당뇨병이 동반된 만성콩팥병 환자에서 당화혈색소 목표를 어떻게 할 것인가에 대한 논의는 오래 전부터 지속되고 있다. 이전에 수행된 체계적 문헌연구 결과에 따르면 당화혈색소 목표를 7.0% 미만으로 하였을 때 비치명적 심근경색의 발병률과 중등도 알부민뇨의 발병 및 진행을 감소시켰지만 근거의 수준은 높지 않았고, 당화혈색소 목표를 6.5% 이하로 하였을 때 중등도 알부민뇨 및 말기콩팥병의 발병률이 감소하는 경향이 있었다[18]. 한편 사망률 면에서는 당화혈색소 목표를 6.0% 이하로 하였을 때와 이보다 높은 당화혈색소 목표를 비교한 두 개의 연구 결과를 보면 당화혈색소 목표를 더 낮게 하더라도 사망률 증가가 일정하지 않아 보였지만, 심혈관 위험이 높은 2형당뇨병 환자를 대상으로 한 action to control cardiovascular risk in diabetes (ACCORD) 연구에서는 낮은 당화혈색소 목표에 배정된 참가자들에서 사망률이 더 높았다[19,20]. 따라서 혈당 조절이 너무 불량하거나 반대로 너무 엄격하게 혈당을 조절하는 경우에서 사망 위험이 증가할 가능성이 있지만[21] 당화혈색소를 어느 정도 낮게 유지하는 것이 콩팥병 진행을 억제하는 데 있어 유리하므로[22] 사망의 위험은 낮추면서 동시에 콩팥병 진행의 위험을 최소화하기 위해서는 환자 개인별 특성에 따라 적합한 당화혈색소 목표를 설정하는 것이 중요하겠다. 따라서 당뇨병콩팥병 진료지침에서는 투석 전 당뇨병콩팥병 환자에서는 당화혈색소 목표를 7% 미만으로 하되 환자 특성에 맞추어 개별화하도록 하였다[11].

당뇨병이 동반된 만성콩팥병 환자에서의 SGLT2억제제의 콩팥 및 심혈관 이득은 이미 잘 알려져 있다. 특히 만성콩팥병 환자들을 대상으로 한 dapagliflozin and prevention of adverse outcomes in chronic kidney disease (DAPA-CKD) 연구, effect of sotagliflozin on cardiovascular and renal events in patients with type 2 diabetes and moderate renal impairment who are at cardiovascular risk (SCORED) 연구 그리고 study of heart and kidney protection with empagliflozin (EMPA-KIDNEY) 연구의 결과에 따라 추정사구체여과율 20 mL/min/1.73 m² 이상이라면 SGLT2 억제제를 사용할 수 있는 근거가 제시되었다[23-25]. 더욱이 현재까지 수행된 SGLT2억제제 임상시험 13개를 메타분석한 결과를 보면 SGLT2억제제의 사용은 콩팥병 진행 위험을 37% 낮추었으며 급성 콩팥손상의 위험과 심혈관 사망이나 심부전으로 인한 입원 위험을 각각 23%씩 낮출 수 있었는데, 이러한 효과는 당뇨병 유무와는 상관이 없었다[26]. 또한 EMPA-KIDNEY 연구 결과 및 dapagliflozin effect on cardiovascular events–thrombolysis in myocardial infarction 58 (DECLARE-TIMI 58) 연구의 사후분석 결과를 보면, SGLT2억제제의 콩팥 보호 효과는 알부민뇨 여부와도 무관하고 심지어는 KDIGO 분류상 콩팥병 진행 위험이 낮은 환자들에서도 확인되고 있다[25,27]. 따라서 당뇨병콩팥병 진료지침에서는 알부민뇨 유무와 무관하게 추정사구체여과율이 20 mL/min/1.73 m² 이상이라면 SGLT2억제제를 사용하도록 권고하였다. 또한 SGLT2억제제 사용 후 초기에 추정사구체여과율이 감소할 수 있는데, 30% 이상 감소하는 경우는 드물다고 보고되었다[28,29]. 만약 SGLT2억제제 사용 후 추정사구체여과율이 사용 전과 비교하여 30%를 초과하여 감소한다면 환자가 저혈량 상태인지 아니면 다른 신독성약물의 사용이나 급성 콩팥손상 등의 다른 원인이 있는지에 대한 평가가 필요하다[11,17]. 즉 SGLT2억제제를 투여한 후 사구체여과율의 변동이 클 때에는 SGLT2억제제를 중단하기보다는 다른 원인에 의한 콩팥의 기능 변화를 살펴보는 것이 우선이라는 것이다. 그만큼 뛰어난 콩팥 및 심혈관 보호 효과로 인하여 향후 SGLT2억제제는 당뇨병 유무에 무관하게 거의 모든 만성콩팥병 환자들에게 적용되어야 할 필수 약제로 자리 잡을 것으로 예상되고 있다[30].

