Appropriate Use of Glycopeptide Antibiotics and Therapeutic Drug Monitoring for Invasive Infections

Si-Ho Kim; Soo-Youn Lee; Cheol-In Kang

doi:10.3904/kjm.2021.96.6.463

Korean J Med > Volume 96(6); 2021 > Article

침습적 감염증에서 Glycopeptides 계열 항생제의 적절한 투약과 치료적 약물 농도 평가

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Korean J Med 2021;96(6):463-477.

DOI: https://doi.org/10.3904/kjm.2021.96.6.463

침습적 감염증에서 Glycopeptides 계열 항생제의 적절한 투약과 치료적 약물 농도 평가

김시호¹, 이수연², 강철인³

¹성균관대학교 의과대학 삼성창원병원 감염내과

²성균관대학교 의과대학 삼성서울병원 진단검사의학과

³성균관대학교 의과대학 삼성서울병원 감염내과

Appropriate Use of Glycopeptide Antibiotics and Therapeutic Drug Monitoring for Invasive Infections

Si-Ho Kim¹, Soo-Youn Lee², Cheol-In Kang³

¹Division of Infectious Diseases, Department of Internal Medicine, Samsung Changwon Hospital, Sungkyunkwan University School of Medicine, Changwon, Korea

²Department of Laboratory Medicine and Genetics, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine, Seoul, Korea

³Division of Infectious Diseases, Department of Internal Medicine, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine, Seoul, Korea

Correspondence to Cheol-In Kang, M.D. Division of Infectious Diseases, Department of Internal Medicine, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine, 81 Irwon-ro, Gangnam-gu, Seoul 06351, Korea Tel: +82-2-3410-0324, Fax: +82-2-3410-3849, E-mail: collacin@hotmail.com

Received 2020. 07. 1 Accepted 2020. 10. 28 Published online 2021. 12. 1

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Abstract

Vancomycin and teicoplanin are representative glycopeptide antibiotics with activities against gram-positive cocci. The area under the drug concentration–time curve (AUC)/minimal inhibitory concentration (MIC) has been extensively used as an indicator of the bacteriological response to glycopeptide antibiotics, and the trough concentration has been used as a surrogate marker for the AUC/MIC. However, the guidelines for therapeutic drug monitoring (TDM) are being revised in accordance with increasing pharmacokinetic understanding of glycopeptide antibiotics. This review describes the pharmacokinetic/pharmacodynamic characteristics of glycopeptide antibiotics and discusses their optimal use with appropriate TDM.

Keywords: Vancomycin; Teicoplanin; Glycopeptides; Drug monitoring; Dose-response relationship, drug

중심 단어: 반코마이신; 테이코플라닌; 글리코펩타이드; 약물농도감시; 용량반응관계

서 론

Glycopeptides는 주로 그람양성균에 활성을 나타내는 항생제의 한 종류로, 페니실린 계열 항생제와 유사하게 세포벽의 합성을 억제하여 항균작용을 나타낸다. 페니실린계 항생제는 세균의 세포벽 peptidoglycan의 peptide 사슬간 cross-linkage를 촉진하는 DD-transpeptidase, 즉 penicillin-binding protein 자체에 결합하여 세포벽 형성을 억제하는 반면, glycopeptide계 항생제는 큰 분자량을 지닌 항생제로 peptide 사슬 말단의 두 개의 D-ala residue와 결합하여 transpeptidase가 결합할 자리를 대신 차지하여 cross-linkage를 방해한다[1-3].

