35세 여자가 1주간 지속되는 40℃ 이상의 고열, 전신 피부발진, 온몸의 근육통 그리고 전신 부종으로 방문하였다. 혈액검사 결과, 백혈구 17,600/μL (정상치 4,000-10,000), 헤모글로빈 11.6 g/dL (정상치 12-16), 적혈구침강속도 116 mm/hour (정상치 0-20), C반응단백 23.58 mg/dL (정상치 0.01-0.3), 아스파테이트아미노전이효소 82 IU/L (정상치 8-38), 알라닌아미노전이효소 126 IU/L (정상치 4-44), 페리틴 48,996 ng/mL (정상치 13-150)였다. 항핵항체, 류마티스 인자, 항호중구세포질항체는 음성이었고 균배양 검사에서 확인된 균은 없었다. Positron emission tomography-computed tomography에서 이하선, 경부, 체간, 흉부, 복부의 림프절 비대와 비장 비대 및 중축 골격과 부속 골격의 근위부에서 대사 증가 소견이 보였다(Fig. 1). 림프종으로 의심되어 골수 생검을 시행하였고 그 결과 골수의 이상 소견은 없었으나 Epstein-Barr virus encoded ribonucleic acid가 양성(1,678 copies/mL)이었다. 우측 서혜부 림프절 절제 생검 결과는 비특이적인 곁겉질의 증식(atypical paracortical hyperplasia)으로 AOSD에 합당한 소견이었다. 메틸프레드니솔론 100 mg으로 5일 사용 후 발열 및 전신 증상이 호전되어 1 mg/kg/day로 감량하였으나, 발열이 재발하였다. 메틸프레드니솔론 용량을 1.5 mg/kg으로 증량하고 세레콕시브를 추가하였으나 호전되지 않고, 혈액 검사에서 아스파테이트아미노전이효소, 알라닌아미노전이효소, 페리틴 그리고 C반응단백이 증가, 손바닥 홍반 및 관절통이 발생하여 메틸프레드니솔론 2 mg/kg/day로 증량 및 주 1회 메토트렉세이트 10 mg/주 용량으로 시작하였다. 증상 및 수치가 호전되는 양상이 보여 메틸프레드니솔론을 감량하기 시작하였고 현재까지 안정적인 상태로 저용량 스테로이드와 메토트렉세이트를 유지하며 스테로이드는 감량 중이다.

AOSD의 발생률은 10만 명당 0.16-0.4명, 유병률은 100만 명당 1-34명으로 알려져 있다. 남녀 비율은 연구에 따라 상이하게 나타났지만 전반적으로 여성에서 더 많이 발생하며(50-70%), 평균적으로 33-46세 사이에 주로 발병하는 것으로 보고되었다.

임상 증상이 감염과 유사한 특징을 공유하기 때문에 AOSD가 감염에 의하여 유발되었을 가능성이 제기되고 있다. 계절에 따른 질환의 발생에 편차를 보이기도 하여 감염 관련의 근거가 되기도 한다. 먼저 바이러스에는 풍진, 홍역, echovirus 7, cosackievirus B4, cytomegalovirus 그리고 Epstein-Barr virus 감염과 연관되어 발생한 AOSD 증례가 보고되어 있으나, 아직 이들이 발병 요인으로 작용한다는 인과관계는 알려져 있지 않다. 원인 세균의 종류로는 Mycoplasma pneumonia, Chlamydia pneumonia, Yersinia enterocolitica, Brucella abortus 그리고 Borrelia burgdorferi 등이 거론된다. 또한 유전적 요인으로 다양한 조직 적합항원과의 연관성이 보고되었으나, 그 결과가 연구마다 다르게 나와 명확한 유전적 요인은 밝혀진 바가 없다.

AOSD의 병태생리는 정확하게 밝혀지지 않았지만 대식세포의 활성화와 같은 선천면역 과활성 및 인터루킨(interleukin, IL)-1β, tumor necrosis factor (TNF)-α, IL-6, IL-8 그리고 IL-18과 같은 1형 조력 T 세포(type 1 helper T cell) 사이토카인 과발현이 병인의 중심이 된다는 근거들이 보고되었다. 대식세포의 성장과 분화 인자인 인터페론-γ과 대식세포집락자극인자가 AOSD 환자에서 상승되어 있다[1]. IL-1β 역시 AOSD 환자에서 상승하여 치료의 표적이 되며, 염증조절복합체(inflammasome)의 활성과 관련되어 중요한 역할을 한다[2]. IL-6는 AOSD의 중요한 표적으로 피부 발진, 발열, C반응단백, 페리틴, 간수치 상승, 백혈구 증가와 연관된 사이토카인이다[3]. 대식세포와 내피세포는 IL-6의 중요한 공급자로 간세포에서의 급성기반응물질 생산을 증가시키고, 유리철을 흡수하여 페리틴 생성을 촉진시킨다[4]. IL-18은 질병의 중증도 지표가 될 수 있는데, 특히 스테로이드 치료에 저항성이 있는 환자에서 더 높게 측정되었다[5]. AOSD의 합병증인 대식세포활성화증후군에서도 특히 IL-18이 상승되어 연관성이 있음을 밝혔다[6]. 인터페론-γ는 질병 활성도와 연관되어 상승하였고[3], CX3CL1은 질병 활성도 및 대식세포활성화증후군과의 연관성이 밝혀졌다[7]. TNF-α와 IL-8 (혹은 CXCL8)은 질병활성도와는 연관성을 보이지않았다[3,8].