당뇨병이 동반된 만성콩팥병 환자에서의 목표 혈압은 여전히 논란이 많다. 당뇨병콩팥병 진료지침에서는 고혈압이 동반된 당뇨병콩팥병 환자에서 표준화된 진료실혈압 측정을 기준으로 하여 수축기혈압을 120 mmHg 미만이 되도록 권고하고 있다[11]. 이 권고는 2021년 KDIGO 만성콩팥병에서의 혈압 조절을 위한 임상진료지침을 수용한 것으로, KDIGO 임상진료 지침은 systolic blood pressure intervention trial (SPRINT) 연구 결과에 많이 의존하였다[31,32]. SPRINT 연구는 연구 대상자 약 28%가 추정사구체여과율 20-60 mL/min/1.73 m²의 만성콩팥병 환자로서 비교적 많은 만성콩팥병 환자를 포함하였다[31,32]. 비록 당뇨병 및 단백뇨 1 g/day 이상인 환자는 제외되었지만 연구 대상자의 약 42%는 당뇨병전단계였고[32], 사후비교분석에서 당뇨병전단계 여부와 상관없이 집중 혈압 조절의 이득이 확인되었다[33]. 또한 최근 메타분석 결과에 따르면 당뇨병 환자들에서도 집중 혈압 조절이 표준 혈압 조절에 비하여 뇌졸중이나 심부전 위험 측면에서 유리하다는 것이 관찰되었다[34]. 그러나 진행된 당뇨병콩팥병 환자에서의 혈압 목표에 대한 근거는 아직 많지 않으므로 당뇨병콩팥병 환자에서의의 보편적인 목표 혈압은 수축기혈압 기준으로 120 mmHg 미만으로 하되 환자 개개인의 특성을 고려할 필요는 있겠다[11].

혈압이 정상인 당뇨병콩팥병 환자에서의 레닌-안지오텐신계억제제의 사용

고혈압이 동반되지 않은 당뇨병콩팥병 환자에서도 레닌-안지오텐신계억제제(renin-angiotensin system inhibitor)가 효과가 있을지에 대한 근거는 많지 않다. 그러나 reduction of endpoints in NIDDM with the angiotensin II antagonist losartan (RENNAL) 연구 및 investigation on type 2 diabetic nephropathy (INNOVATION) 연구에 참여한 대상자들 일부가 정상 혈압이었다는 점을 감안하면[35,36], 고혈압이 동반되지 않는 환자들에서도 레닌-안지오텐신계억제제 사용이 이로울 것으로 보인다[12,13]. 특히 알부민뇨 혹은 단백뇨의 수준이 증가함에 따라 콩팥병 진행의 위험이 커진다는 점을 생각해보면 고혈압이 없더라도 알부민뇨 혹은 단백뇨가 동반된 당뇨병콩팥병 환자에서는 환자가 감내할 수 있는 범위 내에서 레닌-안지오텐신계억제제를 사용하는 것이 타당할 것이다. 또한 당뇨병콩팥병 진료지침은 다른 지침에 비해 혈압 조절 목표를 낮게 제시하고 있으므로 이 혈압 목표를 달성하기 위해서는 보다 많은 당뇨병콩팥병 환자들이 레닌-안지오텐신계억제제를 처방받을 가능성이 높을 것이다.

