초기에는 주로 2형 당뇨병 환자를 대상으로 SGLT2 억제 제의 심혈관계 안정성을 조사하고자 임상시험이 시행되었다. Empagliflozin, canagliflozin 및 dapagliflozin에 대한 연구에서 저명하게 심혈관계 예후를 개선시키는 연구 결과가 보고되었고, 2차 결과 분석 혹은 사후 분석을 통해 신장 결과(renal outcome)의 효과 또한 입증하였다(Table 1).

EMPA-REG OUTCOME 연구는 추정사구체여과율(estimated glomerular filtration rate)이 30 mL/min/1.73 m² 이상인 7,020명의 2형 당뇨병 환자를 대상으로 시행하였다. 연구 결과 empagliflozin을 사용한 군에서 위약 대조군에 비해 혈청 크레아티닌 2배 증가를 44% 낮추었고 말기 콩팥병으로 진행하여 투석 혹은 신장 이식을 받는 위험을 55% 감소시켰다[11]. 알부민뇨의 경우 164주 후까지 추적 관찰하였을 때 정상 알부민뇨증에서는 7%, 미세 알부민뇨증에서는 25%, 거대 알부민뇨증에서는 32%의 알부민뇨 감소 효과가 입증되었다[12].

CANVAS program은 심혈관계 질환 위험이 높은 10,142명의 추정사구체여과율이 30 mL/min/1.73 m² 이상인 2형 당뇨병 환자를 대상으로 연구를 시행하였고 추정사구체여과율 40% 저하, 신대체 요법 시작 혹은 신장 질환에 의한 사망을 합하여 평가하였을 때 canagliflozin 투여군에서 그 위험도를 40% 감소시킨다는 결과를 보고하였다. 다만 이 연구에서는 canagliflozin 투여군에서 주로 발가락의 절단 빈도가 증가하였다[13]. DECLARETIMI 58 연구에서는 추정사구체여과율이 60 mL/min/1.73 m² 이상인 17,160명의 2형 당뇨병 환자를 대상으로 시행하였고 추정사구체여과율 40% 저하, 신대체 요법 시작 혹은 신장 질환에 의한 사망을 합하여 평가하였을 때 dapagliflozin 투여군에서 그 위험도를 47% 감소시켰다[14].

이러한 연구 결과들에 힘입어 CREDENCE와 DAPA-CKD 연구에서는 신장 기능 보호 효과를 1차 결과 지표로 조사하였다(Table 1). CREDENCE 연구는 알부민뇨(microalbumin-to-creatinine ratio [ACR] 300-5,000 mg/g)를 동반하고 추정사구체여과율이 30-90 mL/min/1.73 m²인 4,401명의 2형 당뇨병 환자를 대상으로 시행하였고, 혈청 크레아티닌 2배 증가, 말기 콩팥병 발생, 신장 혹은 심혈관계 원인에 의한 사망을 모두 합한 1차 결과는 canagliflozin 투여군에서 그 위험도를 30% 감소시켰다. CANVAS program과 달리 이 연구에서는 canagliflozin 투여군에서 당뇨병 발의 절단 위험은 증가하지 않았다[15]. DAPA-CKD 연구는 당뇨병 환자와 비당뇨병 환자를 모두 포함하여 연구를 진행하였다. 추정사구체여과율이 25-75 mL/min/1.73 m²이면서 알부민뇨(ACR 200-5,000 mg/g)를 동반한 4,304명의 환자를 대상으로 지속적인 추정사구체여과율 50% 이상 감소, 말기 콩팥병 발생, 신장 혹은 심혈관계 원인에 의한 사망을 모두 합하여 1차 결과를 확인하였다[16]. 그 결과 dapagliflozin 투여군에서 1차 결과의 위험도가 39% 감소하였다. 이러한 효과는 2형 당뇨병 환자에서는 위험도가 36% 감소하고 비당뇨병 환자에서는 50% 감소하여 당뇨병 유무와 상관없이 신장 기능 보호 효과가 있음이 확인되었다. 연구 참여자들의 평균 기저 추정사구체여과율은 43 mL/min/1.73 m²였으며, 기준선에서 30개월까지의 추정사구체여과율 감소 기울기는 dapagliflozin 투여군의 경우 연간 -2.86 mL/min/1.73 m², 위약군의 경우 연간 -3.79 mL/min/1.73 m²으로 두 그룹 간 차이는 연간 0.93 mL/min/1.73 m²였다. 또한 사후 분석 결과에서 콩팥의 기저질환에 따라 구분하였을 때, 1차 결과 지표의 위험도가 당뇨병성 신증에서는 37%, 사구체신염에서는 57% 감소하였다[17]. CREDENCE와 DAPA-CKD 연구는 모두 당뇨병 상태와 관계없이 알부민뇨가 있는 만성 콩팥병 환자에서의 SGLT2 억제제의 인상적인 효과를 보여줌으로써 신장학 분야에서 SGLT2 억제제를 도입하게 되는 강력한 발판이 되었다.

