진행성 위암의 경우 보존적 치료(best supportive care)만 시행한 경우보다 항암화학요법(palliative chemotherapy)을 시행한 경우에 생존기간 및 삶의 질이 의미 있게 향상된다는 것은 이미 잘 알려져 있다[1-3]. 1970년대 이후 현재까지 치료반응이 더 좋은 항암요법을 찾기 위한 연구들이 계속되고 있으나 아직도 대부분의 경우 중앙생존기간이 6-9개월에 불과하며, 어떤 약제 또는 어떤 조합이 가장 효과적인 표준치료법인지 확실히 밝혀지지 않은 실정이다[4-6].

Oxaliplatin은 3세대 알킬화약물(alkylating agent)에 해당하는 백금복합제제(platimun-based drug)로 guanine과 결합하여 DNA복제를 억제한다. Oxaliplatin은 cisplatin 저항성의 대장암 세포 중에서 효과가 있음이 증명되었고, 5-FU와 병용할 때 시너지 효과가 있음이 입증되어[7], oxaliplatin, 5-FU, leucovorin (FOLFOX)의 병용요법은 전 세계적으로 대장암 치료의 1차 항암요법으로 인정되고 있다[8-10]. 최근에는 여러 연구들을 통하여 위암에서도 oxaliplatin을 기본으로 한 병용요법이 40-50%의 반응률을 보여 위암을 1차 항암요법으로도 널리 사용되고 있다[11-15].

이번 연구에서는 고신대학교 복음병원에서 수술 절제가 불가능한 전이성 위암 환자들에 대하여 1차 항암요법으로 시행한 FOLFOX-4 병합화학요법의 치료효과와 안정성에 대하여 분석하고 지금까지 발표된 FOLFOX-4를 1차 항암요법으로 시행한 국내 자료들과 비교해 보고자 한다.

위암은 조기에 발견될 경우 90% 이상의 완치를 기대할 수 있지만 진행성 혹은 전이성(locally advanced or metastatic) 병기로 진단되면 항암 치료를 받는다 하더라도 2년 후에는 약 10% 정도의 환자만이 생존하게 되어 매우 불량한 예후를 보인다[16]. 위암의 치료에서 여러 조합의 병합화학요법이 시행되고 있고 대부분 30-50%의 부분관해를 보이며 이러한 경우 항암화학요법의 효과가 입증되고 있지만 완전관해를 얻는 경우가 매우 드물고 반응군의 효과도 일시적이기 때문에 좀 더 효과적인 항암화학요법에 대한 연구가 필요하다.

이번 연구에서는 현재 주목 받고 있고 활발하게 쓰이고 있는 oxaliplatin을 기본으로 한 FOLFOX 병합화학요법의 안정성과 효용성에 대해서 알아보고자 하였다. 연구는 의무기록을 바탕으로 후향적으로 진행하였다. 국내에 FOLFOX-4 병합요법을 1차 항암요법으로 시행한 경우가 없어서 국외의 논문들과 비교하여 치료 반응률과 합병증의 발생률의 차이를 조사하였다[12,13]. 이번 연구에서는 FOLFOX-4 병합화학요법을 시행하였던 다른 두 연구에서 비해서 치료 반응률의 경우는 54%로 높게 나왔으나 총 생존기간과 반응 지속시간의 경우에는 각각 8.5개월, 4.5개월로 외국의 두 연구에 비해서 짧은 것으로 나타났다. 합병증의 경우 신경 독성과 오심의 경우 두 연구에 비해서 적게 나타났다(Table 4). 결론적으로 같은 용량으로 치료한 본 연구와 외국의 연구를 비교하였을 때 생존기간과 반응 지속시간은 짧았으나 합병증의 경우는 적게 발생하였다. FOLFOX-4 병합화학요법에 대한 국내 환자의 반응률과 합병증에 대한 더 많은 대단위의 연구가 필요할 것으로 생각된다.

