며, corgenix (USA) 시약을 사용하여 평균에 표준편차의 두 배를 더한 값(mean + 2SD) 이상을 그 절단값으로 항카디오리핀 항체 IgM은 11 U/mL 이상, 항카디오리핀 항체 IgG는 23 U/mL 이상을 양성으로 판정하였다. 고혈압은 수축기 혈압 > 140 mmHg이면서/또는 이완기 혈압 > 90 mmHg 또는 항고혈압제제 복용 중, 당뇨병은 임의 혈당 > 200 mg/dL이면서/또는 공복혈당 126 mg/dL 또는 HbA1C > 6.5% 또는 경구용 혈당강하제 혹은 인슐린 복용 중으로 진단하였고, 고지혈증은 총 콜레스테롤 > 220 mg/dL, LDL 콜레스테롤 > 140 mg/dL 또는 항고지혈증 제제 복용 중으로 정의하였다. Killip classification의 정의에서 class I은 울혈성 심부전 증상이 없는 경우이고, 폐의 1/2 이하에서 나음이 청진되면 class II이며, 폐부종이 있는 경우를 class III, 혈압이 떨어지면서 심장쇼크가 있는 경우를 Killip class IV로 분류하였다[10]. 관상동맥 조영술은 ST분절 상승 심근경색증의 경우 aspirin 500 mg, clopidogrel 600 mg을 복용 후 응급으로 시행하였으며, 통증 발생 후 평균 11시간(11 ± 31.8시간)에 시행하였다. ST분절 비상승 심근경색증의 경우 aspirin 500 mg, clopidogrel 600 mg 복용 후 조기 침습적 치료를 시행하였다. 관상동맥 조영술 시 주로 5 내지 6 French 관상동맥 도자를 이용하여 대퇴동맥 혹은 요골동맥을 통해 시행하였으며, 병변혈관의 위치, 관상동맥 조영술 전후의 thrombolysis in myocardial infarction (TIMI) flow, 표적혈관, 협착의 정도, 스텐트 삽입 부위, 스텐트 개수, no-reflow 현상 등을 분석하였다. 임상추적은 연구 시점까지 외래 관찰이 가능했던 환자는 외래 의무 기록지를 이용하였으며, 그러지 않은 환자는 전화 면담을 실시하였다. 주요 심혈관 사건(major adverse cardiovascular event, MACE)은 심장사(cardiac death), 비치명적 심근 경색증, 뇌졸중, 혈관 재개통으로 정의하여 1개월, 1년, 2년 내의 주요 심장 사건을 분석하였다. 그 중 혈관 재개통은 혈전증과 연관된 표적 혈관 재개통을 대상으로 하였고, 스텐트 내 재협착은 표적 혈관 재개통에서 제외하였다. 비표적 혈관 재개통 및 관상동맥 우회술 시행 또한 주요 심장 사건에서 제외하였다. 추적 관상동맥 조영술은 심근허혈이 임상적으로 의심되는 환자에서만 시행하였고, 183명의 환자 중 16명에서 시행되었다. 혈관 재개통술 역시 심근허혈의 소견이 있는 환자에서만 시행하였다. 스텐트 혈전증은 academic research consortium (ARC)에서 내린 정의를 사용하였으며 그 발생시기에 따라 스텐트 삽입 1개월 이내에 발생하는 early stent thrombosis, 1개월에서 1년 사이에 발생하는 late stent thrombosis, 1년 이후 발생하는 very late stent thrombosis로 분류하였다[11].