Glycopeptide계 항생제는 그 유래에 따라 Actinomycetes가 생성하는 자연발생 glycopeptides와 이들의 유도물질인 반합성 glycopeptides로 구분 지을 수 있다[1]. 가장 대표적인 glycopeptide계 항생제인 vancomycin은 이른 시기에 발견된 자연발생 glycopeptide의 하나로, 1950년대 Eli Lilly (Indianapolis, IN, USA) 사에 의해 항생제 찾기 프로그램의 일환으로 보로네오섬 흙의 샘플에서 발견된 Streptomyces orientalis (현재 Amycolatopsis orientalis로 개명됨)로부터 유래되었다[4]. 한편, teicoplanin은 1978년 Lepitit Research Center에 의해 인도 토양 표본에서 발견된 Actinoplanes teichomycetius에서 유래한 자연발생 glycopeptide로, vancomycin에 비교하여 신독성, 정맥 내 주입 시 히스타민 분비 유도 등의 부작용 발생이 더 적은 것으로 알려져 있다[5]. Teicoplanin은 1988년 유럽에서 처음 승인되었고, 현재 미국을 제외한 전세계에서 널리 투약 가능한 항생제가 되었다[6]. 이후 vancomycin에 내성을 보이는 그람 양성 균주에 의한 감염이 대두되고, 조직 및 뇌척수액으로의 투과도를 높이기 위해 반합성 lipoglycopeptide 항생제에 대한 연구가 이루어지면서 vancomycin으로부터 유도된 telavancin [7], teicoplanin의 반합성체인 dalvavancin [8], 그리고 choroeremomycin (type 1 glycopeptides)으로부터 유도된 oritavancin [9] 등이 개발되었다. 하지만 이들 반합성 glycopeptide계 항생제는 2020년 6월 현재 국내에서 시판되지 않고 있어 현재 실제 국내에서 투약 가능한 glycopeptide 계열 약물은 vancomycin과 teicoplanin 뿐이다.

Glycopeptide계 항생제의 항균작용 관련 약동력학 지표는 다양하게 제시된 바 있으나, 현재 혈중 농도곡선하면적(area under the concentration time curve, AUC)과 최소 억제 농도(minimal inhibitory concentration, MIC)의 비율(AUC/MIC)에 의존하는 것으로 알려져 있다[3,10,11]. Glycopeptide계 항생제의 약물동력학에 대한 지식은 시대에 따라 발전하고 있고, 효과와 부작용을 최소화하기 위해 적절한 투여 방법 및 치료적 약물 농도 평가에 대한 지침 또한 나날이 새로워지고 있다[12-15]. 본고에서는 변화하는 지침에 따른 임상의들의 혼란을 줄이고 이해를 돕고자, vancomycin 및 teicoplanin의 적절한 투약 용량, 간격 및 특수한 환자에서의 사용, 치료적 약물 농도 평가의 방법 및 국내의 현실에 대해 살펴보고자 한다.

본 론

Vancomycin의 적절한 투약과 치료적 약물 농도 평가

Vancomycin은 경구로 흡수되지 않은 큰 분자량(~1,450 Da)을 갖는 항생제로 정맥 투약 시 주입 관련 부작용 발생을 예방하기 위해 1 g 당 최소 1 시간 이상의 속도로 투약할 것을 권고한다[1]. 정상 신기능을 가진 성인에서 80-90%의 vancomycin은 대사되지 않은 채 배설되며, 이에 따라 vancomycin 청소율과 creatinine 청소율은 서로 정비례 관계를 보이게 된다[16]. 실제 vancomycin 청소율은 creatinine 청소율의 70% 정도 수준으로 관찰되는데, 이는 혈액 내 vancomycin의 단백 결합(30-60%)으로 인한 차이로 설명할 수 있다[17].

Vancomycin의 약동학적 특성을 가장 잘 설명하는 지표는 무엇이며, 추천되는 적정 혈중 농도의 목표는 어떠한가?

현재까지의 근거로는 AUC/MIC가 가장 vancomycin의 약동학적 특성을 잘 설명할 수 있는 지표로 알려져 있고, 이는 주로 Staphylococcus를 이용한 연구에서 비롯되었다[18,19]. 그러나, 일부 쥐를 이용한 Streptococcus pneumoniae의 동물 연구에서 최고 혈중 농도/MIC가 가장 유용한 지표였다는 보고도 있어[20], AUC/MIC의 지표를 모든 균과 감염증에 일괄적으로 적용할 수 있는 근거는 부족하다. 한편, 충분한 효과를 보장하기 위해 AUC/MIC의 비는 400 이상으로 유지할 것으로 추천되었으나, 이러한 근거는 대부분 후향적 단일 기관의 연구의 Methicillin-resistant S. aureus (MRSA) 균혈증 및 폐렴 연구에서 유래된 것으로 해석에 주의가 필요하다[13,21-24]. Enterococcus에 의한 균혈증의 경우, 389 이상의 AUC/MIC 확보가 사망률 감소와 관련이 있었다는 연구[25]와 약물의 농도와 관계없이 질환의 중증도와 관련이 있었다는 연구가 모두 존재한다[26].

