서 론
호지킨 림프종은 항암화학요법 및 방사선 치료에 잘 반응하기 때문에 비록 진행된 병기, 즉 3기 또는 4기라 할지라도 적절한 1차 치료만으로 50-80%의 환자가 장기 무병생존이 가능한 질환으로 알려져 있다[1-3]. 진행된 호지킨림프종의 표준 치료는 다약제로 구성된 복합항암화학요법을 기본으로 하며, 필요시 방사선 치료를 추가하는 것으로 구성되어 있다[4,5]. 화학요법의 종류 및 방사선 치료 여부에 따라 독성, 합병증 및 치료 성적이 다르기 때문에 치료 선택은 환자의 예후인자에 따른 위험도는 물론 환자의 연령 및 동반된 질환에 따라 결정하게 된다. 이 글은 진행된 병기(3기 또는 4기) 호지킨림프종 환자에서 1차 치료로 주로 사용되고 있는 각 치료법의 특성을 기술하여, 환자에 따른 개별적인 치료 선택에 도움을 주고자 한다.
본 론
진단 및 병기 평가
아형을 포함한 정확한 병리학적 진단이 반드시 우선되어야 한다. 특히 lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma (LPHL)는 classical Hodgkin lymphoma (CHL)에 비하여 다른 생물학적 특징 및 다른 임상양상을 보이기 때문에 치료의 선택이 CHL과 다르다.
병리학적 진단 후 영상학적 검사를 통한 질환의 위치 및 침범범위를 판단하여 병기를 결정하게 된다. 흉부 X-선 검사, 경부, 흉부, 복부/골반 CT (Computed Tomography; 컴퓨터 단층 촬영), 그리고 골수 검사는 병기를 파악하기 위해 진단 당시 반드시 시행하여야 할 항목이며, 최근 개정된 반응평가 기준에 따라 평가하기 위해서는 PET (positron-emission tomography; 양전자방출단층촬영술) 검사를 시행하여야 한다[6].
검사실 검사 및 치료 전 기능 평가
과거력 및 B 증상(10% 이상의 체중감소, 발열 및 야간 발한)을 포함한 병력을 자세히 청취하고, 환자의 수행능력을 평가해야 한다. 국제 예후인자 평가에 필요한 혈액검사를 포함한 검사실 검사를 시행한다. 치료 관련 갑상선기능저하, 심장독성, 폐독성, 불임, 이차 악성질환 등의 합병증이 생길 수 있기 때문에 선택하고자 하는 치료요법의 흔한 합병증을 고려하여 갑상선 기능 검사, 심초음파 및 폐기능검사를 치료 전 시행하고, 환자의 연령 및 향후 임신 필요성에 따라 정자 및 난자를 채취 보관을 고려하여야 한다.
예후 평가
1998년 발표된 대규모 국제적인 다기관 연구결과에서 진행성 호지킨림프종에 대한 7개의 불량한 예후인자가 알려졌다[1]. 45세 이상의 연령, 남성, 병기 4기, 혈중 알부민 4 g/dL 미만, 혈색소 10.5 g/dL 미만, 말초혈액 백혈구 15,000/mm3 초과, 그리고 말초혈액 림프구 600/mm3 미만(또는 총백혈구의 8% 미만)이 이에 해당한다. 이 일곱 가지 항목 중 환자가 가지고 있는 불량예후인자의 수를 international prognostic score (IPS)라 하며, 1983년부터 1992년까지 치료받은 5,141명의 환자의 IPS가 0, 1, 2, 3, 4 그리고 5 이상일 경우, 5년간 질병무진행률(freedom from progression)은 각각 84%, 77%, 67%, 60%, 51%, 그리고 42%으로 나타났다[1].
7개의 불량한 예후인자가 발표된 이후의 임상시험은 IPS를 기준으로 고위험군을 IPS 3-4 이상을 기준으로 정의하여 진행되곤 하였으며, 현재 National Comprehensive Cancer Network (NCCN)에서는 IPS가 4 이상인 경우를 고위험군으로 정의하고 있다[4].