항인지질항체는 루푸스 항응고인자와 항카디오리핀 항체 등이 있으며, 이들은 혈전증의 예측에 도움을 준다. 이 중 루푸스 항응고인자는 혈전생성의 위험인자로 잘 알려져 있으나, 항카디오리핀 항체와 혈전증과의 관계는 아직까지도 불명확하지만 관련이 있다는 많은 보고들이 있다[12]. 이러한 항인지질항체는 전신성 홍반성 루푸스가 없는 일반인구 집단의 1-5%에서 발견되며, 나이가 증가할수록, 특히 동반된 만성질환이 있는 노인에게서 12-50%로 항인지질항체의 양성률이 높아진다. 이 중 루푸스 항응고인자는 1.2-3.8%에서 발견되며, 항카디오리핀 IgM은 1-5%, 항카디오리핀 IgG는 1-4.2%로 보고되고 있으며, 노령의 인구집단에서는 항카디오리핀 항체가 12-50%까지도 증가됨을 보고하고 있다[13]. 이러한 항인지질항체는 전신성 홍반성 루푸스 환자에게서 동맥혈전증의 한 증상인 급성 심근경색증의 발생과 연관이 있다. Petri [14]가 전신성 홍반성 루푸스 환자 380명을 대상으로 20년을 추적관찰한 Hopkins lupus cohort에서 루푸스 항응고인자가 없는 군이 급성 심근경색증의 발병률이 9%인데 반해, 양성군에서 22%로 나타나 루푸스 항응고인자의 존재가 급성 심근경색증의 발병과 연관이 있다고 보고하였다. 전신성 홍반성 루푸스 환자 외에도 항인지질항체의 존재가 급성 심근경색증의 위험인자라는 보고들이 있으며, Vaarala 등[15]은 이상지질혈증이 있는 중년 남성 133명을 대상으로 한 전향적인 코호트 연구에서 항카디오리핀 항체를 급성 심근경색증의 위험인자로 보고하였다. 또한 항인지질항체는 급성 심근경색증의 첫 발병뿐만 아니라 급성 심근경색증의 반복과도 연관이 있다는 보고들이 있다. Bili 등[16]은 급성 심근경색증 환자 1,150명을 대상으로한 코호트 연구에서 반복되는 급성 심근경색증이나 심장사를 겪었던 사람이 131명이었으며, 이는 항카디오리핀 IgG의 상승 및 항카디오리핀 IgM의 감소와 의미 있는 연관관계가 있다고 보고하였다. 이외에도 항인지질항체 증후군에서 관상동맥 질환으로 스텐트를 삽입한 후 스텐트 혈전증이 발생한 여러 환자의 증례 보고들이 있다[17,18]. 이러한 보고들은 항인지질항체의 응고 항진성으로 인하여 관상동맥 중재술 후 혈전증이나 재협착이 일어나 급성 심근경색증이 재발한 것으로 설명하고 있다. Niessner 등[19]의 연구는 관상동맥 질환으로 관상동맥 풍선 성형술을 시행한 132명을 대상으로 한 코호트 연구로 항카디오리핀 IgM의 증가가 반복되는 재협착과 연관이 있다고 보고하였다. Gurlek 등[20]은 관상동맥 조영술을 시행한 80명의 환자를 대상으로 1년 후 추적 조영술을 시행하였으며, 항카디오리핀 항체가 양성인 군에서 재협착이 더 잦았다고 보고하였다. 이와 같은 보고들은 항인지질항체가 혈전증이나 재협착과 연관되어 주요 심혈관 사건을 더 잦게 일으킨다 할 수 있겠으나 이와 모순되는 연구들도 있다. Sharma 등[21]은 관상동맥 내 단순 금속 스텐트 또는 약물방출 스텐트를 삽입한 26명의 환자에게서 항카리오리핀 항체와 스텐트 혈전증과의 관계를 연구하였으며, 서로 관련이 없다고 보고하였다. 경피적 관상동맥 성형술을 시행한 167명을 대상으로 한 Chiarugi 등[22]의 연구에서는 항카디오리핀 항체가 재협착의 발생과 연관이 없다고 보고하였다. 항인지질항체와 주요 심혈관 사건의 발생에 관한 연구들도 연구자에 따라 결과가 다르게 보고되고 있다. 앞서 말한 Gurlek 등[20]의 연구에서 항카디오리핀 항체 양성인 군에서 재협착이 더 잦았다고 보고하였으나 급성 심근경색증의 재발이나 사망률과는 연관이 없다고 보고하였다. Eber 등[23]은 관상동맥 조영술을 시행한 관상동맥 질환자 74명을 대상으로 시행한 전향적인 연구에서는 항인지질항체가 반복되는 심혈관 사건과 연관이 없다고 보고했다. Sletnes 등[8]은 597명의 급성 심근경색증 생존자를 대상으로 항카디오리핀 항체가 사망률과 뇌졸중, 반복되는 급성 심근경색증의 위험인자가 아니라고 보고하였다. 또한 Vuilleumier 등[24]은 221명의 급성 심근경색증 생존자를 대상으로 주요 심장 사건과 자가 항체들 사이의 관계를 전향적으로 연구하였으며, 1년 주요 심장 사건 발생율에 anti-apoA-1 IgG 외에는 통계학적으로 의미가 없다고 보고하였다. 그러나 Zuckerman 등[25]은 전신성 홍반성 루푸스 환자가 아닌 124명의 65세 이하 급성 심근경색증 생존자를 대상으로 한 연구에서 항카디오리핀 항체 양성이 급성 심근경색증의 재발 및 혈전증과 연관된 사건들에 연관이 있다고 보고하였고, Bili 등[16]은 급성 심근경색증 환자 1,150명에게서 항카디오리핀 IgG의 증가와 IgM의 감소가 반복되는 심장 사건의 독립적인 위험인자라고 보고하였다.

