서 론
20세기 초 방사선 치료 장비와 기술의 발전, 효과적인 화학요법의 도입으로 인하여 호지킨림프종 치료에 있어 괄목할 만한 성적 향상이 있었으며, 특히 호지킨림프종의 조기병기(early stage)에 있는 환자들의 약 90%가 장기 생존이 가능해졌다. 그러나 조기병기의 환자라고 하더라도 호지킨림프종이 지니는 자체의 다양성 및 환자의 다양성으로 이들을 모두 동일 집단으로 분류할 수 있는 것은 아니며, 호지킨림프종 환자의 대부분이 장기 생존이 가능해지면서 치료에 의한 지연성 부작용이 새로운 관심으로 대두되고 있다.
이에 저자들은 현재까지 조기병기 호지킨림프종의 예후와 밀접한 관련이 있다고 인정되는 인자 및 지연성 부작용에 대하여 살펴보고, 조기병기 호지킨림프종의 치료에 대한 개관과 함께 해결되어야 할 과제에 대해 살펴보기로 하겠다.
본 론
호지킨림프종의 예후에 따른 병기
1971년 Ann Arbor 컨퍼런스에서 호지킨림프종의 병기에 대한 개념이 확립되었다[1]. 과거에는 병기평가를 위한 개복술을 통하여 조기병기 호지킨림프종의 병변의 범위를 결정하였만, 최근에는 이미지 기술의 발전 및 효과적인 전신 치료의 발달로 병기결정을 위한 개복술을 시행하지 않기 때문에 임상적 기준만으로 병기결정이 이루어진다. 예후에 따른 병기의 결정은 Ann Arbor 병기 체계를 군역화하여 이루어지며, I기와 II기는 흔히 조기병기(early stage)로 통칭되고, 암의 부하량이 많은 IIB기, III기와 IV기는 진행병기(advanced stage)로 통칭된다. 그러나 모든 조기병기 호지킨림프종이 같은 예후를 보이는 것은 아니며, 여러 연구에서 B 증상의 존재, ESR의 상승(> 50 mm/hr), 3개 이상의 림프구역 침윤, 림프절 외 종양, 노인 연령, 크기가 큰 종격동 종양 등이 불량한 예후인자로 보고되었다. 조기병기 호지킨림프종에 대한 임상연구는 이러한 다양한 위험인자를 고려하여 이루어지지만 표 1에서와 같이 모든 연구들이 같은 정의를 사용하고 있는 것은 아니어서 결과 해석에 주의가 필요하다.
조기병기 호지킨림프종의 치료 목표 및 전략
수십 년 동안 방사선 요법을 통하여 조기병기 호지킨림프종의 치료를 하여 왔으나 방사선 요법만으로 완치시키려면 침윤 부위 모두와 이와 인접한 림프절 모두(extended field)에 암치사량(tumoricidal dose)을 투여하여야 하는 문제가 제기되었다. 이에 Specht 등은 23개의 무작위 배정 임상연구(randomized clinical trials)의 3,888명 환자에 대하여 meta분석을 시행하여서 광범위한 방사선요법 및 방사선요법에 항암치료를 추가하는 것의 효과를 알아보고자 하였다[2]. 결과적으로 광범위한 방사선요법은 3분의 1 이상에 대하여 10년 치료실패율을 감소시켰음(31.3% vs. 43.4%, p < 0.001)에 반하여 생존율의 증가가 없었으며(77.1% vs. 77.0%), 방사선요법에 항암요법을 추가하는 방법 역시 치료실패율의 감소에도 불구하고(15.8% vs. 32.7%, p < 0.001), 통계적으로 현저한 생존율의 증가는 없었다(79.4% vs. 76.5%). 이와 같이 전체적으로 생존율의 증가가 없었던 까닭은 환자들의 호지킨림프종 관련 사망의 감소와는 별개로 이차 암종을 포함한 림프종 외 사망이 증가하였기 때문이다. 따라서 과거에 유행하였던 광범위한 방사선요법이나 MOPP를 포함한 초기 복합치료요법은 반응률에 있어서는 우수하였으나 생존율에는 거의 영향을 미치지 못한 것이다. 이후 ABVD 등의 효과적인 복합화학요법이 개발되고 최소한의 방사선 조사 및 화학요법을 병용하는 복합요법이 적용되면서 대부분의 연구에서 5년 생존율은 90% 이상으로 높아졌으며(Tables 2 and 3) 국내 환자를 대상으로 한 연구에서도 높은 생존율이 보고되었다[3]. 복합요법은 조사 범위를 벗어난 병변은 항암요법으로서, 항암요법만으로는 효과가 충분치 않을 수 있는 거대 종괴는 방사선 요법으로서 접근하기 때문에 항암요법 후 침윤된 해부학적 부위에만 국한하여 조사하는 방사선 요법이 가능하다는 것에 그 이론적 근거가 있다. 그러나 최근 연구들을 볼 때 이는 아직 10년 이상의 장기 추적 결과가 아니므로 치료 후 20-30년 뒤에 발생할 수 있는 치명적인 후기 합병증을 고려한다면 치료 방법의 선택은 여전히 쉽지 않고, 현재에도 치명적인 후기 합병증을 최소화하기 위해서는 최소한의 방사선과 항암요법을 이용한 치료가 조기병기 호지킨림프종에 있어 강조되고 있다.