가장 최근에 발표된 연구 결과로는 2023년 발표된 EMPAKIDNEY 연구가 있다[18]. 이 연구는 당뇨병 유무와 상관없이 추정사구체여과율이 20-45 mL/min/1.73 m²거나 추정사구체여과율이 45-90 mL/min/1.73 m²면서 알부민뇨(ACR ≥ 200 mg/g)를 동반하는 만성 콩팥병 환자 6,609명을 대상으로 시행하였다. 1차 결과 지표를 말기 콩팥병 발생, 추정사구체여과율이 지속적으로 10 mL/min/1.73 m² 미만으로 감소 혹은 기저치에 비해 40% 이상 감소, 신장 질환으로 인한 사망, 심혈관계 원인으로 인한 사망으로 정의하였으며, empagliflozin 사용군에서 위약 대조군에 비하여 위험도가 28% 감소하였다. 추정사구체여과율의 감소 기울기는 empagliflozin 사용군이 더 완만하였으며 위약군과의 차이는 연간 0.75 mL/min/1.73 m²였다.

위의 대규모 연구들을 토대로 만성 콩팥병 4기 환자들을 대상으로 약제의 효과와 안정성에 대한 연구가 추가로 진행되었다. DAPA-CKD 연구에 참여한 293명의 만성 콩팥병 4기 환자를 대상으로 dapagliflozin을 투여하였을 때 대조군에 비해 1차 결과의 위험도가 27% 감소하였으며, 위해 사건의 위험도는 증가하지 않았다[19].

사구체신염에서는 궁극적으로 면역 억제제 치료가 필요하지만 장기적인 손상에 의한 만성 콩팥병 진행의 경우 사구체과여과와 같은 공통적인 손상이 초래되므로 SGLT2 억제제 사용이 이득이 될 수 있다. DIAMOND 연구는 당뇨병이 없고 추정사구체여과율 25 mL/min/1.73 m² 이상이면서 알부민뇨(ACR 500-3,500 mg/g)를 동반한 만성 콩팥병 환자 53명을 대상으로 시행하였으며 이 중 immunoglobulin A (IgA) 신병증 환자는 25명, 초점분절사구체경화증 환자는 11명이 포함되었다[20]. Dapagliflozin 사용군에서 위약 대조군에 비해 체중 감소의 효과는 있었으나 단백뇨 감소의 효과는 통계적으로 유의하게 나타나지 않았다.

DAPA-CKD 연구에는 총 695명의 사구체신염 환자가 등록되었으며 이 중 270명의 IgA 신병증 환자를 대상으로 신장 보호 효과를 살펴보았다[21]. 평균 추정사구체여과율 43.8 mL/min/1.73 m², 평균 알부민뇨 ACR 900 mg/g이었으며 dapagliflozin 사용군이 1차 결과 지표상 그 위험도를 71% 감소시켰고 알부민뇨 또한 26% 감소시켰다. 기준선에서 36개월까지의 추정사구체여과율 감소 기울기는 dapagliflozin 투여군의 경우 연간 -3.5 mL/min/1.73 m², 위약군의 경우 연간 -4.7 mL/min/1.73 m²로 두 그룹 간 차이는 연간 1.2 mL/min/1.73 m²였다.