기존의 스테로이드무기부신피질호르몬수용체길항제(steroidal mineralocorticoid receptor antagonist)는 소규모 연구에서 항단백뇨 효과를 보여주기는 하였으나 궁극적으로 콩팥병 진행을 지연시킬 수 있는지에 대해서는 명확한 근거가 없었다[14]. 새로이 출시된 비스테로이드무기질부신피질호르몬수용체길항제인 피네레논(finerenone)은 finerenone in reducing kidney failure and disease progression in diabetic kidney disease (FIDELIO-DKD)와 finerenone in reducing cardiovascular mortality and morbidity in diabetic kidney disease (FIGARO-DKD) 연구를 통하여 콩팥 및 심혈관 이득을 입증하였다[37,38]. FIDELIO-DKD 연구와 FIGARO-DKD 연구의 통합 분석 결과 역시 피네레논은 심혈관 복합 변수에 대한 위험뿐 아니라 콩팥 복합 변수 및 신대체요법에 대한 위험을 유의하게 낮추었다[39]. 비록 피네레논을 사용하게 되면 고칼륨혈증 발생이 다소 증가하지만 고칼륨혈증으로 인하여 피네레논을 영구적으로 중단하는 경우는 전반적으로 많지 않았으며 피네레논을 투여받기 전에 혈청포타슘이 정상이었던 대상자들에서 고칼륨혈증으로 인한 사망은 유의하지 않았다[39]. 이러한 근거에 따라 2022년 KDIGO 만성콩팥병에서의 당뇨병 임상진료지침과 마찬가지로 2023년 당뇨병콩팥병 진료지침은 추정사구체여과율 25 mL/min/1.73 m² 이상인 2형당뇨병콩팥병 환자에서 레닌-안지오텐신계억제제를 최대 내약용량으로 복용함에도 불구하고 알부민뇨가 지속된다면 비스테로이드무기질부신피질호르몬수용체길항제를 투여하도록 권고하였다[11,13]. 다만 KDIGO 지침과 달리 당뇨병콩팥병 진료지침에서는 혈청포타슘에 대한 조건을 따로 제시하지 않았는데[11], 약물 사용에 따른 고칼륨혈증의 위험에 대해서는 주기적인 감시와 더불어 식이요법 교육, 병용 약물의 검토 및 이뇨제, 탄산수소소듐(sodium bicarbonate) 혹은 포타슘결합제 등 포타슘 농도를 낮출 수 있는 약물의 사용을 통하여 혈청포타슘을 조절할 수 있을 것으로 보았기 때문이다[11,13]. 무기질부신피질호르몬수용체(mineralocorticoid receptor)는 심혈관계 세포 및 조직에도 존재하므로 이를 억제함으로써 혈관내피세포 기능 이상, 섬유화, 염증 등의 병태생리를 조절하여 콩팥 및 심혈관 보호 효과가 발휘되는 것으로 생각되고 있지만[40], 콩팥에서의 무기질부신피질호르몬수용체는 수분과 소듐 조절을 통한 혈압과 체액 유지에 있어 중요한 생리 역할을 담당하고 있다는 점을 감안하면 무기질부신피질호르몬수용체길항제는 레닌-안지오텐신계억제제, SGLT2억제제와 더불어 콩팥에 직접적으로 작용하는 콩팥병 치료제로 볼 수 있겠다(Fig. 3).

