후복막강섬유화증(retroperitoneal fibrosis, RPF)은 후복막강에서 염증성 섬유조직이 만성적으로 증식하는 것을 특징으로 하는 매우 드문 질환이다. RPF의 약 2/3가 기저의 원인없이 특발성으로 발생하며 특발성인 경우 그 기전은 명확히 밝혀져 있지 않았지만, 최근에는 특발성 RPF를 면역글로불린 G4 연관 질환(immunoglobulin G4 related disease, IgG4-RD)의 범주로 보기도 한다. 특발성 RPF 외의 약 1/3은 악성종양, 감염, 자가면역 질환, 약물, 방사선 노출 등 특정 원인에 의해서 발생하는 2차성 RPF이며 이러한 경우에는 치료시 그 원인 질환에 대한 접근이 먼저 이루어져야 한다[1]. 현재까지 RPF에 대한 정립된 진단기준은 없으며, 임상 증상 및 신체 진찰 소견상 RPF가 의심되는 경우에 복부 전산화단층활영(computed tomography, CT)이나 자기공명영상(magnetic resonance imaging, MRI) 등 영상 검사를 시행하여 후복막강의 섬유성 종괴가 관찰되고 종괴가 인접한 복부 대동맥, 요관, 신장 등을 압박하는 등 영향을 주는 소견을 보이는 경우에 진단할 수 있다[1,2]. 하지만 영상 검사 소견만으로는 특발성 RPF와 이차성 RPF의 감별이 어렵기 때문에 RPF 진단시 이차성 RPF를 일으킬 만한 기저 질환의 유무에 대한 충분한 검사가 이루어져야 한다. 또한 후복막강에 발생한 원발암 또는 전이암 역시 RPF와 유사한 섬유성 병변을 형성할 수 있고 CT나 MRI 등 영상 검사 소견 또한 RPF와 매우 유사할 수 있다. 이렇게 후복막강에 발생한 악성종양은 예후가 매우 치명적이기 때문에 RPF의 진단시 필수적으로 감별이 이루어져야 하며 그것은 반드시 조직학적인 검사에 기반하여 이루어져야 한다[1,3]. 본 저자들은 최초 진단시 복부 CT 소견상 RPF로 오인되었으나 적극적인 조직 검사를 통하여 전이된 원발 부위 불명암(cancer of unknown primary site, CUP)으로 진단한 증례를 경험하였기에 문헌고찰과 함께 보고하는 바이다.

주 소: 좌하복부 통증

현병력: 69세 여자가 3주 이상 지속되는 좌하복부 통증으로 개인병원 진료 후 시행한 복부 CT 검사상 RPF가 의심되어 전원되었다.

과거력: 5년 전에 당뇨병을 진단받고 경구 혈당 강하제를 복용 중이었으며, 3년 전에 뇌경색 및 불안정형 협심증을 진단받고 관상동맥조영술 및 재관류 시술을 받은 뒤 아스피린 등 심혈관계 관련 약물을 복용 중이었다.

가족력: 특이한 가족력은 없었다.

신체 검사 소견: 활력 징후는 안정적이었고 순환기계, 호흡기계, 신경계, 근골격계 검사상 이상 소견은 없었다. 복부 검사상 복벽은 부드러웠으며 정상 장음이었고, 압통, 반발통, 촉진되는 종물의 소견은 보이지 않는 등 좌하복부의 통증 외에 특이 소견은 보이지 않았다.

