Immunoglobulin G4 연관 질환(Immunoglobulin G4 related disease, IgG4-RD)은 혈청 IgG4의 상승과 함께 조직에서 IgG4 양성 형질세포의 침윤과 다양한 정도의 섬유화를 특징적으로 보이는 질환군이다[1,2]. 2001년 Hamano 등[3]에 의해 경화성 췌장염이 IgG4 연관 질환으로 보고된 이후 췌장 이외에 신장, 침샘, 안와, 림프절 등 다양한 장기의 침범이 보고되었다[2,4]. 2011년 IgG4 연관 신장 질환에 대한 진단 기준이 마련된 이후[5], 다양한 형태의 IgG4 연관 신장 질환이 보고되고 있으며, 임상적으로는 급, 만성 신손상과 함께 간질성 신염 형태를 주로 보이지만 드물게 사구체 병변을 동반하기도 한다[5,6]. 또한 영상 검사에서 드물게 신장의 다발성 종괴를 보여 종양으로 오인되는 경우도 있어 혈청, 조직 검사 및 영상 검사를 바탕으로 한 감별이 매우 중요하다. 저자들은 신기능 저하 및 신우의 종괴로 의뢰된 남자 환자에서 신장 조직 검사를 통해 막증식성 사구체 신염을 동반한 IgG 연관 신장 질환을 진단하고 치료한 예를 경험하여 문헌고찰과 함께 보고하는 바이다.

환 자: 77세 남자

주 소: 신우의 종괴

현병력: 수개월 전부터 발생한 전신 쇠약감으로 개인의원에 방문하여 시행한 혈액 검사에서 보인 신기능 감소와 복부초음파 상에서 보인 양측 신우의 종괴로 단국대학교병원으로 의뢰되었다.

과거력: 특이사항 및 투약력이 없었다.

가족력 및 사회력: 특이사항이 없으며 농업에 종사하였다.

신체 검사 소견: 활력 징후는 혈압 119/72 mmHg, 맥박수 85회/분, 체온 36.6℃였고 경부 림프절 종대는 없었으며, 흉부 진찰상 호흡음은 정상이었고, 심잡음도 들리지 않았다. 복부는 부드러웠고 압통은 없었으며, 사지에 말초 부종 및 피부 발진도 없었다.

혈액, 소변 검사: 말초혈액 검사에서 백혈구 8,310/mm³, 혈색소 9.4 g/dL, 혈소판 192,000/mm³로 빈혈 소견을 보였으며, 백혈구 분획 상 호산구 eosinophil count가 30.2%로 증가되어 있었다. 전해질 검사는 나트륨 132 mEq/L, 칼륨 3.5 mEq/L, 염소 102 mEq/L로 경한 저나트륨혈증 소견을 보였고, 중탄산은 20 mEq/L로 감소되어 있었다. 혈청 생화학 검사에서는 혈액요소질소 28 mg/dL, 크레아티닌 2.79 mg/dL로 신기능 저하 소견을 보였다. 아스파테이트 아미노전이효소 20 IU/L, 알라닌전이효소 14 IU/L, 총 빌리루빈 0.33 mg/dL, 아밀라아제 28 U/L, 리파아제 18 IU/L, 칼슘(calcium) 8.5 mg/dL, 인 4.5 mg/dL, 요산 5.7 mg/dL는 정상 범위를 보였으나, 단백질 10.6 g/dL, 알부민 3.0 g/dL로 알부민/글로불린 비 역전현상을 보이고 있었다. 혈당 검사에서는 공복 혈당 81 mg/dL, 당화혈색소 5.5%로 당뇨병의 증거는 없었으며, 적혈구침강속도 42 mm/h, C 반응성 단백질 0.69 mg/dL였다. 요검사는 수소농도 지수 6.0, 요비중 1.016, 단백질(±), 잠혈(2+), 적혈구 10-29/high-power field (HPF), 임의뇨 단백질/크리아티닌 비 0.71 g/g이었다.

방사선 소견: 흉부, 복부 단순 엑스선 촬영에서는 특이 소견은 없었다.