Vancomycin 투약의 가장 흔한 부작용인 급성 신손상은 높은 농도와 관련이 있는 것으로 알려져 있다. Vancomycin 최저 농도가 15 mg/L 이상을 경우 신부전의 위험도가 3.12배 상승한다는 메타분석 결과가 있으며[27], 개별 연구에서 급성 신손상이 발생한 환자의 vancomycin AUC의 평균 혹은 중간 값은 600 mg·h/L였다[28,29]. 국내 연구에서도 20 mg/L 이상의 최저 농도 값을 보인 경우 급성 신손상의 빈도는 9.57배 상승한다고 보고한 바 있다[30].

이러한 연구들을 토대로 2020년 American Society of Health-system Pharmacists (ASHP), Infectious Diseases Society of America (IDSA), Society of Infectious Disease Pharmacist (SIDP)에서 공동으로 발표한 가이드라인에서는 침습적인 MRSA 감염(균혈증, 폐렴, 심내막염, 뇌막염, 골수염 등)에서 항생제의 효능을 향상시키고 신독성을 최소화하기 위해 400-600의 AUC/MIC를 유지할 것을 권고하고 있다. 이에 덧붙여 비침습적인 MRSA 감염 및 다른 세균감염에서 해당 치침을 일괄적으로 적용하는 것에 대해서는 근거가 부족하다고 표명하였다[13].

Vancomycin의 적정 혈중 농도 도달을 위한 치료적 약물 농도 평가는 어떻게 이루어지는가?

이전 2009년 ASHP, IDSA, SIDP에서 발표한 가이드라인에서 제시하였듯이 오랜 기간동안 임상에서 vancomycin 최저 농도(trough concentration)가 ≥ 15 mg/dL일 경우, AUC/MIC 또한 ≥ 400일 것으로 간주하였다[12]. 그러나 최저 농도에 따른 실제 AUC 값의 개인 간 차이에 크다는 보고가 있었고, 이에 최저 농도 측정에 따른 투약에 대한 효용성 논란이 있었다[31]. 한 전향적 연구에서 vancomycin의 최저 농도를 기반으로 한 투약보다 bayesian estimation에 의해 산출된 AUC 값을 기반으로 한 투약이 효과는 비슷하면서, 신독성과 채혈 횟수를 줄이고, 치료 기간을 줄일 수 있었다고 발표하였다[32]. 2020년 개정된 가이드라인에서는 vancomycin 최저 농도를 15-20 mg/L로 유지하는 것을 더 이상 추천하지 않고 있으며, 대신 실제 AUC/MIC 값을 산출하여 적정 혈중 농도(400-600)를 유지하도록 권고하고 있다[13].

AUC를 산출하는 방법에는 다음 두 가지 방법을 권고하고 있다. Bayesian-derived AUC monitoring 방법은 bayesian 추론에 기반을 두어 vancomycin의 AUC를 유추하는 방법이다. 특정 개인의 약물 투약 전 약동학적 지표의 분포는 이전 알려진 환자군과 유사하게 행동할 것이며(the bayesian prior), 이후 개인에게 투약된 약물 용량과 약물의 혈중 농도 정보를 기존 축적된 약동학적 정보에 통합하여, 특정 개개인의 약동학적 지표의 분포를 유추할 수 있게 된다(the bayesian conditional posterior) [31]. 현재 bayesian dose-optimizing software는 최저 농도 혹은 임의 농도 1회 측정으로도 농도 산출이 가능하고, 제2의 농도 측정값이 있다면 일부 software 그 정확도가 더 올라갈 수 있는 것으로 알려져 있다[33]. 결론적으로 2020년 개정된 가이드라인에서는 bayesian-derived AUC monitoring 방법을 이용하여 항정 상태에 도달하기 전 첫 24-48시간 내 농도 측정을 통해 AUC 값을 산정하고, 이를 위해 최소 1개(대개 최저 농도) 혹은 2개 농도(대개 주입 1-2시간 후 최고 농도 및 최저 농도를 이용, 1개 값을 이용하는 것보다 더 선호되는 방법) 측정값을 이용할 것을 권고하고 있다. Bayesian-derived AUC 산출을 가능하게 하는 프로그램은 R software를 기반으로 한 무료 프로그램부터 일정한 비용을 지불해야 하는 경우까지 다양하게 존재하며[34], 개별 병원의 특성에 따라 적절한 프로그램을 내려 받거나 구입하여 사용 가능하다.