DIAMOND와 DAPA-CKD 연구의 사구체신염 환자들은 모두 최대 허용 용량의 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템 차단제(renin-angiotensin-aldosterone system inhibitor)를 투여 중인 환자들이었다. 만성 사구체신염 환자를 대상으로 한 DAPA-CKD의 긍정적인 결과를 바탕으로 SGLT2 억제제는 단백뇨를 동반한 사구체신염 환자에서 보존적 치료로 사용해 볼 수 있겠다.

EMPA-KIDNEY 연구는 일차 콩팥병인 사구체신염 및 당뇨병성 신증뿐만 아니라 이차 콩팥병인 고혈압 신경화증 혹은 허혈 신병증 또한 포함되어 있다. 이 중 사구체신염 환자는 총 1,669명이 등록되었으며 1차 결과 지표에 대해 empagliflozin 사용군에서 위약 대조군에 비하여 위험도가 23% 감소하였다[22].

SGLT2 억제제의 약리 기전 특성상 당뇨 배설(glycosuria)을 유발하기 때문에 요로 감염의 위험도가 2-4배가량 증가한다[28]. 이러한 위험도는 위약 대조군뿐만 아니라 다른 항고혈당제를 사용한 군과 비교하여도 증가한다는 연구 결과들이 보고된 바 있다[29]. 한 후향적 분석 연구에 따르면 요로 감염은 SGLT2 억제제를 사용하기 시작한 첫 달에 가장 흔했으며, 여성, 고령 그리고 이전에 요로 감염력이 있는 환자에서 더 흔했다[30]. 요로 감염의 위험을 줄이기 위해 SGLT2 억제제를 사용하기 시작하는 환자에게 생식기를 청결하게 관리하도록 교육해야 하며 소변을 참지 말고 자주 보도록 설명해야 한다. 요로 감염 발생 시 나타나는 증상들에 대해 설명해 주고 증상 발생 시 바로 병원에 내원하여 검사를 받도록 교육하는 것이 중요하겠다.

SGLT2 억제제는 드물지만 정상 혈당 당뇨병성 케톤산증(euglycemic diabetic ketoacidosis)과 연관이 있으며 이에 대해 2015년 미국 식품의약청에서 경고한 바 있다. 미국 식품의약청에 보고된 위해 사건을 분석한 결과 2형 당뇨병 환자에서 SGLT2 억제제 사용군은 dipeptidyl peptidase 4 (DPP4) 억제제 사용군에 비해 7배가량 당뇨병성 케톤산증의 위험도가 높았으며, 그중 71%는 정상혈당 당뇨병성 케톤산증이었다[31]. SGLT2 억제제는 혈장 포도당 농도를 감소시켜 인슐린 수치를 낮춤으로써 혈장 글루카곤 수치가 증가하게 된다. 또한 SGLT2 억제제는 췌장의 α-세포를 억제함으로써 글루카곤의 방출을 유발한다. 이 외에 SGLT2 억제제로 인한 체중 감소는 체내에서 지질 산화를 증가시킨다. 이러한 요인들로 인해 간에서 케톤산증이 유도된다[32,33].

SGLT2 억제제 관련 케톤산증의 위험 요인은 20% 이상의 인슐린 용량 감소, 저체중, 여성, 수술, 외상, 알코올 남용 및 성인 잠복 자가면역당뇨병 환자 등이 있다[32]. 따라서 SGLT2 억제제를 사용하는 환자는 수술과 같은 상황에서는 2-3일 전부터 약물 복용을 중단하는 것을 권장하며, 환자에게 급성 병색, 구토, 설사가 나타나거나 음식을 복용하지 못하는 상황일 때에는 SGLT2 억제제 복용을 중단할 것을 교육하는 것이 중요하겠다.