사구체여과율과 알부민뇨 분류에 따라, 예를 들어 알부민뇨 300 mg/g 이상, 추정사구체여과율 30 mL/min/1.73 m² 미만 또는 추정사구체여과율이 30-44 mL/min/1.73 m²이면서 알부민뇨 30-299 mg/g 범주인 경우에 신장전문의에게 의뢰하자는 기준 등이 제시되었기는 하지만[41], 이 기준에 대하여 객관적인 연구 근거가 있는 것은 아니다. 오히려 그러한 범주에 있는 환자들은 콩팥병 진행 위험이 이미 매우 높은 상태(very high risk)인 경우가 대부분이다[13,15]. 즉 기존 지침들에서 제시하고 있는 신장전문의 의뢰 기준은 콩팥 기능이 이미 70% 이상 상실된 상태이기 때문에 이를 기준으로 하여 신장전문의에게 당뇨병콩팥병 환자를 의뢰하는 것은 너무 늦다는 지적이 있어 왔다[42]. 게다가 사구체여과율이 60 mL/min/1.73 m² 이상이더라도 알부민뇨가 30-299 mg/g인 환자 혹은 알부민뇨가 30 mg/g 미만이라도 사구체여과율이 45-59 mL/min/1.73 m²인 환자 모두 이미 콩팥병 진행 위험이 중등도로 높아진 상태(moderately increased risk)에 놓여 있다는 점을 상기할 필요가 있다[13,15]. 이에 당뇨병콩팥병 진료지침에서는 성인 당뇨병 환자의 경우 알부민뇨가 있거나 추정사구체여과율이 60 mL/min/1.73 m² 미만이라면 콩팥 손상의 원인 감별과 향후 관리를 위하여 신장 전문의 협진이 필요하다고 하였다[11]. 적절한 시점에 콩팥병 환자가 신장전문의에게 의뢰 혹은 협진되지 않으면 사망률, 이환율, 입원 기간 및 의료비용 상승뿐 아니라 말기콩팥병에 대한 미흡한 치료, 신대체요법 준비의 어려움, 응급 투석 요법의 증가 등의 결과로 이어진다고 보고된 바 있다[43]. 또한 알부민뇨 발생이 선행하여 발병하는 전형적인 당뇨병콩팥병 외에 최근 수십여 년 사이에는 알부민뇨 혹은 단백뇨 발생 없이 사구체여과율만 점진적으로 감소하는 형태의 당뇨병콩팥병도 늘고 있어서[44], 당뇨병콩팥병의 다양한 병태생리 기전을 고려한다면 신장전문의 관점도 필요할 것이다. 또한 의뢰나 협진 시기를 고려할 때 사용되고 있는 기준인 추정사구체여과율이나 알부민뇨 외에도 kidney failure risk evaluation과 같은 말기콩팥병 위험 예측 공식을 활용한다면 신장전문의 협진 시점을 결정하는 데 있어 도움을 받을 수 있을 것이다[45]. 한편, 소아청소년 당뇨병 환자의 경우 당뇨병 진단 후의 이환 기간이 길어지게 되므로 콩팥 합병증의 발병과 진행을 최대한 늦추기 위해서는 보다 세밀한 관리가 필요하므로 성인보다도 조기에 소아청소년 신장전문의에게 의뢰하는 것이 필요하다. 이에 소아청소년 당뇨병 환자의 경우 혈당과 혈압을 최적으로 조절함에도 불구하고 알부민뇨, 추정사구체여과율 90 mL/min/1.73 m² 미만 혹은 원인이 불분명한 콩팥병의 소견을 보이는 경우 소아청소년 신장전문의에게 의뢰하도록 권고하였다[11]. 당뇨병의 다른 합병증과 마찬가지로 당뇨병콩팥병은 조기에 인지하고 필요한 치료를 조기에 적용하는 것이 중요하다[42]. 이를 위해서는 궁극적으로 신장전문의를 포함한 여러 전문가 집단에 의한 상호 협조적이고 통합적인 관리 접근이 필요하다고 하겠다.