치료의 선택
양호한 조기 병기
표 1에서 언급한 바와 같이 각각의 연구에 있어 양호한 조기병기에 대한 정의는 조금씩 다르지만, 이러한 환자군의 표준적인 치료를 결정하기 위한 연구들은 지속적으로 있었다(Table 2). National Cancer Institute Canada-Eastern Cooperative Oncology Group에서는 양호한 예후의 조기병기 호지킨림프종에서 4-6주기의 ABVD 단독 항암화학요법과 35 Gy 광역림프절조사(subtotal nodal irradiation, STNI) 간의 비교연구를 시행하였는데, 5년 생존율(97% vs. 100%, p = 0.3), 무사건생존율(87% vs. 88%, p = 0.6) 뿐만 아니라 무진행생존율(87% vs. 88%, p = 0.6)에서도 현저한 차이가 없어 ABVD 단독 항암화학요법이 가능함을 보여주기도 하였다[4].
또한, 앞서 언급한 바와 같이 광범위한 방사선 치료에 따른 치명적인 후기 합병증 문제가 제기됨에 따라 항암치료와 병변부위 방사선 조사(involved field radiation therapy, IFRT)에 관한 연구는 꾸준히 이루어지고 있다. Noordijk 등은 333명의 양호한 예후의 조기병기 림프종 환자들을 광역림프절조사로 치료하거나 EBVP (epirubicin, bleomycin, vinblastine, and prednisone) 6주기 치료 이후 병변부위 방사선 조사로 치료하는 비교연구를 하였다[5]. 이에 따르면 9년의 추적관찰 후, 10년 무사건생존율이 EBVP + IFRT치료 군에서 높았으며 (88% vs. 78%, p = 0.0113) 생존율은(92% vs. 92%, p = 0.79)로 유사하였고, 이로써 EBVP + IFRT요법이 광역림프절조사를 대체할 수 있음을 보여주었다. EORTC-GELA H8 연구도 광역림프절조사 군에 비교하여 MOPP-ABV × 3주기 + IFRT 복합요법을 시행받은 환자들을 92개월 추적관찰한 결과, 5년 무사건생존율(98 vs. 74%) 및 10년 생존율(97 vs. 92%) 역시 모두 더 양호함을 보였다[6]. 따라서, 양호한 예후의 조기병기 호지킨림프종 환자들에 대한 표준치료법으로 항암화학요법과 병변부위에 방사선 요법이 가능할 것으로 생각된다.
그 외 거대종괴를 동반하지 않는 조기병기 호지킨림프종에 대하여는 8주간의 Stanford V + 30 Gy IFRT요법이 고안되었고, 9년의 추적 결과 생존율은 양호한 예후군과 불량한 예후군 사이에서 다르지 않았고 무진행생존율은 양호한 예후군에서 더 좋았다(100 vs. 89%) [7]. 비록 거의 절반의 환자들에게 백혈구증식인자(G-CSF) 투여가 필요하였을지라도 호중구감소와 관련된 감염률이나 혈액학적 독성이 적었고 이차암종의 발생 및 폐 독성은 없었다. 이러한 결과를 볼 때, 이를 일차적인 치료법으로 고려할 수 있다.
최근 GHSG HD10 연구에서 양호한 예후의 조기병기 호지킨림프종에서 어디까지 치료의 강도를 낮출 수 있는지를 알아보고자 1,370명의 환자를 ABVD × 4주기 + 30 Gy IFRT, ABVD × 4 주기 + 20 Gy IFRT, ABVD × 2주기 + 30 Gy IFRT, 그리고, ABVD × 2주기 + 20 Gy IFRT 요법의 네 그룹으로 나누어 치료하였다[8]. 그 결과 치료 후 5년 생존율 및 무진행생존율은 2주기와 4주기 항암군 간에 차이가 없었으며, 네 가지 조합의 치료군의 비교 및 20 Gy와 40 Gy의 방사선 치료 군의 비교에서도 역시 무진행생존율과 생존율의 차이가 없었다. 그러나 치료관련 독성은 ABVD × 4주기 + 30 Gy IFRT 군에서 가장 높았다. 이러한 결과로 ABVD × 2주기 + IFRT 20 Gy가 새로운 표준요법으로 제안되었다(Table 3). HD13 trial은 HD10 요법에서 bleomycin과 dacarbzine을 뺀 화학요법을 사용한 것으로 중가 분석한 결과, dacarbazime을 빼면 효과가 감소하는 것으로 나타났으며, bleomycin을 뺀 항암요법의 효과는 결과가 나오면 확인될 수 있을 것이다.