항암화학치료
현재 1차 치료로 주로 선택되는 복합항암화학요법은 ABVD (doxorubicin, bleomycin, vinblastine, dacarbazine), Stanford V (doxorubicin, vinblastine, mechlorethamine, vincristine, bleomycin, etoposide, and prednisone) 그리고 BEACOPP (bleomycin, etoposide, doxorubicin, cyclophosphamide, vincristine, procarbazine, and prednisone)이 있다. 각 요법의 약제 용량 및 투여 스케줄은 표 1에 정리하였다.
이 중 지금까지 가장 널리 이용되고 있는 요법은 ABVD로, 이전에 사용되었던 MOPP (mecholorethamine, vincristine, procarbazine, and bleomycin)보다 효과 및 독성면에서 모두 우월함이 입증되었다[7]. 이후 ABVD의 변형인 EVA (etoposide, vinblastine, and doxorubicin), VEBA (EVA plus prednisone) 등이 소개되었으나 낮은 효과를 보였고, MOPP과 ABVD 두 요법이 혼합된 MOPP-ABV이 소개되었으나 ABVD 단독요법에 비해 독성은 더 크고 효과 면에서는 비슷한 것으로 밝혀졌다[8,9].
그 외 다른 여러 병합요법들이 소개되었으나 모두 ABVD에 비하여 장점이 없어 ABVD가 현재까지는 진행성 호지킨림프종의 표준치료으로 여겨지고 있다. 하지만, 이후 소개된 Stanford V는 항암화학요법의 장기 독성을 최소화하고자 고안되었고, BEACOPP은 용량을 높여 투여함으로써 고위험군에서 치료 반응률이 ABVD보다 높다는 것이 증명되었기 때문에 선택적인 상황에서는 좋은 치료법으로 인정되고 있다.
ABVD 요법
진행된 호지킨림프종 환자의 대략 80%가 1차 치료로서의 ABVD에 완전반응을 보이고, ABVD로 치료받은 환자의 약 1/4 정도만이 질병진행을 이유로 다른 치료를 받아야 하는 것으로 보고되고 있다[8,10]. ABVD는 28일 간격의 복합항암화학약제를 반복적으로 6-8회 시행하게 된다. 진행된 호지킨림프종의 경우 반드시 최소 6주기의 치료를 해야 하며, NCCN 가이드라인에서는 6주기 치료 후 완전반응을 얻은 경우 치료를 그만 하는 것을 추천하고 있고[4], European Society for Medical Oncology (ESMO)에서는 8주기를 표준치료로 가이드하고 있다[5]. 비교 연구 결과가 진행 중이기 때문에 6주기 또는 8주기까지 치료할 것인지는 현재로서는 선택 사항이다.
ABVD요법 이후 완전반응을 얻은 환자에서 공고치료의 의미로 방사선 치료를 하는 것은 추천되지 않고 있다. 6-8주기 이후에 영상학적 검사에서 잔여 림프종이 있다면 방사선 치료를 하는 것이 ESMO의 가이드라인이며, NCCN에서는 조직검사를 시행하여 음성이면 관찰하고, 양성으로 확인되면 방사선 치료 내지는 진행성 질환으로 간주하고 구제치료를 하라고 권유하고 있다.
치료선택을 할 때 염두 해야 할 ABVD의 독성은 bleomycin에 의한 폐독성, doxorubicin에 의한 심장독성, 그리고 흔하지 않지만 불임이다. 한 연구에서는 141명의 호지킨림프종 신환에서 bleomycin 관련 폐독성은 25명에서 관찰되었고 이 중 24%가 사망하였다고 했다[11]. 사망한 환자는 모두 45세 이상이었고, 폐독성의 또 다른 위험인자는 중격동 방사선조사이었다. 따라서 고령이면서 중격동 방사선 치료가 꼭 필요할 것으로 예견되는 환자에서는 폐기능 검사 및 폐 영상 검사를 주기적으로 검사되어야 할 것이다. ABVD 6회 투여의 총 doxorubicin 양은 300 mg/m2이기 때문에 심장독성은 흔하게 생기지 않지만, 장기 심독성 관련이 있어서는 방사선 치료를 하지 않았더라도 ABVD 치료 환자가 일반인에 비하여 심근경색의 위험도가 7.8배로 높다고 보고되었다[12]. 젊은 연령의 환자들의 불임에 관한 연구에 의하면, ABVD는 20-30%에서 무정자증 및 정자부족을 일으키지만 모든 환자에서 결국은 회복되었다고 보고되었기 때문에 불임에 대한 위험도는 높지 않다고 하겠다[13].