이처럼 항인지질항체가 급성 심근경색증 후 주요 심혈관 사건 발생에 있어 독립된 위험인자인지에 대해서는 아직까지 많은 논란이 있다. 또한 항인지질항체 측정에 대한 표준화가 제대로 이루어져 있지 않아 항인지질항체와 주요 심혈관 사건의 관계에 대한 연구가 많지 않은 실정이며, 최근 많이 사용되고 있는 약물방출 스텐트를 삽입한 급성 심근경색증 환자의 예후에 대한 연구는 더욱 드물다.

본 연구는 약물방출 스텐트를 삽입한 급성 심근경색증 환자를 대상으로, 항인지질항체가 주요 심혈관 사건의 발생에 영향을 주는지 확인하기 위해 항인지질항체에 따른 기본 특성의 차이, 심장 초음파, 관상동맥 조영술상의 차이 및 시간에 따른 주요 심혈관 사건의 발생을 알아보았다. 본 연구에서 항인지질항체 양성군의 나이가 더 많았으며, 뇌졸중의 과거력 빈도 및 Killip class도 양성군에서 더 높았다. 또한 관상 동맥 조영술 상에서 다혈관 질환의 빈도가 더 잦았다. 항인지질항체 양성군이 심근경색증으로 내원 당시 질환의 중증도가 더욱 심했으며, 이는 항인지질항체 양성군이 더 고령의 나이인 것과 항인지질항체의 응고항진성과 연관이 있을 것으로 생각한다. 그리고 뇌졸중의 과거력이 차이를 보이는 것은 뇌졸중이 항인지질항체 증후군에서 가장 흔한 동맥 혈전증인 것과 연관이 있다고 생각한다. 주요 심혈관 사건의 총 18건 중 항인지질항체 양성군에서 11명(14.1%), 음성군에서 7명(6.7%)으로 두 군 간에 통계학적 차이는 없었다(p= 0.099). 또한 급성 심근경색증 이후 2년 주요 심장 사건은 양성군에서 더 잦은 빈도를 보였지만 통계적인 의미는 없었다(p= 0.096) (Table 4). 결론적으로, 본 연구에서는 급성 심근경색증으로 약물방출 스텐트를 삽입한 환자에서 항인지질항체의 존재는 주요 심혈관 사건의 예측인자가 아닌 것으로 나타났다.

본 연구는 몇 가지 제한점이 있다. 추적 조영술은 모든 환자에서 시행치 않았고, 대부분 임상적으로 심근허혈의 증상이 있는 경우에 시행하였기 때문에 재협착의 발생 빈도에 대해 결론을 내릴 수 없다. 또한 항인지질항체의 측정은 급성 심근경색증으로 내원한 모든 환자에게서 시행한 것이 아니며, 특히 시술 전후 또는 시술 중 사망하여 항인지질항체를 측정하지 못한 중증의 환자는 제외되었으므로 일부 선택 편견이 존재한다고 볼 수 있다. 또 다른 제한점으로, 이 연구에서 항카디오리핀 항체의 절단값은 평균에 표준편차의 두 배를 더한 값(mean + 2SD) 이상으로 하여, 항카디오리핀 항체 IgM은 11 U/mL 이상, 항카디오리핀 항체 IgG는 23 U/mL 이상을 양성으로 판정하였다. 항인지질항체 증후군은 항카디오리핀 IgM, IgG가 중간 또는 높은 수준이거나 정규 모집단의 99% 이상으로 정의내리지만, 항인지질항체의 분포가 정규분포곡선을 따르지 않기 때문에 명확한 절단값을 설정할 수 없고, 시약의 종류에 따라 절단값이 달라 논란의 여지가 있다[26]. 절단값에 대한 논란은 본 연구와 비슷한 연구들도 동일한 제한점을 지니고 있으며, 이와 같은 논란을 해결하기 위해 향후 항인지질항체에 대한 표준화된 검사 방법 및 시약에 따른 결과 값의 차이를 보정할 수 있는 방법이 개발되어야 한다. 또한 다른 연구들에서 루푸스 항응고인자가 일반인구 집단에서 1.2-3.8%에서 양성으로 보고하고 있는데 반해 본 연구에서 37.2%로 더 높았던 이유는 항인지질항체의 측정이 헤파린 사용 후 시행한 것과 연관이 있다고 생각된다. 루푸스 항응고인자 측정 시 헤파린의 사용으로 위양성으로 나오는 것을 배제하기 위해 헤파린 사용 전 루푸스 항응고인자의 측정이 도움이 될 것이며, 향후 헤파린 중단 후 루푸스 항응고인자를 재측정하는 것도 도움이 될 것이다. 본 연구는 단일 병원에서 시행한 후향적 연구로 주요 심장 사건의 빈도수 및 모수가 적어 명확히 결론을 내리는 데 어려움이 있으며 향후 더 많은 환자를 대상으로 전향적 연구가 필요할 것으로 생각한다.