검사실 소견: 말초혈액 검사에서 전혈구 검사, 응고인자검사, 적혈구침강속도(erythrocyte sedimentation rate, ESR)와 C-반응단백질(C-reactive protein, CRP) 등의 염증 표지자 검사, 신장 및 간기능 검사 등의 혈청생화학 검사 소견은 정상이었다. 이차성 RPF의 원인을 감별하기 시행된 B형간염 표면항원 및 항체(HBsAg, HBsAb), 항 C형간염 항체(Anti-HCV Ab), 사람면역결핍바이러스 항체(Anti-HIV Ab) 등의 바이러스 표지자 검사와 암항원 125 및 19-9 (CA 125, 19-9), 암배아 항원(CEA), 알파태아단백 수치(AFP) 등의 암표지자 검사 역시 정상이었다. 자가면역 질환에 대한 검사상 항핵항체(anti-nuclear antibody)는 양성(1 : 80, homogenous pattern) 소견을 보였으나 그 역가가 낮고 특정 질환을 의심할 만한 다른 임상 양상이 없었기 때문에 류마티스 인자(rheumatoid factor)나 항추출성 핵항원항체(anti extractable nuclear antigen antibody) 검사는 추가로 시행하지 않았다. 혈청 IgG4 수치 및 IgG, IgA, IgM 수치 또한 정상이었다.

방사선 소견: 흉부와 복부의 단순촬영에서 이상 소견은 없었다. 외부병원에서 시행한 조영 증강 복부 CT에서는 상장간막동맥(superior mesenteric artery, SMA) 기시부부터 좌측 신장동맥이 분지하는 부위를 지나 신장동맥 아래까지의 대동맥을 둘러싼 불규칙한 침윤성 연부조직 음영이 관찰되었으며, 췌장상부 공간(suprapancreatic area)에서도 작은 크기의 연부조직 음영이 관찰되어 RPF에 합당한 소견으로 판단되었다(Fig. 1). 요폐색의 소견은 없었으며 기타 감염이나 복부 장기에서 악성종양을 시사하는 특이 소견은 보이지 않았다.

생검 소견: 복부 CT에서 관찰된 병변에 대한 확진을 위하여 복강경 및 생검을 시행하였다. 복강경 소견에서는 복강내 장기의 종양이나 감염을 의심할 만한 육안적 소견은 없었고 해당 부위는 비교적 단단한 섬유성 종괴로 관찰되었다. 조직 검사 결과 RPF에서 흔히 관찰되는 섬유모세포 증식(fibroblastic proliferation) 또는 염증세포의 침윤 소견은 명확하지 않았으나, 결합조직형성 간질조직(desmoplasic stroma)과 함께 샘 구조를 형성하고 있는 암세포가 관찰되었다. 관찰된 선암의 계보를 평가하기 위하여 시행한 면역조직화학 염색에서 사이토케라틴(cytokeratin, CK) 19와 CK 7은 양성 소견, CK 20, Napsin-A, 갑상선전사인자(thyroid transcription factor)-1은 음성 소견을 보여 특정 원발 부위를 추정하기에는 제한된 결과를 보였다(Fig. 2).