Stanford V 요법
Stanford V는 2기의 bulky 질환과 3-4기의 진행된 호지킨림프종에서 이용되는 요법이며, 항암화학요법의 장기 부작용을 최소화하기 위해 항암화학요법의 치료 주기를 줄이고 방사선 치료를 기본으로 추가하도록 고안된 치료법이다. 28일 간격으로 3주기, 총 12주로 이루어진 단기간의 집중적인 항암화학요법을 시행한 후 방사선 치료를 하는 것으로 이루어져 있다. 잔여 병소, 진단 시 5 cm 이상 크기의 종괴 부위, 그리고 림프종이 침범된 비장에 방사선 치료를 하게 된다. 항암화학요법의 주기를 줄였기 때문에 doxorubicin과 bleomycin의 전체 투여 용량은 ABVD에 비하여 낮지만 그 대신 다른 항암약제를 추가하여 항암화학요법의 효과를 유지하도록 하였고 방사선 치료를 추가함으로써 치료효과를 강화시켰다.
Bulky 종괴가 있는 2기 환자를 포함한 초기 단일기관 임상시험에서 5년 질병무진행률이 80%가 넘는 매우 좋은 성적을 보여주었고 짧은 치료 스케줄과 낮은 폐독성이 장점이지만[14,15], 이후 진행된 ABVD와의 비교임상시험에서 진행성 호지킨림프종 환자에서는 완전반응률이 대략 60% 정도로 보고되면서 반응률, 무진행 생존율, 전체생존율, 독성면에서 ABVD에 비하여 우월함을 보이지 못했고, 몇몇 연구에서는 오히려 좋지 못한 성적을 보이기도 했다[16].
가장 흔한 급성 비혈액학적 독성으로는 감각신경병, 운동신경병, 자율신경병이 있다[1]. 이는 vincristine 및 vinblastin이 짧은 기간 내 반복적으로 투여되기 때문으로 여겨진다. 장기 합병증으로는 이차 악성질환이 보고되어 있으며, 단일기관 6.9년간의 장기 추적에서 256명의 환자 중 2명이 방사선 치료 부위에서 유방암이 생겼고, 다른 세명의 환자가 방사선 치료 부위가 아닌 곳에서 고형암이 생겼다고 보고되었다. 불임에 대한 합병증은 없었다[14].
따라서 Stanford V는 항암화학요법에 대한 반응에 상관없이 방사선 치료를 계획하고 있는 환자나 bleomycin과 doxorubicin의 부작용에 취약한 환자, 그리고 향후 임신을 계획하는 환자의 치료로 선택할 수 있을 것이다.
BEACOPP 요법
BEACOPP은 ABVD에 비하여 bleomycin 및 doxorubicin의 주기당 투여 용량을 줄이는 대신 etoposide와 cyclophosphamide를 추가하고 치료 주기를 늘려 전체 강도를 강화시킨 항암화학요법으로, “standard dose BEACOPP”과 일부 약제들을 증량한 “escalated BEACOPP”이 있다[17]. IPS가 낮은 진행된 호지킨림프종 환자는 standard dose BEACOPP이 사용되며 IPS가 높은 환자의 경우 escalated BEACOPP이 사용된다[18]. 고위험군에서 초기기 2-3주기의 escalated BEACOPP으로 완전반응을 보인 경우 나머지 치료주기에서는 standard dose BEACOPP으로 변경할 수 있다[19].
진행된 호지킨림프종 환자의 80-95%가 1차 치료로서의 BEACOPP에 완전반응을 보였으며 5년 전체생존율은 약 92%로 보고되었다. 특히 escalated BEACOPP은 치료반응률 및 무진행생존율에서 ABVD에 비하여 우월함이 증명되었다.
하지만 BEACOPP이 표준치료로서 자리를 잡지 못하는 이유는 ABVD에 비하여 높은 독성 때문이다. 대부분 항목에서 치료 관련 합병증이 ABVD에 비하여 매우 높아, 특히 고령이거나 동반질환이 심각한 환자에서는 선택하지 않는 것이 바람직하다. 한 연구에 의하면 Standard dose BEACOPP를 투여받은 66세에서 75세 사이의 환자의 50%가 독성으로 사망하였다고 보고하였다[20]. 또한 escalated BEACOPP 치료 받은 환자의 대부분이 무정자증 및 이상 정자증을 보였고 여자의 경우 대부분의 환자가 정상 난소기능을 유지하지 못했기 때문에 임신을 계획하는 환자에서는 사용하기 힘든 요법이라 하겠다. 급성백혈병의 발생률도 높아 5년 발생률이 standard dose BEACOPP의 경우 0.6%이고 COPP/ABVD의 경우 0.4%이었으나, escalated BEACOPP의 경우 2.5%로 비교적 높게 관찰되었다[17].