현재 NCCN 가이드라인은 무증상, 거대종괴가 없음, 50 mm/hr 미만의 ESR, 4개 미만의 림프절 병변, 림프절 외 병변 없음을 보이는 양호한 예후의 조기병기 호지킨림프종 환자는 ABVD 4주기 혹은 Stanford V 2주기(8주간) 항암요법에 30 Gy의 병변부위에 방사선 치료(IFRT)를 병합한 요법을 권고하고 있으며, ABVD 2주기 후 PET에 의한 재평가 후 2-4주기 ABVD를 추가하는 항암 단독 요법도 선택할 수 있다고 한다. 그러나 GHSG HD10 연구결과에 비추어 볼 때 ABVD 2주기 후 병변부위 20 Gy 방사선요법도 가능할 것으로 보인다.
불량한 조기병기
표 4를 통해 불량한 예후인자를 갖는 조기병기 환자군을 대상으로 한 효과적인 치료 선택을 위한 연구들을 요약하였다. 불량한 예후인자를 갖는 조기병기 환자들 역시 그 치료에 있어 화학요법에 병변부위에만 방사선을 추가하는 복합요법은 효과적이다. National Cancer Institute Canada-Eastern Cooperative Oncology Group 연구의 불량한 예후를 갖는 세부 환자군의 4-6주기의 ABVD 단독요법과 ABVD 2주기 후 광역림프절조사 병합과의 비교연구 결과를 볼 때 광역림프절조사 병합요법은 ABVD 단독요법의 높은 재발률에 비하여 더 높은 무진행생존율은 보였으나(95% vs. 88%, p = 0.004), 결국 치료관련독성 및 림프종 외 사망이 증가함으로 인해 전체 생존율(92% vs. 95%, p = 0.3)에서는 큰 차이를 보이지 못했다[4]. 그 반면 불량한 예후인자를 갖는 조기병기 환자 1,064명을 대상으로 광범위 방사선 조사(extended field radiation therapy, EFRT)와 병변부위 방사선 조사(involved field radiation therapy, IFRT) 간 성적을 비교한 GHSG HD8 trial에서, COPP- ABVD × 2주기 + 30Gy IFRT 군은 COPP-ABVD × 2주기 + 30 Gy EFRT 군과 치료 후 5년 완전반응률, 무진행생존율, 생존율에서 차이가 없었으나, 오히려 급성 혈액학적, 위장관 독성은 EFRT 군에서 더 높았기 때문에 COPP-ABVD × 2주기 + 30 Gy IFRT를 시행하는 것을 우선적으로 고려할 수 있다[9]. 또 다른 연구인 EORTC-GELA H8 trial에서도 불량한 예후의 조기병기 환자에서 항암화학요법에 병변부위에 방사선 요법을 받는 것이 가능함이 주장되었다[6]. 이 연구에서 환자들 중 일부는 MOPP-ABV × 6주기 후 병변부위에 방사선 요법을 시행받고, 또 일부는 MOPP-ABV × 4주기 후 병변부위 방사선 요법이나 전림프절조사를 시행받았다. 92개월 추적관찰 결과 세 군간에는 EFS의 차이는 없었다.
최소한의 항암치료 강도를 결정하기 위한 연구도 진행되었다. Italy 그룹에서는 불량한 예후의 조기병기 환자들에게 표준치료인 ABVD × 4주기 + 36 Gy IFRT에 비하여 독성이 덜 한 EVE × 4주기 + 36 Gy IFRT가 효과적인지를 알아보기 위한 연구를 시행하였다[10]. 두 그룹에서 완전반응률 및 5년 생존율에서는 차이가 없었지만, 5년 비재발생존율(95% vs. 78%, p < 0.05) 및 비치료실패생존율(90% vs. 73%, p < 0.05)은 ABVD 군이 더 우수하였으므로 EVE 항암요법은 초치료로 권고할 수 없을 것이다. 이후에 시행된 GHSG HD11 trial은 불량한 예후의 조기병기 호지킨림프종에서 1,395명 환자를 ABVD나 BEACOPP 4주기에 각각 병변부위에 20 Gy 혹은 30 Gy의 IFRT을 추가하는 4군으로 무작위 배정하였다[11]. 완전반응률은 모든 군에서 비슷하였으나 독성은 고강도 치료 군에서 증가하였다. 비치료실패생존율이 ABVD + 20 Gy IFRT군에서 낮았고 생존율은 모든 군에서 비슷한 것으로 미루어 불량한 예후의 환자들에게는 ABVD 4주기 후에는 30 Gy IFRT가 필요하겠다(Table 5).