치료 및 경과: 환자는 최초에 복부 CT에서 후복막강의 섬유성 병변 소견을 보였고 추가 검사상 이차성 원인이 뚜렷하지 않았기 때문에 특발성 RPF로 의심되었으나 조직 검사를 통하여 후복막강의 전이 선암으로 진단되었다. 이후 혈액종양내과로 전과되어 원발 부위 확인 및 병기 설정을 위한 추가 검사를 시행하였다. 복부 CT에서 관찰되었던 췌장상부의 병변은 양전자방출단층촬영(positron emission tomography, PET)-CT에서 ¹⁸F-fluorodeoxyglucose (¹⁸F-FDG)의 표준 섭취 계수(standardized uptake value, SUV) 4.7로 대사가 증가된 종괴로 관찰되었고, 이는 췌장체부에서 밖으로 증식되는 원발암과 전이암의 구분을 요하는 소견이었다. SMA 기시부 주변의 병변 또한 SUV 3.7로 대사가 증가되어 악성종양을 시사하였다. 하지만 그 외 부위에서 원발암을 시사하는 소견은 관찰되지 않았다(Fig. 3). 상기 병변의 수술적 치료 가능성 등을 고려하여 조영 증강 췌장 MRI를 시행하였으며 소견상 SMA 기시부 등 대동맥주위 병변은 T2 강조영상에서 중등도 신호 강도(intermediate signal intensity)를 보였고 확산강조영상(diffusion-weighted imaging, DWI)에서 확산 제한(diffusion restriction) 소견을 보여 양성보다는 악성을 더 시사하였다. 췌장 상부의 병변 또한 같은 양상으로 관찰되었고 췌장실질에서는 원발암을 시사하는 소견이 뚜렷하지 않아서 원발암보다는 췌장 밖 후복막강에 발생한 전이암을 더 시사하는 소견이었다(Fig. 4). 이상의 시행된 영상 검사, 혈액 검사, 면역조직화학 염색 등의 조직 검사 결과를 바탕으로 환자는 최종적으로 후 복막강에 국한된 원발 부위 불명암으로 진단되었다. 혈액종양내과로 전과된 뒤 복통의 강도 및 돌발통의 빈도가 증가하였고 이로 인하여 환자의 전신활동도(performance status)가 악화 소견을 보여서 방사선 치료를 포함한 항암화학방사선 동시 요법(concurrent chemoradiotherapy)을 시행하였다. 항암제는 우선 방사선 치료 기간 동안 다양한 암종에서 방사선민감물질(radio sensitizer)로 사용되는 시스플라틴(cisplatin)을 사용하였다. 환자는 회당 180 cGy 선량의 방사선 치료와 함께 매주 30 mg/m²의 시스플라틴을 총 4차례 투약받고 퇴원하였으며 이후 통원 치료로 항암화학방사선 동시 요법을 지속하였다.

환자는 6차 시스플라틴 투약 후 얼마 뒤 갑자기 발생한 호흡곤란으로 응급실에 내원하였고, 폐부종이 동반된 급성 심근경색증을 진단받았다. 환자는 관상동맥 재관류 시술 등의 적절한 치료를 받았음에도 불구하고 결국 사망하였다.

RPF의 발생 빈도는 0.1-1.3/100,000으로 매우 드물고, 남성이 여성보다 2-3배 더 많으며 주로 50-60대에 발병한다. RPF의 약 70%가 특발성 RPF이며 그 발병 기전에 대해서는 명확하지 않지만 가장 많이 받아들여지고 있는 이론은 대동맥 등 후복막강의 큰 혈관에 동맥경화증이 발생한 뒤 이로부터 유출된 어떤 항원에 대한 국소적인 염증 반응의 결과로 섬유조직이 만성적으로 증식한다는 것이다. 하지만 동맥경화증의 근거가 없는 환자에서도 발생하기 때문에 특발성 RPF는 유전적, 환경적, 국소 염증 요인 등이 복합적으로 작용한 결과로 보고 있다. 최근에는 특발성 RPF를 경화성 췌장염과 만성 타액선염 등과 같이 조직학적으로는 과도한 IgG4를 함유한 형질세포의 침윤을 보이면서 동시에 혈청에서 IgG4가 증가하는 것을 특징으로 하는 IgG4-RD의 범주에 포함된 질환으로 보기도 한다[1,3].

RPF의 가장 흔한 증상은 비특이적인 복부, 허리, 옆구리의 통증이며, 초기에는 피로감, 미열, 근육통 등 비특이적 전신 증상들이 동반되기도 하지만 정상인 경우도 많다. 병이 진행하면 섬유성 병변에 의하여 후복막강의 구조물이 압박되면서 여러 증상이 나타나는데 이 중 요관이 가장 흔하게 침범되어 요관폐색에 의한 수신증, 급성 신부전증이 발생하기도 하며 그 외 대동맥이나 대정맥이 침범되어 하지부종, 정맥류 등이 발생하기도 한다. 비특이적인 침범 장소로는 소장의 장간막, 십이지장, 대장, 방광 등이 있고 췌장 주위, 천골의 앞쪽, 또는 골반 내에만 국한된 종괴로 발견되는 경우도 있다. 혈액 검사 소견에서는 약 80% 이상에서 ESR, CRP 같은 급성기 반응물질이 상승하는 것으로 알려져 있다[1,3,4]. 본 증례의 환자는 신체 검사상 좌하복부의 통증 이외의 임상 증상이 없었고 비교적 흔하게 나타나는 요관 압박 소견 및 ESR, CRP 상승 등의 이상 소견 또한 관찰되지 않았기 때문에 전형적인 RPF로 진단하기에는 제한이 되는 환자로 판단되었다.

