필라델피아 염색체-유사 급성 림프모구백혈병은 소아 급성 림프모구백혈병의 약 10-20%를 차지하고 20대에서 40대 사이의 성인에서는 발생률이 20-30% 정도로 증가한다[2,3]. 필라델피아 염색체-양성 급성 림프모구백혈병은 연령이 증가함에 따라 발생률이 지속적으로 증가하지만 필라델피아 염색체-유사 급성 림프모구백혈병은 20-40대에서 발생률이 정점을 이루고 이후 점차 감소하는 것으로 알려져 있다[11].

필라델피아 염색체-유사 급성 림프모구백혈병의 진단을 위해서는 먼저 BCR-ABL1, KMT2A-, ETV-RUNX1, TCF3-PBX1 재배열 변이가 있는지 확인하여야 한다[12]. 이러한 유전자 재배열이 없을 때 필라델피아 염색체-유사 급성 림프모구백혈병을 진단하기 위한 절차가 시작된다. 하지만 필라델피아 염색체-유사 급성 림프모구백혈병의 진단을 최적화하기 위한 노력은 여전히 진행 중이다. 초창기에는 257개의 유전자 세트를 이용하여 필라델피아 염색체-유사 급성 림프모구백혈병의 특징적인 유전자 발현 패턴을 분석하였지만 비용 효과성을 고려하여 최근에는 15개의 유전자를 선별하여 검사하는 저밀도 마이크로어레이(low density microarray)를 먼저 추천한다[12,13]. 저밀도 마이크로어레이는 257개의 유전자 세트 검사와 비교하였을 때 약 87%에서 일치하는 결과가 나온다[13]. 저밀도 마이크로어레이를 통해 CRLF2 유전자가 과발현되어 있으면 CRLF2에 대한 형광제자리부합법(fluorescence in situ hybridization, FISH) 검사를 시행하고 JAK2 유전자 돌연변이를 검사한다[1,12,14]. 그리고 저밀도 마이크로어레이 검사에서 CRLF2 과발현이 없을 경우 ABL1, CSF1R, PDGFRA, PDGFRB, CRLF2, JAK2, EPOR 등의 유전자에 대한 재배열 여부를 FISH로 확인한 후 재배열이 관찰되면 필라델피아 염색체-유사 급성 림프모구백혈병으로 진단할 수 있고 그렇지 않으면 리보핵산(ribonucleic acid, RNA) 염기서열 분석을 이용하여 다른 유전자의 재배열을 확인한다. 국내에서는 필라델피아 염색체-유사 급성 림프모구백혈병의 진단을 위한 검사가 각 기관에 따라 상이하여 향후 이를 표준화하기 위한 노력이 필요한 상태이다.

ABL 활성화 부류는 ABL 유전자 재배열과 유사한 유전자 발현 패턴을 가지는 그룹이며 ABL1, ABL2, CSF1R, PDGFRA, PDGFRB, LYN 유전자 결합(fusion)이 여기에 속한다[7]. ABL 활성화 부류는 전체 B-세포 급성 림프모구백혈병의 약 2-3%를 차지하며 필라델피아 염색체-유사 급성 림프모구백혈병 환자에서는 약 10-15%를 차지하는 것으로 알려져 있다[1]. 현재 약 30여 개의 결합 파트너(fusion partner) 유전자가 확인된 상태이며 이 중 PDGFRB 유전자 결합이 ABL 활성화 부류의 약 50%에 해당한다[15,16]. 비교적 빈번히 관찰되는 유전자 변이로는 5번 염색체 장완에 존재하는 EBF1 유전자와 PDGFRB 유전자가 결합되는 것이 있으며 이러한 유전자의 재배열으로 인하여 세포 내 신호전달 체계 중 세포의 증식과 관련된 Stat5, Akt, Erk1/2 등이 활성화된다[15,17]. ABL 활성화 부류는 예후가 매우 불량한 것으로 알려져 있으며 특히 EBF1-PDGFRB 유전자 재배열이 있을 경우에는 관해 유도 항암 화학 치료의 실패율이 높고 완전 관해에 도달하더라도 미세 잔존 질환이 남아 있는 경우가 많은 것으로 보고되고 있다[18-20]. 이러한 ABL 활성화 부류의 치료에 이마티닙(imatinib) 혹은 다사티닙(dasatinib)과 같은 ABL 단백질을 표적으로 하는 타이로신키나아제억제제(tyrosine kinase inhibitor)가 도입되어 치료 성적이 향상되고 있다[20-22]. 유럽에서 다기관으로 후향적 분석을 시행한 연구에 의하면 ABL 부류의 재배열이 있는 24명의 환자를 대상으로 이마티닙 혹은 다사티닙을 투여하였을 때 기존 항암 치료에 불응 상태였던 7명 중 6명에서 완전 관해가 획득되었고 미세 잔존 질환이 있던 18명 중에서는 14명(78%)에서 미세 잔존 질환이 없어지는 것이 관찰되었다[23]. 그리고 3년 무사건 생존율(event-free survival)과 전체 생존율(overall survival)이 각각 55%와 77%로 기존에 알려진 생존율에 비하여 우월한 결과가 관찰되었다[23]. 그리하여 현재 미국의 COG에서는 다사티닙과 블리나투모맙(blinatumomab)을 병행하여 투여하는 임상 시험이 ABL 부류 재배열을 가진 필라델피아 염색체-유사 급성 림프모구백혈병 환자를 대상으로 진행 중이다(NCT06124157). 한편 최근 포나티닙(ponatinib)에 대한 후향적 연구가 이탈리아 연구자들에 의하여 발표되었다. ABL 활성화 부류뿐만 아니라 CRLF2 재배열이 있는 환자들도 포함되었다는 것이 이 연구의 단점이긴 하지만 여기서도 약 56%의 환자들이 포나티닙 단독 혹은 병합 요법으로 부분 반응 이상을 보였다[24]. 따라서 향후 ABL 활성화 부류 환자들만을 대상으로 한 포나티닙의 임상시험이 필요할 것으로 생각된다.