임상치료 및 경과: 단백뇨, 혈뇨를 동반한 신기능 저하, 알부민/글로불린 비 역전 현상과 관련하여, 추가 검사를 시행하였으며, 보체 3/4는 각각 27.9/6.7 mg/dL (90-180)로 감소 소견을 보였으며, 항스트렙토리신(-), 한랭글로불린(-), 항호중구세포질항체(-)였고, 학행항체는 균질형 타입 1:320로 양성, 이중나선 DNA 항체는 9.8 (0-7)로 증가 소견을 보였다. IgG/M/A는 5,390/92/33 mg/dL (IgG 참고치: 700-1,600)로 IgG 증가 소견을 보였고, 2일 후 추가 시행한 IgG4 subclass도 55,200 mg/L (IgG4 참고치: 30-2,010)로 높았다. 호산구 증가관련하여 시행한 총 IgE는 95.3으로 정상 범위였다. 혈청 및 소변 단백질, 면역글로불린 전기 영동 검사에서는 특이 소견은 없었다. 신기능 저하 때문에 초기에 조영제를 투여하지 않고 복부 컴퓨터단층촬영을 시행하였으나, 양측 신우의 종괴 소견이 뚜렷하여 조영제를 추가적으로 투여하였으며, 신우의 종괴는 조영제 투여에 따라 균일하게 조영 증강되는 양상을 보여 이행 상피암보다는 림프종이 의심되어 신우 종괴와 신피질에 대한 신장 조직 검사를 시행하였다(Fig. 1). 신장조직 검사 상 광학현미경에서는 세포질이 풍부한 형질세포들이 사구체를 제외한 대부분의 간질에 침윤되어 있었고, 이는 IgG4 양성 소견을 보였다(Fig. 2). 또한 면역형광현미경에서는 간질에 침윤한 형질세포가 IgG와 kappa 경쇄에 미약한 양성 소견을 보여 IgG4 중쇄, 카파형 경쇄로 구성된 항체임을 보여주었다(Fig. 3). 전자현미경에서는 사구체 내의 메산지움에 불규칙한 분포를 보이는 전자고밀도 침착을 보여 막증식성 사구체 신염을 동반한 IgG4 연관 신장 질환으로 진단되었다(Fig. 4).

이후 환자는 prednisolone 40 mg/day 투여 받았으며, 2개월 째 시행한 검사에서 크레아티닌은 1.4 mg/dL까지 호전을 보였으며, 4개월 후 시행한 컴퓨터단층촬영에서도 종괴는 감소되는 양상을 보였다. 현재 12개월째 신기능은 안정적인 상태로 추적 관찰 중이다.

IgG4 연관 신장 질환의 경우, IgG4 연관 췌장염의 합병증 또는 췌장 외 소견으로 여겨졌으나, 췌장염을 동반하지 않은 IgG4 연관 신장 질환에 대한 보고가 증가하면서 최근 IgG4 연관 신장 질환에 대한 진단기준이 제안되었다[5,6]. 지침에 따른 차이는 있으나, 1) 신장 조직 검사 상 IgG4 양성 형질세포 침윤을 동반한 간질성 신염 2) 영상의학적 검사 상 다발성 저밀도 음영, 3) 혈청 검사에서 IgG 또는 IgG4 증가, 4) 다른 장기의 침범 중 필수적인 1) 기준에 2)-4) 중 최소한 1 개 이상을 만족 시 IgG4 연관 신장 질환을 진단할 수 있다[6].

혈청 검사 상 IgG4 연관 신장 질환은 진단 기준에 속하는 IgG, IgG4의 상승 외에, 다클론성 고감마글로블린혈증, 보체감소, IgE 증가, 항핵항체, 류마티스인자 양성이 약 70%에서 동반된다고 알려져 있다[5-7]. 이러한 혈청학적 특징은 신기능 감소, 소변 이상을 보인 환자에서 진단 초기 IgG4 연관 신장 질환보다는 자가면역 질환이나 immune complex 사구체 신염을 의심하게 한다. 본 증례의 환자 또한 IgG의 증가에도 불구하고 보체 감소, 항핵항체 양성, 이중 나선 DNA 항체 양성, 단백뇨, 혈뇨 등을 종합해 진단 초기에는 루푸스와 같은 자가면역 질환 또는 혈액종양 질환을 의심하고 신장조직 검사를 진행하였다. 따라서 신기능 저하를 동반한 사구체 신염, 간질성 신염 의심 환자에서 IgG의 상승을 보이는 경우, 혈청 IgG4를 추가 검사함으로써 IgG4 연관 신장 질환을 감별하는 것이 필요하겠다.