개정된 가이드라인에서 추천하는 다른 방법으로 first-order PK analytic equations 방법을 들 수 있다. 이 방법은 steady-state에서 두 시점의 혈중 vancomycin 농도와 first-order PK equations를 이용하여 AUC를 구하는 방법이다[31]. 항정 상태의 혈중 최고 농도 및 최저 농도를 사용하며, bayesian approach보다 더 단순하고 추론이 적다는 장점이 있다. 또한 first-order PK equation은 aminoglycoside 농도 측정에 적용된 이후로 오랜 기간 사용되었기 때문에 임상의들에게 더 친숙하다는 장점이 있다[35]. 반면, 상기 방법을 이용한 AUC의 산정은 채혈 기간 동안의 단편적인 정보를 제공해줄 수 있으나, 방법론적인 한계로 채혈 기간 전후의 신기능 저하와 같은 생리적인 변화에 대한 고려는 포함되지 않는다[13].

한편, 2020년 가이드라인에서 기준이 되는 MIC 측정 방법은 액체배지 희석법(broth microdilution, BMD)이며, 그 외의 방식으로 MIC가 산출되었을 경우 vancomycin MIC은 1 mg/L로 추정하도록 권고하였다[13]. 이는 다음의 두 가지 사항을 근거로 하고 있다. 첫째, 2018년 발표된 메타분석 연구에 따르면, 2000년대 이후 보고된 MRSA의 경우 vancomycin MIC 상승(MIC creep)현상은 관찰되지 않았다. 특히 아시아 대륙의 경우 오직 3%의 균주만 MIC가 2 이상이었다[36]. 둘째, 기준이 되는 BMD 검사법과 다른 검사 방법의 MIC 결과값을 비교하였을 때, 자동화된 항생제 감수성 검사법 혹은 E-test의 제품이나 측정 방식에 따라 MIC 값에 상당한 차이를 보였으며, BMD에서 측정된 MIC 값과도 측정 방식에 따라 서로 다른 일치율을 보였다[37,38]. 이에 덧붙여 2020년 가이드라인에서 MRSA의 MIC_BMD > 1 mg/L일 경우, 전통적인 vancomcyin의 투약으로는 적정 수준의 AUC/MIC에 도달하기 어려울 수 있음을 인지하고 vancomcyin의 증량 여부는 임상적인 판단에 맡기도록 하였다. 반면 MIC_BMD < 1 mg/L인 경우, AUC/MIC를 목표에 도달하기 위해 vancoomycin 투약 용량을 감량하는 것을 지지하는 임상 데이터가 없으므로 일반적인 vancomycin의 투약 용량을 감량하지 않도록 권고하였다[13].

앞서 설명하였듯이 최근 가이드라인은 최저 농도에 따라 vancomycin의 투약을 평가하지 않도록 권고하고 있다. 그러나 최저 농도의 측정은 오랜 기간 임상에 적용되었고 이에 대한 임상적인 근거는 존재한다. 메타분석에서 최저 농도가 15 mg/L 이상일 시 MRSA 폐렴의 mortality가 감소하고, 미생물학적 치료 성공률이 높아지나 신독성이 발생할 가능성이 증가한다는 보고가 있었다[39]. 비록 AUC를 예측하는 데 부정확할 수 있으나, bayesian 방법이나 first-order PK equation에 의한 AUC 산출이 어려울 때 최저 농도를 통한 vancomycin의 치료적 약물 농도 측정의 가치와 편리성을 완전히 배제하기는 어렵다. 한 가지 유의해야 할 점은 최저 농도의 목표인 15 mg/L보다 낮은 수준의 농도에서도 치료에 적절한 AUC/MIC를 도달할 수 있다는 보고가 있어[40-42], 환자가 임상적으로 호전을 보인다면 비교적 낮은 최저 농도에서도 vancomycin 용량을 증량 시키지 않고 경과 관찰할 수 있을 것으로 보인다.