현재까지 RPF에 대하여 표준화된 진단기준은 없으며, 임상 증상 및 혈액 검사 소견 또한 비특이적인 경우가 많기 때문에 주로 영상 검사를 통해서 진단하게 된다. 특히 복부 CT와 MRI는 RPF의 진단에 있어서 가장 신뢰성 있는 영상기법으로 알려져 있다. 일반적으로 RPF의 종괴는 복부 CT에서 주변 근육과 등밀도의 균질한 판이 척추 주변, 특히 대동맥 분지인 천골곳(promontory) 혹은 4, 5번 요추에서부터 시작되어 하부 복부동맥과 총 장골동맥 또는 요관을 감싸는 형태를 보이며, 위로는 신문(renal hilum)까지 확장되고 아래로는 진골반(true pelvis)까지 확장되는 양상을 보인다. 하지만 드물게 아주 작은 연부 조직 종괴가 후복막강의 구조물 일부만을 감싸는 형태로 관찰되기도 하며 이러한 경우에는 후복막강에 섬유성 종괴를 형성할 수 있는 다른 질환들, 특히 악성종양과의 감별이 필요하다. 일반적으로 RPF의 종괴에 의해서 침범된 대동맥과 대정맥 등은 척추로부터 앞쪽으로 밀려나지 않고 안쪽으로의 이동을 보이고 후복막강의 악성종양에 의하여 침범된 대동맥과 대정맥은 앞쪽으로, 요관은 바깥쪽으로 밀려나는 경향이 있기 때문에 이러한 점이 악성과 양성을 감별하는데 도움이 될 수도 있겠지만 이 또한 특이도와 민감도가 높은 소견은 아니다. 조영 증강 CT 소견 역시 종괴의 섬유화 정도에 따라 다양한 정도의 조영 증강을 보일 수 있기 때문에 후복막강의 종괴가 비특이적인 위치 및 형태로 관찰되는 경우에는 CT 소견만으로 RPF를 진단하는 것은 위험할 수가 있다[1,2,5,6]. MRI는 다양한 영상 구성을 통하여 섬유성 종괴의 성상을 잘 평가할 수 있기 때문에 CT와 함께 RPF 진단에 많이 이용된다. RPF의 종괴는 T1 강조영상에서 낮거나 중간 정도의 신호 강도를 보이는데 악성종양 역시 T1 강조영상에서는 비슷한 신호 강도를 보일 수 있다. T2 강조영상에서 높은 신호 강도를 보일 경우 악성종양의 가능성이 좀 더 있으나 T2 강조영상에서 높은 신호 강도를 보인다고 모두 악성이라고 할 수는 없는데 양성인 RPF 역시 초기의 활발한 염증단계에서는 부종과 높은 세포충실도로 인하여 높은 신호 강도를 보일 수 있기 때문이다. 오히려 T2 강조영상에서 불균등한 신호 강도를 보이는 것이 악성을 더 시사하는 소견이며, DWI의 확산 제한 소견은 악성종양이나 활발한 염증 소견을 보이는 RPF를 시사하고 만성 RPF의 종괴에서는 흔하지 않은 것으로 알려져 있어 이 또한 감별 진단에 도움이 될 수 있다[1,2,7]. 최근 주로 악성종양에서 이용된 ¹⁸F-FDG PET-CT가 다양한 염증성 질환에서 적용되고 있는데, RPF 역시 ¹⁸F-FDG PET-CT에서 섭취가 증가된 영상으로 관찰되어 조기 진단 등에 적용하려는 연구가 있었다. 하지만 PET-CT의 RPF에 대한 진단 특이도는 비교적 낮은 것으로 보고되었고, 오히려 RPF 종괴의 활동성 정도의 평가, 전신스캔을 통한 다발성 병변의 확인, 이차성 RPF의 원인이 되는 미세한 감염이나 악성종양의 확인 등에서 더 유용한 것으로 평가되고 있다. Wang 등[8]이 시행한 RPF와 후복막강 악성종양의 감별 진단에 있어 PET-CT의 유용성에 대한 연구에 따르면 종괴가 형태학적으로 위쪽으로 형성되어 신장동맥상방에서 주로 관찰되는 경우, SUVmax가 6.23을 초과하는 경우, 특정 림프절이 같이 관찰되는 경우 등은 RPF보다는 악성종양을 더 시사하는 소견이라고 보고하였고, 이러한 경우 더 적극적인 조직 검사가 필요함을 강조하였다[1]. 