IgG4 연관 신장 질환의 주된 병리학적 소견은 간질성 신염이다. IgG4 양성 형질세포가 HPF 당 10개 이상으로 간질침윤을 보이고, 둥지모양의 염증세포들을 섬유가 불규칙 하게 둘러싸는 새눈 섬유화(bird-eye fibrosis) 소견이 특징적이다. 또한 면역형광 또는 전자현미경에서 세뇨관기저막(tubular basement membrane)의 면역복합체 침착을 보인다고 알려져 있다[4-6]. 드물게 사구체 신염 단독 또는 간질성 신염에 병발되는 경우도 있는데, 막성 사구체 신염이 7-10%로 주를 이루는 것으로 알려져 있고, 드물게 IgA 신증, 초점성 분절성 사구체경화증이 보고되기도 하였다[2,6,7]. 본 증례의 경우 신장 조직 검사 상 전형적인 간질성 신염 소견 외에 드문 막증식성 사구체 신염 병변이 추가 진단되었고 이는 국내의 첫 보고이다(Fig. 3). 보통 IgG4 연관 신장 질환의 경우 IgE 상승을 보이는 질병의 특성 상, 알레르겐에 대한 면역세포 반응과 그에 따른 사이토카인이 병인으로 논의되고 있다[2,4]. 하지만 본 증례의 환자의 경우 호산구는 30%로 증가되어 있었으나, 기존의 보고와는 달리 혈청 IgE 증가는 전혀 없었다. 따라서 이러한 차이가 사구체 신염의 종류 및 병발에 어떠한 영향을 주는가에 대한 추후 연구가 필요할 것으로 보인다.

IgG4 연관 신장 질환은 컴퓨터단층촬영에서 65%에서 다발성 저음영 병변, 20%에서 신장 종대를 보이는 것으로 보고되고 있다. 하지만 단일 종괴 형태를 보이는 경우, 종양으로 오인되어 신장절제술까지 시행하는 경우도 있으며[8], 드물게 후 복막 섬유증으로 인한 수신증으로 나타나는 경우도 있어 감별에 주의를 요한다[9]. 보통 신우 침범의 경우 매끈한 내강표면을 동반한 신우 벽면 두께 증가가 특징적이나, 본 증례의 경우 특이하게 신우의 종괴 소견을 보여, 초기에 림프종, 이행상피암 등을 의심하였다. 이에 신장 조직 검사 시 신피질 뿐만아니라, 신우 종괴 병변에 대해서도 추가적인 조직 검사를 시행하였다. 따라서 IgG4 연관 신장 질환의 경우, 전형적인 다발성 병변 외에도 본 증례처럼 다양한 영상학적 소견을 보일 수 있어 진단 및 조직 검사에 주의가 필요하겠다.

IgG4 연관 신장 질환의 경우 치료는 스테로이드가 효과적인 것으로 알려져 있으나 용량, 기간에 따른 용법은 다양하다[1,2]. 19명을 대상으로 한 일본 연구에 따르면 스테로이드치료 1개월 후 94.7%에서 신기능, 보체, 영상 검사에서 호전을 보였다고 보고하였다[10]. 본 증례에서도 prednisolone 0.6 mg/kg 투여 후 초기 크레아티닌 2.6 mg/dL에서 2주 후 1.8 mg/dL, 2개월 후에는 1.4 mg/dL로 빠른 호전을 보였으며, 치료 3개월째 시행한 컴퓨터단층촬영에서도 신장 종대, 일부 신우의 종괴는 남아 있었으나 크기에 있어서 확연한 감소를 보였다(Fig. 1B). 이러한 본 증례의 경과는 IgG4 연관 신장질환의 경우 조기 진단 및 치료가 신기능 호전에 중요하며, 스테로이드 치료가 신실질 외 종괴성 병변에도 효과적임을 보여준다.

IgG4 연관 신장 질환은 혈청학적 특징으로 자가면역 질환 연관 사구체 신염으로 의심되기 쉽고, 다발성 저음영 병변 또는 종괴 형태를 보여 종양으로 오인될 수 있다. 신손상 및 소변 이상을 보이는 환자에게 있어 IgG가 증가해 있을 경우에는 IgG4 추가 검사가 필요하며, 적극적인 조직 검사로 조기에 진단하고 치료하는 것이 예후에 매우 중요하다.