Vancomycin의 치료적 농도 평가는 어떤 환자에게 추천되고, 얼마나 자주 실시되어야 하는가?

Vancomycin의 치료적 약물 농도 평가는 다음의 두 가지 측면을 고려해야 한다. 첫째, 효과에 대한 감시 측면으로, 침습적인 MRSA 감염에서 적절한 AUC 목표에 도달하기 위해 치료적 약물 농도 측정이 권고된다. 그러나 MRSA 외 다른 균의 감염이나, 비침습적인 MRSA 감염에서 농도 측정을 권고할 만한 근거는 부족한다. 둘째, 신독성 발생을 예방하기 위한 감시에 대한 목적이다. 예를 들면 중환자, amikacin과 같은 다른 신독성 약물을 동시에 투약하는 경우, 신기능이 불안정한 환자 및 3-5일 이상 vancomycin 투약이 필요한 경우 등을 들 수 있다. AUC 산정을 위한 적정 측정 주기는 환자의 상태에 따라 달라질 수 있다. 혈역학적으로 불안정한 환자의 경우 매일 치료적 약물 농도 측정이 필요할 수 있으나, 혈역학적으로 안정적인 환자의 경우 주 1회 농도 측정으로 충분할 수 있다[3,13].

정상 신기능 환자에게서 Vancomycin 투약은 어떻게 이루어지는가?

Vancomycin은 간헐적 투여(intermittent infusion)와 연속적인 투약(continuous infusion)을 모두 고려할 수 있다. 가장 일반적인 방법인 간헐적 투약은 BMI가 30 kg/m² 이하이며 신기능이 정상인 성인에서 15-20 mg/kg (실제 체중을 기준)의 vancomycin을 8-12시간 간격으로 투약하는 것이다[13]. 그러나 2009년 및 2020년 가이드라인에서 실제 정상 신기능에 대한 정확한 지표가 제시된 바는 없고, 흔히 Cockcroft-Gault 식에 의한 creatinine clearance (CrCl)가 50-90 mL/min 이상인 경우를 기준으로 한다[43].

혈중 vancomycin 적정 농도를 초기에 더 빨리 확보하기 위해 첫 번째 vancomycin 투약 시 부하 용량의 투약을 고려할 수 있고, 투약 용량으로 20-35 mg/kg이 권고된다. 부하 용량을 고려하는 대상은 중환자 및 침습적인 MRSA 감염에서 특히 추천되며, 그 외 vancomycin의 연속적인 투약을 계획할 때, 신대체요법을 고려하는 경우 그 대상이 된다[13]. 그러나, 환자의 신기능이 상승되어 있거나, 정상 신기능이라 하더라도 적정 유지 용량을 투약하지 않으면 부하 용량의 효과는 상쇄된다[44,45]. CrCl 50 mL/min 이상의 국내 환자를 대상으로 한 연구에서 25 mg/kg의 vancomycin 부하는 적절한 혈중 최저 농도 확보와 관련이 없었다[44]. 따라서 예측되는 신기능에 따른 적극적이고 충분한 용량의 부하 용량과 유지 용량을 고려한 vancomycin 투약이 필요하며, 일반적으로 권고되는 부하 용량의 한계는 3,000 mg이다[13,46].