본 증례에서 영상 검사 소견상 침범된 조직들이 뚜렷한 위치 변화를 보이지 않은 점, 주변 림프절의 이상이 없던 점, MRI상 T1 강조영상과 T2 강조영상에서 모두 높은 신호 강도를 보이지 않은 점, PET-CT상 Wang 등[8]이 제안한 기준점인 SUVmax가 6.23을 초과하지 않은 점 등은 양성 병변, 즉 RPF를 시사하는 소견이라고 할 수 있겠다. 하지만 일반적으로 발생하는 하부 요추에서 시작된 종괴가 아닌 주로 췌장에 인접한 종괴로 관찰된 점, 신장동맥 하부의 대동맥 침범이 있었지만 대부분 신장동맥 상방에서 관찰된 점, 요관 침범이 없는 점, DWI상 확산 제한 소견이 관찰된 점들과 PET-CT상 림프종이나 고형암보다 전이암에서 SUV가 낮을 수 있다는 보고 등은 악성종양의 가능성을 시사하기 때문에 RPF 진단에 앞서 반드시 조직 검사를 통한 확진이 필요한 환자였다고 할 수 있다. 본 증례처럼 RPF 진단시 조직학적인 확진이 중요한 이유는 역시 후복막강에 발생하는 악성종양과의 감별이 매우 어렵기 때문이다. 특히 후복막강의 원발암과 비교시 전이암은 병변으로 인한 증상 발현이 늦어 지연 진단되거나 오진되는 경우가 있으며 이는 매우 치명적인 예후를 보인다. 악성종양 중 대장암, 신장암, 전립선암, 방광암, 자궁경부암, 유방암, 폐암, 위암 등의 선암과 육종, 림프종 등이 후복막강 전이암을 일으킬 있기 때문에 후복강의 병변이 악성을 시사할 시에는 이들에 대한 철저한 검사가 이루어져야 한다[8]. 하지만 본 증례처럼 조직학적으로 확진된 전이암 병변이 있으나 표준적인 일련의 검사에도 불구하고 원발 병소가 확인되지 않는 경우가 있으며 이러한 것을 CUP라고 한다. CUP는 전체 암의 3-5%를 차지하며 악성종양 중 7-8번째로 흔하고 남녀 모두에서 암에 의한 사망 원인 중 4번째로 흔한 것으로 알려져 있다[9]. CUP는 매우 이질적인 질환군으로 발병 원인에 대해서는 명확하게 밝혀지지 않았고 일반적으로 치료에 잘 반응하지 않아 생존기간이 짧은 편이다. CUP의 특징으로는 진단시 증상 기간이 매우 짧고, 유병 기간 동안 다른 부위로의 전이가 공격적으로 이루어져서 보통 3군데 이상의 부위가 침범되고, 예상치 못한 방식으로 전이가 이루어진다는 점이다. 전체 CUP 중 조직학적으로는 선암이 가장 흔하고 일부에서 편평세포암, 미분화암의 형태를 보인다. CUP의 진단시 생검 및 종양세포의 해부학적 기원을 예측하기 위한 CK 등의 면역조직화학 분석이 가장 중요한 역할을 하지만 병리조직 제작 및 염색과정의 기술적인 방법과 사용되는 표지자의 종류 등이 민감도와 특이도에 영향을 주기 때문에 위음성 및 위양성의 가능성을 고려하여 항상 결과의 해석에 주의를 기울여야 한다. 영상 검사 또한 원발 부위의 평가 등에 중요한 역할을 하지만 최소한의 합리적인 검사를 하도록 권고하고 있다. CUP가 주로 침범되는 부위는 종격동, 후복막강, 액와, 서혜부의 림프절이 있고, 복수를 동반한 복막침범, 간, 폐, 뼈, 뇌 등이 많은 것으로 보고되었다. Song 등[10]은 CUP 81예에 대한 연구에서 진단시 침범된 부위로 림프절이 전체의 51.6%로 가장 흔하고 다음으로 간, 폐, 골격계 순으로 많다고 보고하였다[9]. CUP의 초기 침범 부위로 후복막강에 대한 빈도가 얼마인지는 정확한 자료를 찾기 어려웠으나 앞서 참고한 문헌들에서 제시된 흔한 침범 부위에 대한 자료와 초기부터 공격적으로 전이되어 다발성으로 발견되는 경우가 빈번한 특성을 고려할 때 본 증례처럼 초기 진단시 후복막강에만 국한되어 발견되는 CUP는 흔하지 않은 경우라고 판단되며 이러한 점이 본 환자에서 최초 복부 CT상 관찰된 병변에 대하여 CUP보다 RPF를 우선적으로 고려하게 된 원인 중 하나였을 것으로 사료된다.