CANVAS program에서는 canagliflozin 복용 시 당뇨병 발절단의 위험도가 올라가는 것으로 보고되었으나 CREDENCE 연구에서는 그 위험도가 증가하지 않았다. Canagliflozin과 다른 항고혈당제를 비교한 실제 메타 분석에서는 절단과의 연관성이 발견되지 않았고, 이에 2020년에는 절단에 대한 경고문이 삭제되었다[34].

SGLT2 억제제가 만성 콩팥병 진행을 지연시키는 것으로 생각되는 주요 메커니즘은 사구체과여과 및 세뇨관사구체 되먹임의 감소를 통한 것이다. SGLT2 억제제는 사구체고혈압의 감소를 통해 사구체여과율의 급성 일시적 저하를 초래함은 잘 알려져 있다. 약제 사용 초기에 혈청 크레아티닌 상승으로 인해 SGLT2 억제제를 중단해야 하는지에 대한 고민을 임상 상황에서 마주칠 수 있으나, SGLT2 억제제의 심혈관 및 신장 보호 효과를 고려하여 환자에게 약제를 유지하도록 노력하는 것이 중요하겠다. 실제 여러 연구를 통해 SGLT2 억제제는 오히려 장기적으로 급성 신장 손상의 발생률을 낮춤이 보고된 바 있다[35].

SGLT2 억제제 시작 직후 혈청 크레아티닌 변화를 언제 모니터링해야 하는지 정립된 바는 없으나 고령이거나 이전에 급성 신장 손상 병력이 있거나 체액 고갈이 우려되는 등의 고위험 환자는 약제 시작 1개월 후에 신장 기능을 확인하는 것이 안전하겠다. 만약 혈청 크레아티닌 수치가 30% 이상 증가한 경우 환자의 체액 상태 등을 재평가하고 일시 중단해야 하는지 결정을 내려야 하며, 적절한 경우에 재투여를 고려해야 한다[36].

항고혈당 약제로서의 SGLT2 억제제 사용은 2023년 이전에는 metformin과 2제 요법만 급여가 인정되었고 dapagliflozin만 sulfonylurea와 2제 요법이 인정되었다. 2023년 4월 1일부터 병용 급여 기준이 확대되어 단독 요법으로 2-4개월 이상 투약해도 효과가 부족하거나 당화혈색소 ≥ 7.5%의 경우 2제 요법이 인정되며, metformin을 투여할 수 없는 경우 모든 SGLT2 억제제에서 sulfonylurea와 병용 요법이 인정된다. 3제 요법은 2제 요법을 2-4개월 이상 투여해도 당화혈색소가 7% 이상인 경우 metformin + SGLT2 억제제 + DPP4 억제제 혹은 metformin + SGLT2 억제제 + thiazolidinedione의 조합으로 인정된다.

그러나 항고혈당 약제로서의 사용이 아닌 심부전 혹은 신장질환에서의 사용은 아직 제한적이다. 우리나라에서는 dapagliflozin과 empagliflozin이 2024년 2월 1일부터 좌심실 박출률이 40% 이하인 만성 심부전 환자에서 요양 급여가 인정되었다. 그러나 2024년 2월 기준 좌심실 박출률이 보존된 심부전 및 만성 콩팥병 치료에 대해서는 적응증은 허가는 받았으나 보험 급여는 인정되지 않아 비급여로만 처방이 가능하다. 2023년 12월에 한국 아스트라제네카의 포시가(성분명 dapagliflozin)가 국내 시장에서 철수하기로 결정되어 2024년 상반기부터는 사용이 어려울 것으로 전망되며, 아직 포시가의 제네릭 의약품에 대해서는 심부전 및 만성 콩팥병 치료에 대해 사용 허가가 인정되지 않은 상황이다. 향후 보험 기준의 변화에 주목할 필요가 있겠다.