한편, vancomycin의 연속적인 투약에 대해 뚜렷한 이득이 없다고 표명하였던 2009년 가이드라인과 달리 2020년 가이드라인에서는 연속적인 투약을 간헐적 투약과 함께 권장하고 있다[12,13]. 기존 연구에서 연속적 투약의 대상이 되었던 환자는 크게 중환자군 및 외래 주사용 항생제요법(outpatient antimicrobial therapy)군으로 구분지을 수 있다. 중환자의 연속적 vancomycin 투약에 대한 전형적인 무작위배정 연구에서 연속적 투약군은 간헐적 투약군에 비해 더 빨리 적정 농도에 도달하였고(평균 36시간 대 51시간, p = 0.029 0.029), 더 적게 채혈이 이루어졌고(치료 당 평균 7.7회 대 11.8회, p < 0.001), 투약하는 일일 vancomycin 용량도 더 적었다고 보고하였다[47]. 외래 주사용 항생제요법에 대한 연구에서 치료 실패율은 차이가 없었고, 신독성은 더 적게 발생하는 경향을 보이는 것으로 보고되었다[48-50]. 현재까지 보고된 연구를 종합할 때, vancomycin 연속 투약 환자군들은 초기 15-20 mg/kg의 부하 용량을 투약하였고 20-25 mg/L의 항정 상태의 농도를 확보하기 위해 30-40 mg/kg (최대 60 mg/kg)의 용량이 필요하였다고 알려져 있다[13]. 비록 연속적 약물 투약 방식에서 현재 알려진 vancomycin의 약물동력학적 목표의 유효성이 입증된 바는 없으나, 단순 산술식으로 계산하였을 때 vancomycin의 혈중 농도를 20-25 mg/L로 유지한다면 AUC는 480-600 mg·h/L에 해당하게 된다. 한편, vancomycin은 corticosteroid 및 methicillin 등과 동시에 투약하면 불용성으로 성질이 변화하며, 고용량 heparin 주사액은 vancomycin을 불활성화 시키기도 한다. 따라서 중환자의 경우 vancomycin의 연속적 투약을 위해 새로운 혈관을 확보하거나, 여러 개의 혈관 내 카테터의 삽입을 필요로 할 수 있다[3,13,51].

특정 환자군에서 Vancomycin 투약은 어떻게 이루어지는가?

비만 환자

미국 가이드라인에서 비만은 BMI가 30 kg/m² 이상인 환자를 기준으로 한다. 실제 체중을 기준으로 약물을 투약하였을 경우 vancomycin의 투약 용량이 지나치게 상승하여 이로 인한 급성 신손상 발생이 증가될 수 있다[52]. 반면 체중을 고려하지 않고 일정 용량으로 투약하게 되면, 오히려 vancomycin의 혈중 농도가 적정 목표에 도달하지 못하게 된다[44]. Vancomycin의 부하 용량은 추정된 분포용적(V_d)에 의존하여 결정되며, 일반적으로 정상 체중에서 V_d는 실제 체중과 비례하여 증가하는 것으로 알려져 있다. 그러나, 비만한 환자를 대상으로 한 연구에서 24명의 비만 환자와 정상 체중의 대조군을 비교하였을 때 몸무게당 분포용적이 훨씬 낮았음(0.32 L/kg 대 0.68 kg/L, p < 0.001)을 보고하였다[53]. 따라서, vancomycin 부하 용량은 20-25 mg/kg 사이로 정상 체중을 가진 사람보다는 몸무게당 용량을 감량하여 투약할 것을 권고하고 있으며, 그 최대용량은 3,000 mg으로 제한할 것을 권고하고 있다. 또한 초기 유지 용량은 인구집단의 vancomycin clearance 추정치와 target AUC 값을 이용하여 구하고, 하루 최대 유지 용량이 4,500 mg을 넘지 않도록 권고하고 있다[13]. 고도비만 환자가 아니라면 15-20 mg/kg을 12시간 간격으로 유지하고 치료적 약물 농도 측정 결과에 따라 용량을 조절하는 것을 고려할 수 있을 것으로 보인다.

신기능이 저하된 환자(비투석 환자)

앞서 설명하였듯이 vancomycin clearance는 신기능에 비례하므로, 통상적으로 투약하는 용량을 감량하거나 투약 간 간격을 늘여 투여하는 방법을 고려할 수 있다. 2009년 및 2020년 ASHP, IDSA, SIDP의 가이드라인에서는 투석하지 않는 저하된 신기능 환자에 대한 적정 용량에 대한 따로 명시된 용량을 제시하고 있지는 않다. 개별적인 문헌에서 참고할 수 있는 용량으로 다음의 예를 들 수 있다.