현재까지 oxaliplatin을 기본으로 한 항암치료를 위암에 대한 1차 치료로 한 결과를 발표한 국내자료들을 검색하여 이번 연구결과와 비교하였을 때 다른 연구들은 모두 modifiedFOLFOX-6에 대하여 조사한 반면 본 연구는 FOLFOX-4 요법에 대하여 조사하였다(Table 5) [17-19]. 다른 연구결과에서 약 40-44%의 치료 반응률을 보인 것과 비교할 때 본 연구의 치료 반응률은 54%로 비교적 높은 편이다. 이는 다른 연구에서 수술 후에 보조항암요법을 시행한 후 재발하였던 군을 포함하였으나 이번 연구에서는 치료한 적인 없는 환자만을 대상으로 하였던 것에 의한 차이로 보인다. 그러나 이번 연구와 김 등[18]의 연구에서는 WHO criteria를 사용하였고, 다른 연구들에서는 RECIST criteria를 사용하였다는 차이가 있으며, 최 등[17]의 연구는 65세 이상의 노인들을 대상으로 하는 환자군의 특성 차이도 있어 이러한 단순 비교에는 제한점이 있을 것으로 보인다. 그러나 oxaliplatin을 이용한 병합화학요법들은 대부분 좋은 효과를 보고하고 있다. 이번 연구에서 총 생존기간과 무진행 생존기간은 8.5개월, 4.5개월로 Modified FOLFOX-6를 시행하였던 연구에 비해 조금 낮은 편인데 이는 다른 연구과 달리 수술 후 재발한 환자를 포함하지 않았던 것과 항암제에 용량의 차이에 의한 반응률의 차이를 고려 할 수 있을 것이다. 하지만 이번 연구와 Modified FOLFOX-6 병합화학요법을 시행하였던 강 등[17]의 치료 반응률의 차이가 없었던 점과 국외 FOLFOLX-4 병합화학요법의 경우 Modified FOLFOX-6 병합화학요법을 시행한 국내 다른 연구와 치료 반응률에서 차이가 없었던 점에서 국내의 환자에서 두 병합화학요법 간의 치료 반응률의 차이에 대한 연구가 더 필요할 것으로 생각된다.

위암의 전통적인 항암제는 5-FU로 단독 사용시 21%의 반응률을 보이고 있으나 다른 약제와 병합시 반응률을 증가시키고 생존기간을 연장시키는 것이 입증되어 현재는 2-3제 이상의 약제들을 동시에 사용하는 병합화학요법이 위암치료의 원칙이 되었다[6]. 1990년대 후반부터 다양한 항암제가 개발되면서 taxen (paclitaxel, docetaxel), irinotecan, oxaliplatin, 경구 5-FU 제제인 capecitabine, S-1 등이 위암의 치료에 사용되고 있다. 특히 doxetaxel을 이용한 DCF요법은 50-60%의 반응률을 보이며 생존률의 향상을 보여주어 위암치료에 좋은 약물로 인정되고 있으나, 호중구 감소증 등의 심한 부작용 때문에 실제 임상에서는 그 용법대로 사용하지 못하며, 고령이나 환자의 전신상태가 불량한 경우에 사용하지 못하는 제한점이 있다[20,21].

Oxaliplatin은 비교적 골수억제 작용이 강하지 않아 국내와 국외에서 고령의 환자들을 대상으로 한 연구들이 이루어지고 있다[14,15]. 이번 연구에서는 Grade 1-2의 호중구 감소증은 3.0%, Grade 3 이상의 심한 호중구 감소증은 9%에서 발생하였다. 이는 10-24%를 보인 다른 연구들에 비해서 낮은 결과인데 이것은 oxaliplatin의 용량이 85 mg/m²으로 다른 연구들에 비하여 적기 때문인 것으로 보인다(Table 5). 실제로 이번 연구와 같은 용량의 oxaliplatin을 사용한 연구[14]에서도 grade 3 이상의 호중구 감소증은 6.8%로 낮은 결과를 보였다.

비혈액학적 합병증에서 오심과 구토가 흔한 합병증으로 나타났는데 다른 연구들과 발생률을 비교하였을때 오심의 경우 26-73%까지 다양하게 나타났으나 본 연구의 경우 14.8%로 비교적 적게 나타났는데 이는 oxaliplatin과 5-FU의 투여용량과 주입방식의 차이로 생각이 된다.

Oxaliplatin은 용량에 따라 누적 효과를 보이면서 가역적인 말초신경병증의 부작용을 보이는데 모든 연구에서 Grade 3 이상의 심한 신경병증을 보이는 경우는 거의 없었다. 이번 연구에서 Grade 1-2의 신경병증은 17.4%로 나타났고 다른 연구에서는 6-44%까지의 다양한 정도로 나타났는데 이는 대부분의 연구가 의무기록을 바탕으로 한 후향 연구였기 때문에 합병증에 대한 기록이 누락되었을 가능성이 있어 신경병증이 적었다고 단정 짓기는 어렵다.

결론으로 FOLFOX-4의 병합화학요법은 진행성 위암 환자들에 대한 1차 요법으로 비교적 높은 반응률을 보이며, 비교적 부작용이 적어 효과적이면서도 안전한 치료법이다. 위암 치료에 대한 다양한 항암요법들이 국내의 환자들에 대하여 적용되고 있으며 가장 적절한 항암제와 그에 대한 용량과 용법이 무엇인지에 대하여 지속적인 연구가 필요하다.