최근 발표된 비교연구에 의하면, 진행된 호지킨림프종 환자에서 ABVD가 escalated BEACOPP에 비하여 낮은 반응률과 낮은 무진행생존율(progression-free survival)을 보였지만 전체 생존율에서는 두 치료 간의 차이가 없었다[21]. 그 이유를 1차 치료로서 ABVD를 투여하였으나 진행하였거나 재발한 환자는 2차 치료로 자가조혈모세포이식을 통하여 충분히 구제될 수 있기 때문이라고 설명하고 있고, 거의 대부분의 환자가 생식선 독성으로 불임 및 생식호르몬 장애가 오는 escalated BEACOPP을 1차 치료로 선택할 필요는 없다고 했다. 따라서 escalated BEACOPP은 진행된 호지킨림프종 환자 중에서 고위험군에 해당되면서 임신을 원하지 않는 젊은 환자에서 선택적으로 투여하는 것이 바람직한 요법이다.
방사선 치료
Stanford V는 방사선 치료를 포함하여 고안된 치료이기 때문에 진단시 5 cm 이상인 종괴 부위, 항암화학요법 후 잔여병소, 그리고 침범이 있었던 비장에 36 Gy의 방사선 치료를 항암화학치료 이후 기본적으로 시행하는 것으로 되어있다. 하지만 ABVD의 경우 항암화학요법 후 잔여 병소 및 진단시 큰 종격동 종괴(>10 cm 또는 흉곽 지름의 1/3 이상)에 20-36 Gy의 방사선 치료가 권유되고 있고, BEACOPP의 경우 항암화학요법 후 잔여 병소에 30-36 Gy의 방사선 치료를 한다.
항암화학요법 후 잔여 병소가 있는 환자에서 방사선 치료를 하는 것은 도움이 되지만, 항암화학요법 이후 완전반응을 얻은 환자에서 공고치료로서의 involved field radiotherapy (IFRT)의 효과는 임상시험에 따라 다르게 보고되어 있어서 그 역할이 아직 정립되지 않았다[22-25]. 항암화학요법으로만 치료한 환자의 대부분이 진단 시의 병변 부위에서 재발을 하며, 방사선 치료를 받은 환자의 대부분이 방사선 조사를 하지 않은 부위에서 재발을 한다는 사실은 공고 방사선 치료를 해야 한다는 근거가 되고 있다. 하지만 무작위 비교 임상시험에서 완전반응을 얻은 환자에서의 방사선 치료가 의미 있는 성적의 향상을 보여 주지 못했다[26]. 따라서 대부분의 권위자들은 항암화학요법 후 완전반응을 보이는 환자에 IFRT를 투여하는 것은 의미가 없는 치료이며, 항암화학요법 투여 후 남아있는 병소에 방사선 치료를 하거나 진단 당시 bulky 종괴(> 5 cm)를 가진 환자에만 20-40 Gy를 국소적으로 조사하여야 한다고 권유하고 있다.
호지킨 림프종 환자의 방사선 치료 합병증에 대한 연구 결과를 살펴보면, 경부 방사선 치료는 갑상선기능저하증을 일으키며, 중격동 방사선 치료는 심장독성, 폐독성, 그리고 유방암과 같은 고형암 발생 위험을 올린다고 보고되어 있다. 심장독성으로는 협착성 심낭염, 삼출성 심낭염, 전도장애, 판막결손, 관상동맥경화증, 심근손상 등이 있다. 이러한 심장독성 발생 위험은 중격동 방사선 조사량을 최소화하고 심장부위의 방사선노출을 차단하여 최소화 시킬 수 있다. 폐섬유화 역시 중격동 방사선 치료 후 생기는 합병증이며, bleomycin 폐독성의 위험을 가중시키는 것으로 밝혀졌다.