1) 2019년 Sanford Guide to antimicrobial therapy [43]

CrCl 10-50 min/mL인 경우: 15 mg/kg q24-96hr

CrCl < 10 min/mL인 경우: 7.5 mg/kg q48 hr-72hr

2) 2013년 renal pharmacotherapy 계산 도표(Table 1) [54]. 해당 문헌에서 CrCl가 15 min/mL일 경우 항생제는 24시간 후 random vancomycin level을 측정하여 이에 따라 추가 용량을 투약할 것을 추천하였다.

상기의 용법을 현행 2020년도 개정된 가이드라인에 적용한다면, 투약 직후의 혈중 vancomycin 농도와 투약 24-48시간 후 무작위 농도를 측정하여, 이를 bayesian-derived AUC monitoring을 바탕으로 하여 결정된 vancomycin 용량을 유지 용법으로 투약할 수 있을 것이다.

신기능이 저하된 환자(간헐적 투석 환자)

간헐적 투석(intermittent hemodialysis)을 받는 환자에서 vancomycin의 투약은 흔하나, 이에 대한 적절한 치료적 약물 농도 평가와 그에 따른 임상적 반응에 대한 연구는 비교적 드문 편이다. 최근까지 제시된 연구는 투석 직전 최저 농도를 기준으로 vancomycin의 추후 유지 용량의 적절성을 결정하는 경우가 흔하였고[55], 이에 따라 한 후향적 연구에서는 투석 직전 vancomycin 농도가 18.6 mg/L 이상 확보되는 경우 MRSA 균혈증의 치료 성공과 관련 있음을 보고하였다[56].

한편, 투석 환자에서 vancomycin 혈중 농도를 결정하는 요소는 투약 용량을 포함하여 다양한 요소가 존재하나, 가장 대표적으로 1) 투석의 횟수, 2) 투석 후(after dialysis ends) 혹은 투석 중(intradialytic) 투약 여부, 3) 투석막의 투과도를 고려할 수 있다[13]. 과거의 투석막(1990년대 이전)은 분자량이 큰 분자에 대한 투과도가 낮았고, 따라서 vancomycin은 투석에 의해 거의 제거되지 않는 것으로 간주되었다. 90년대 문헌에서 소변이 나오지 않는 투석 환자의 경우, 1 g의 vancomycin을 7-10일 간격으로 투약하면 적정 치료적 혈중 농도에 도달할 것으로 기대하였다[57]. 그러나 최근의 high-permeability hemodialyzer의 경우 투석막을 통해 상당량의 vancomycin이 제거되는 것으로 알려져 있고, 적정 치료 용량의 유지를 위해 주 1회보다 더 빈번한 vancomycin 투약이 필요한 것으로 알려져 있다[58,59]. 만약 vancomycin을 투석 후가 아니라 투석 중에 투약할 경우, vancomycin의 20-40%가량이 투석에 의해 제거되며, 이러한 현상은 투석막의 투과도가 높을 수록 더욱 많은 양의 vancomycin이 제거되는 것으로 알려져 있다[60].

상기의 이론적 배경에 근거하여, 2020년 ASHP, IDSA, SIDP의 가이드라인에서는 주 3회 투석을 실시하는 환자에서 다음과 같은 vancomycin 용법을 추천하고 있다.

1) 투석 후 투약할 경우: 저투과도 투석막의 경우 25 mg/kg의 부하 용량을 투약하고 투석 후마다 7.5 mg/kg의 vancomycin을 투약한다. 고투과도 투석막의 경우 25 mg/kg의 부하 용량을 투약하고 투석 후마다 10 mg/kg의 vancomycin을 투약한다.

2) 투석 중 투약할 경우: 저투과도 투석막의 경우 30 mg/kg의 부하 용량을 투약하고 투석 시마다 7.5-10 mg/kg의 vancomycin을 투약한다. 고투과도 투석막의 경우 35 mg/kg의 부하 용량을 투약하고 투석 시마다 10-15 mg/kg의 vancomycin을 투약한다.

또한, 주 3회 투석에서 투석 간 간격이 3일인 경우(예를 들면 월, 수, 금 투석의 금요일과 월요일 사이)의 경우 3일째 vancomycin의 적정농도를 유지하기 위해 25%의 vancomycin을 증량할 것을 함께 권고하였다[13].