NCCN 가이드라인에 따르면, 치료실패의 고위험 환자의 치료에도 ABVD 혹은 Stanford V 항암치료가 가능하지만, 거대 종괴가 있는 경우에는 모든 병변부위에 방사선치료를 받아야만 한다고 권고한다. 또한 거대 종괴가 없는 경우에는 ABVD 단독 요법이 가능은 하지만 양호한 예후의 환자들의 경우 최소 4주기의 치료를 권고함에 반하여, 이 경우에는 최소 6주기의 치료를 권고하고 있다. 거대 종괴가 없는 환자들에게 Stanford V 항암요법을 사용하는 경우 B증상이 있는 환자는 3주기(12주) 치료 후 30 Gy의 IFRT, 그 외의 환자들은 2주기(8주) 치료 후 30 Gy의 IFRT가 고려할 수 있다.
치료의 지연성 부작용
조기병기 호지킨림프종 환자의 대부분이 장기 생존이 가능해짐에 따라 5년 생존율이 90%에 이르기에(Tables 2 and 3), 조기병기 호지킨림프종 환자 치료의 목표는 완치 및 치료에 의한 독성을 최소화하는 것에 있다. 특히 양호한 예후의 환자들을 대상으로 한 장기 추적결과를 보면 호지킨림프종에 의한 사망보다는 지연성 부작용에 의한 사망이 더 많다는것을 알 수 있다. 지연성 부작용에는 갑상선기능저하, 입마름과 같이 생명에는 영향이 없으나 삶의 질을 저하시키는 것에서부터 이차종양과 심장질환처럼 치명적인 것에 이르기까지 다양하다.
방사선 치료 이후 이차 암종의 발생은 적어도 30년 동안 매년 1%의 비율로 발생하는데[12], 폐암은 주로 흉부 방사선 치료를 받은 경우에 발생하고 유방암의 경우는 흉부나 액와절 부위에 방사선 치료를 받은 환자의 30-40%에서 발생하며 특히 젊은 연령에 방사선 치료를 받은 경우 그 위험도는 높아진다고 알려져 있다[13]. 방사선 선량이나 조사 범위를 줄이는 것이 이러한 이차 암종의 발생을 감소시키는 방법으로 알려져 있으며, 이는 몇몇 사례조절연구(case-control study)에 의해 증명되었다[14,15]. 그러나 대부분의 연구가 짧은 추적기간과 방사선 선량과 암종의 발생에 관한 명확한 연관성을 증명하고 있지는 않아 단정적인 결론을 내릴 수는 없다 할 것이다. 또한, mechlorethamine을 포함한 화학요법을 받은 환자들의 경우 폐암 발생의 상대적 위험도(relative risk)가 1.66으로 증가하며 누적 투여량에 따라 그 위험도는 높아지는 것으로 알려져 있다[16].
치료연관 골수이형성 증후군 및 급성백혈병의 발생은 화학요법, 특히 알킬화 항암제나 etoposide를 포함한 화학요법 시행 후 일어난다. ABVD (doxorubicin, bleomycin, vinblastine, dacarbazine) 요법보다는 MOPP (mechlorethamine, vincristine,procarbazine prednisone)와 같은 알킬화제가 포함된 항암치료 후에 흔히 발생하여, MOPP 요법을 받은 환자의 2-5%에서 발견되고 그 알킬화제의 누적 투여량에 비례한다[17]. 상기 종양 이외에 비호지킨림프종, 두경부 종양, 위암, 대장암, 갑상선암, 흑색종 등의 발생 역시 증가한다.
방사선 관련 심장질환의 경우, 종격동에 30 Gy 이상의 방사선 조사량과 관련이 있다고 알려져 있으며 일반인에 비하여 심장질환에 의한 사망이 3배까지 높다고 보고된다. 그 종류는 관상동맥 질환, 심근 손상, 판막질환, 심근막의 섬유화 등이다. 흉부 방사선 치료 이후 심근경색에 의한 사망은 25년 이상 지속적으로 증가하며, 이완기 이상 소견은 심장사의 위험증가를 시사하는 것이다. 또한 ABVD 요법에 포함된 doxorubicin의 경우에는 울혈성심부전을 증가시키며 이를 방사선 요법과 병행할 때 심장사의 위험도를 증가시키게 된다[18].
그 외에도 ABVD 요법에 포함된 bleomycin은 폐 섬유화를 일으킬 수 있으며 bleomycin과 관련된 급성폐손상은 치명적이기 때문에 자주 폐확산 능력(diffusing capacity)을 측정하는 것이 필요하다. 뇌졸증의 빈도는 목부위나 종격동에 방사선 치료를 받았던 환자에게서 증가한다.
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