따라서 중격동 방사선 치료를 시행한 환자의 경우 치료 중간 및 이후 주기적으로 심장독성, 폐독성 및 2차 악성질환에 대한 모니터가 지속되어야 할 것이다.
공고요법으로서의 고용량치료 및 자가조혈모세포이식
진행된 호지킨림프종 환자 중 4회의 ABVD요법 후 완전반응 또는 부분반응을 얻은 고위험 환자에 대해 ABVD를 추가 4회 투여한 군과 고용량 화학요법 후 자가조혈모세포이식을 시행한 군의 비교임상시험에서 자가조혈모세포이식의 이득이 없다고 보고되었기 때문에 공고 치료로서의 고용량 치료 및 자가조혈모세포이식은 권유되지 않고 있다[27].
반응평가 및 추적관찰
ABVD는 6주기를 계획하는 경우 2-3주기 후와 6주기 후에 반응평가를 하고, 8주기를 계획하는 경우 4주기 후와 8주기 후에 반응평가를 하는 것으로 가이드하고 있다. BEACOPP의 경우 4주기 후와 8주기 후에 반응평가를 한다. 치료 초기, 즉 BEACOPP 2-3주기 후 PET을 이용하여 중간평가를 하여 향후 투여 용량을 조절할 수도 있다[19]. Stanford V를 선택한 환자는 12주간의 항암화학요법 후와 방사선 치료 종결 후 반응평가를 하게 된다.
치료 종결 후의 1-2년 동안은 2-4개월, 3-5년 동안은 3-6개월 간격으로 문진과 신체검진, 혈액검사을 시행하고, 경부에 방사선 치료를 받은 환자의 경우 갑상선 기능검사를 하여야 한다. 특별한 이상이 없다면 정기적인 영상학적 검사는 6-12개월 간격으로 하는 것이 권유된다[4]. 5년 뒤부터는 폐암, 유방암, 심장독성 등의 후기 합병증을 고려하여 해당되는 검사도 주기적으로 시행하여야 한다.
진행된(3-4기) lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma의 치료
LPHL은 classical HL보다는 서서히 진행하는 경과를 보이며 재발도 늦게 하는 것이 특징이다. 방사선 치료에도 효과가 좋아 큰 종괴가 없는 1-2기의 LPHL 경우 방사선 치료가 1차 선택이 된다. 하지만 3-4기의 진행성 LPHL의 경우 항암화학치료가 치료의 기본이 되고, 치료요법으로 ABVD, CHOP, CVP, EPOCH 등이 이용되고 있다. 어느 치료가 표준치료가 되는지에 대해서는 정립된 바가 없다. LPHL은 CD20항원을 표현하기 때문에 최근 rituximab을 단독 내지는 기존의 항암화학요법에 병행하여 투여하여 좋은 성적을 제시하였다[28,29].
결 론
이상에서 진행된 병기의 호지킨림프종에서 가장 널리 사용되는 세 가지 항암화학요법 및 방사선 치료에 대해 알아보았다. 대부분의 진행된 호지킨림프종 환자에서는 ABVD가 여전히 효과 및 독성 면에서 좋은 표준치료이며, Stanford V 및 escalated BEACOPP는 일부의 환자에게 좋은 선택이 될 수 있다. Escalated BEACOPP은 ABVD에 비하여 우월한 질병무진행율을 보이기 때문에 높은 재발위험이 예상되는 환자에서 적절한 선택이 될 수 있다. 하지만 심각한 독성으로 인해 동반 질환이 있는 환자, 고령의 환자 및 향후 임신이 필요한 환자에서는 투여하기는 힘든 치료법이다. Stanford V는 고위험군이 아닌 환자에서 방사선 치료가 진단 시 이미 계획되어 있거나 항암화학요법의 독성에 취약할 것으로 예상되는 환자에서 짧은 기간 내 치료를 원하는 경우 좋은 선택이 된다. 방사선 치료는 Stanford V의 경우 중요한 치료의 일부분이지만 나머지 다른 두 요법에서는 필요 시에만 하는 것이 옳다. 각 치료마다 특성이 있기 때문에 개별적인 환자에 대해 IPS에 따른 위험도와 동반 질환, 연령, 피해야할 독성을 고려하여 최적의 치료의 선택을 하는 것이 바람직하겠다.
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