JAK-STAT 신호전달 경로는 세포 내 단백질 사이의 일련의 상호작용으로 세포의 분열과 증식 혹은 면역작용 등에 관여한다[25]. 필라델피아 염색체-유사 급성 림프모구백혈병에서 JAK-STAT 경로의 변이는 크게 CRLF2 유전자가 과발현되는(overexpressed) 집단과 그렇지 않은 집단으로 나눌 수 있다[26]. CRLF2 과발현은 필라델피아 염색체-유사 급성 림프모구백혈병 환자의 약 50% 정도에서 발견되며 CRLF2 과발현되어 있지 않은 JAK-STAT 경로 변이 환자는 필라델피아 염색체-유사 급성 림프모구백혈병 환자의 약 20-30% 정도를 차지한다[1,27]. CRLF2 과발현은 다운증후군과 연관된 급성 림프모구백혈병에서 빈번히 발견되며 JAK1 또는 JAK2 유전자의 돌연변이가 동반되는 경우 또한 빈번한 것으로 알려져 있다[26,28]. 그리고 B세포의 분화와 관련된 유전자인 IKZF1, CDKN2A/B 그리고 PAX5의 결손도 흔히 관찰된다[26]. CRLF2 유전자가 과발현되는 되는 기전으로는 X 또는 Y 염색체에 존재하는 CRLF2 유전자가 염색체의 중간 결손(interstitial deletion)에 의하여 같은 염색체 안에 있는 다른 유전자, 예를 들어 P2RY8, CSF2RA 등과 재배열되는 것과 14번 염색체에 있는 IGH 유전자와 CRLF2가 재배열됨으로써 발생하는 것이 있다. 또한 매우 드물게는 CRLF2 유전자의 점돌연변이(point mutation)에 의해서도 CRLF2 과발현이 발생하는 것으로 알려져 있다[26]. CRLF2 과발현은 그렇지 않은 집단에 비하여 예후가 매우 불량한 것으로 알려져 있다. MD 앤더슨 암 센터(MD Anderson Cancer Center)에서 148명의 성인 급성 림프모구백혈병 환자를 대상으로 시행한 연구 결과를 보면 필라델피아 염색체-유사 급성 림프모구백혈병 환자의 5년 생존율은 23%였고 CRLF2 과발현이 있는 집단의 5년 생존율은 20%에 미치지 못할 정도로 예후가 매우 불량하였다[29].

JAK-STAT 변이가 있는 필라델피아 염색체-유사 급성 림프모구백혈병에서는 JAK 단백질을 표적으로 하는 타이로신키나아제억제제가 치료제로 효과가 있음이 제시되고 있다[30,31]. 한 증례 보고에 의하면 JAK2-GOLGA5 재배열이 있는 필라델피아 염색체-유사 급성 림프모구백혈병 환자에게 JAK 억제제인 룩솔리티닙(ruxolitinib)을 투여하였을 때 미세 잔존 질환이 음성으로 전환되는 효과가 있었다[32]. 이와 같이 JAK-STAT 변이가 있는 경우에는 룩솔리티닙을 추가하는 것이 일부 효과가 있을 수 있지만 MD 앤더슨 암 센터에서 수행한 임상시험(NCT02420717)에서는 필라델피아 염색체-유사 급성 림프모구백혈병에서 룩솔리티닙을 추가하는 것의 효과를 입증하는 데 실패하여 조기 종료되기도 하였다. 그래서 JAK-STAT 변이가 있을 때 룩솔리티닙을 추가하는 것은 향후 추가적인 연구를 통해 검증이 필요한 상태이다.