AOSD는 주로 이장열(spiking fever), 관절염, 특징적인 반구진 발진 등의 다음에 소개될 다양한 증상들로 진단할 수 있다.

AOSD에 대한 진단 기준이 명확하지 않으며, 진단을 위한 특이적인 검사법 또한 존재하지 않는다. 따라서, 진단을 위해서 감염, 악성 종양, 다른 자가면역 질환 등의 발열성 질환을 배제하는 것이 중요하며, 동시에 AOSD의 특징적인 임상 증상을 보일 경우 AOSD에 합당하다고 분류하고 치료를 시작한다. 한 연구에서 여러 분류 기준을 비교하였는데, Yamaguchi 등[9]의 분류 기준이 93.5%의 가장 높은 민감도를 보였고 그 뒤를 이어 Cush’s (80.6%)와 Calabro’s (80.6%)가 높게 나왔다. 2002년 Fautrel 등[10]은 당화페리틴(glycosylated ferritin) 측정이 포함된 새로운 분류 기준을 정하였고 Yamaguchi 등[9]과 비교하여 더 높은 민감도(80.6% vs. 79.2%)와 특이도(98.5% vs. 93.8%)를 보였다. 당화페리틴이 정상치의 20% 미만으로 감소하면서 페리틴이 정상치의 5배 이상으로 증가한다면 진단의 특이도가 92.9%까지 올라간다. 다만, 당화페리틴의 측정이 불가능한 곳에서는 적용할 수 없다는 한계점이 존재한다(Table 1).

대식세포활성화증후군은 반응성 혈구포식증후군(reactive hemophagocytic syndrome)이나 이차성 혈구포식림프조직구증(secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis)으로도 불리는 치명적인 합병증이다. 대식세포활성화증후군은 세포독성 CD8+ T 세포와 대식세포가 과활성되고 이로 인해 혈구탐식이 동반되어 발생한다고 알려져 있다[11]. 진단은 Kumakura 2004, HLH-2004 그리고 Ravelli의 진단 기준을 사용한다. AOSD로 진단된 환자 중 대식세포활성화증후군으로 진단된 경우는 12-19%로 보고되었다. 유발 원인은 감염, 약물, AOSD 발작(flare) 등이 가장 유력한 원인으로 알려져 있다. 증상은 발열, 급성 신손상, 간부전, 뇌병증, 범혈구감소증, 다발성장기부전, 저산소호흡부전, 장막염, 쇼크 등의 심각한 증상을 보일 수 있다. 다른 심각한 합병증으로 파종성혈관내응고, 심장눌림증, 폐고혈압, 혈전성혈소판감소성 자반과 미만성 폐포출혈 등이 보고된다.

통상적으로 질병의 경과에 따라 3개의 아형으로 나뉜다. 먼저, monocyclic type은 단 한 번의 증상 발현 후 지속적인 관해 상태가 유지되는 것이고 전체 환자의 1/3에서 나타나며 비교적 예후가 좋다. 두 번째는 systemic polycyclic type으로 완전 관해 후 1번 이상의 증상 악화를 보이는 것으로 약 1/3에서 이러한 형태를 보이고, 마지막으로 chronic articular type은 다관절염을 지속적으로 동반하는 형태이다. 최근에는 질환의 우세한 증상에 따라 두 가지 구분되는 분류로 나눈다. 첫 번째로 systemic subtype은 대식세포의 활성화, 간염, 혈소판감소증의 증상이 나타나는 것이고 두 번째로 arthritis subtype은 주로 류마티스 관절염 같은 파괴적인 관절염과 유사한 다발관절염의 형태로 나타나는 형이다. 또 다른 구분 방법으로는 IL-6가 높아진 그룹과 IL-18이 상승한 그룹으로 나누는 방법이 소개되었다.

AOSD는 발병 빈도가 낮아 아직까지 전향적 무작위 대조 임상 시험이 진행된 바는 없으며, 치료는 여전히 증례 보고나 적은 수의 후향적 증례 모음에 근거하여 시행되고 있다. 거의 대부분 환자에서 스테로이드가 사용되며 추가로 고식적 합성 항류마티스약제(conventional synthetic DMARDs)나 생물학적 항류마티스약제가 추가되며 비스테로이드성소염 진통제는 증상 조절을 위하여 사용한다(Fig. 2).