특발성 RPF의 치료는 증상 경감, 종괴의 크기 감소, 요관폐색의 호전, 신장기능 보호, 질병의 진행과 재발을 예방하는 것을 목표로 하며 장기간 스테로이드 치료시 대부분 도달할 수 있고, 예후 또한 상대적으로 양호하다. 그러나 이차성 RPF의 치료는 그 원인 질환의 치료가 우선시되어야 하며 예후 또한 원인 질환의 치료 결과에 따라 결정된다. 악성종양에 의한 RPF 또는 후복막강에서 발생한 원발암 또는 전이암은 원인종양에 따라 특정 항암치료가 필요하며, 예후는 일반적으로 특발성 RPF보다는 좋지 않은 것으로 알려져 있다[1].

본 증례는 최초 복부 CT 소견상 RPF를 시사하였으나, 고령의 나이와 임상 증상, 병변의 위치 및 분포 등에 대한 소견을 고려하였을 때 후복막강의 악성종양에 대한 감별을 위하여 반드시 조직 검사가 필요한 환자였다. 조직 검사를 통하여 CUP가 진단된 이후에 진행된 MRI, PET-CT 소견에서도 RPF와 악성종양에 대한 가능성이 모두 있었다는 점은 RPF의 진단시, 더 나아가 후복막강에서 관찰되는 종괴에 대한 진단시 비록 영상기법이 많은 발전을 이루었지만 여전히 조직학적인 검사가 가장 중요하고 필수적인 과정임을 시사한다고 하겠다. 또한 CUP는 본 증례에서처럼 후복막강에만 국한되어 발생할 수 있기 때문에 RPF 진단시 반드시 감별해야 할 질환들 중 하나라고 할 수 있겠다.