JAK-STAT 변이가 있는 필라델피아 염색체-유사 급성 림프모구백혈병 환자에서 룩솔리티닙의 효과가 낮음을 설명하기 위하여 수행한 전임상연구에서는 JAK-STAT 변이에 JAK 유전자의 돌연변이가 동반되었을 때에는 JAK-STAT 경로를 우회하는 CRKL 경로가 활성화되어 JAK 억제제의 효과를 떨어뜨린다고 제시하였다[33]. 이 연구들은 이렇게 우회하는 경로가 활성화되었을 때에는 CRKL 경로를 억제할 수 있는 약제인 길테리티닙(gilteritinib)을 추가하였을 때 효과적으로 암세포의 사멸을 유도할 수 있다고 보고하였다[33]. 그리하여 향후 JAK 유전자 돌연변이를 동반한 JAK-STAT 변이가 있는 필라델피아 염색체-유사 급성 림프모구백혈병 환자의 치료를 위하여 룩솔리티닙과 다른 신호전달 경로를 억제할 수 있는 약제(길테리티닙 등)를 병용 투여하는 것에 대한 임상 연구가 필요할 것이다.

한편 최근에는 JAK-STAT 변이가 있는 필라델피아 염색체-유사 급성 림프모구백혈병 환자의 치료에 BCR2 억제제인 베네토클락스(venetoclax)를 추가하는 것에 대한 연구가 보고되고 있다. 베네토클락스는 항-사멸(anti-apoptotic) 단백질인 BCR2에 부착하여 그 작용을 차단함으로써 암세포의 사멸을 유발하는 약제로 현재 급성 골수백혈병과 만성 림프구백혈병에서 널리 사용되고 있는 약제이다. 한 증례 보고에서는 JAK-STAT 변이가 있는 재발된 필라델피아 염색체-유사 급성 림프모구백혈병 환자에게 베네토클락스를 투여하여 장기간 반응이 유지됨을 보고하였다[34]. 또한 필라델피아 염색체-유사 급성 림프모구백혈병을 포함한 성인 환자 14명을 대상으로 한 1상 임상시험에서는 기존 항암 화학 요법에 베네토클락스를 추가하였을 때 11명(79%)에서 관해 유도 요법 후 미세 잔존 질환이 관찰되지 않았고 관해 유도 요법 및 공고 요법 도중에 사망한 환자가 없어서 독성도 증가하지 않음을 보고하였다[35]. 그리하여 향후 JAK-STAT 변이가 있는 필라델피아 염색체-유사 급성 림프모구백혈병 환자의 치료에 베네토클락스를 병합하는 것의 임상시험 결과가 기대된다.

ABL 활성화 부류 혹은 JAK-STAT 경로 변이에 속하지 않는 필라델피아 염색체-유사 급성 림프모구백혈병 환자 약 10%는 기타 집단으로 분류된다. 여기에는 RAS 경로 변이, 예를 들어 FLT3, NRAS, KRAS, BRAF, PTPN11, NF1 유전자 변이 등이 속한다[1]. RAS 경로를 억제할 수 있는 약제로는 FLT3 억제제나 MEK 억제제가 제시되고 있으며 아직 임상에서 적용된 적은 없기 때문에 향후 임상시험이 필요한 상태이다. 한 전임상 연구에 의하면 RAS 돌연변이가 있는 필라델피아 염색체-유사 급성 림프모구백혈병 환자의 암세포에 MEK 억제제인 트라메티닙(trametinib)을 투여하였을 때 암세포가 효과적으로 사멸하는 것이 관찰되었다. 따라서 향후 이러한 약제를 이용한 임상시험이 필요할 것이다[33].

필라델피아 염색체-유사 급성 림프모구백혈병 환자에게 적합한 기존의 항암 화학 요법은 아직 정립되지 않았다. 다만 항암 화학 요법을 선택할 때 환자의 연령을 고려하는 것이 필요하다[36]. 필라델피아 염색체-유사 급성 림프모구백혈병은 소아와 젊은 성인에서 호발하는데 이러한 연령의 환자에게는 소아 환자의 항암 화학 요법(pediatric inspired regimen)으로 치료를 하는 것이 추천된다[37,38]. 그리고 노인이거나 기저 질환이 있는 환자에게는 저강도의 항암 화학 요법을 시행하는 것이 좋겠다[39]. 또한 필라델피아 염색체-유사 급성 림프모구백혈병은 재발의 위험성이 높고 예후가 불량하므로 완전 관해에 도달한 환자의 경우에는 동종 조혈모세포 이식을 시행하는 것이 권장된다[40].