한편, 투석 환자에서 적정 AUC에 대한 자료가 부족하다는 점과 주로 외래 환자에서 vancomycin 투약이 이루어진다는 점을 고려하였을 때, 투석 전 vancomycin의 최저 농도에 의거하여 치료적 약물 농도 평가와 용량을 조절하도록 추천하였다. 이는 정상 신기능을 가진 환자에게서 최저 농도에 따른 모니터링을 추천하지 않았던 것과는 상반된다. 투석 전 vancomycin 농도가 15-20 mg/L를 유지한다면 AUC/MIC 값이 400-600에 도달될 것으로 간주할 수 있으며, 최소 주 1회 이상 농도 측정을 시행할 것을 권장하였다[13]. 한편, 투석 후 vancomycin을 측정하는 것은 dialysis에 의해 제거된 vancomycin이 반영된 것으로 필요한 용량보다 과도한 vancomycin이 투약될 수 있으며[61], 투석 직후 약물은 빠르게 신체 내 조직에서 혈액으로 재분배되기 때문에 농도 측정 자체가 부정확해질 수 있다[62]. 따라서 반드시 투석 전 vancomycin 최저 농도를 측정하는 것을 권고하고 있다[13].

신기능이 저하된 환자(연속적 투석 환자)

연속적 투석 환자에서 vancomycin 제거율은 ultrafiltrate/dialysate 속도에 따라 결정되며, 최근의 개발된 투석막은 전반적으로 약물에 투과율이 높기 때문에 투석막의 vancomycin 제거율에 대한 기여도가 떨어지는 것으로 알려져 있다[63]. 비록 연속적 투석을 적용 중인 환자에게서 적정한 AUC/MIC 목표에 대한 연구는 없으나, 일반적으로 적용되는 400-600 mg·h/L를 기준으로 하여 투약을 감시하도록 권고된다. 일반적으로 유출액 속도(effluent rates)가 20-25 mL/kg/hr에 해당할 때 20-25 mg/kg의 부하 용량에 해당하는 vancomycin을 투약한 이후 7.5-10 mg/kg의 vancomycin을 매 12시간마다 투약할 것을 권고하고 있다. 유지 용량과 투약 간격의 조정은 치료적 약물 농도 평가 결과에 따라 투약 24시간 내에 조정해야 하며, 특히 ultrafiltrate/dialysate 속도가 빠른 경우, 연속적 투석 환자에서 체외막산소화장치를 같이 적용한 경우에는 적정 혈중 농도를 확보하기 위해 추천되는 것보다 더 고용량의 vancomycin 투약이 필요할 수 있으므로 철저한 약물 농도 감시를 통한 투약 조정이 필요하다[13,64,65].

현재 우리나라의 Vancomycin의 치료적 약물 농도 평가에 대한 현실은 어떠한가?

Vancomycin은 국내 병원에서 가장 흔하게 치료적 약물 농도 평가가 가능한 항생제이다. 또한 다른 어떤 항생제보다도 채혈부터 결과 보고까지의 소요 시간이 짧은 것으로 알려져 있다[66]. 그러나, 치료적 약물 농도 측정에 따른 약물 투약에 대한 협진이 가능하지 않은 병원이 상당수 존재하며, 실제 이들 병원에서 제시하는 적정 최저 농도도 제각각이었다. 각 병원에서 가장 흔하게 제시된 vancomycin의 적정 최저 농도는 5-10 mg/L로, 실제 2009년 가이드라인에서 제시된 15-20 mg/L와도 차이가 있었다[12,66]. 즉, vancomycin의 치료적 약물 농도 측정은 비교적 원활하게 이루어지나 이러한 농도 측정이 실제 임상에 적용되는 데 상당한 괴리가 있음을 알 수 있다. 국내 환자에서도 후향적 연구에서 bayesian approach에 따른 AUC/MIC > 400-430일 경우 MRSA의 치료 성적과 관계가 있다는 연구 결과가 있고[67], 최근 가이드라인에서도 vancomycin의 최저 농도 측정보다는 실제 AUC/MIC를 산정하기를 추천하고 있으므로[13], 이러한 변화에 걸맞은 vancomycin의 치료적 약물 농도 평가의 개선에 대한 노력이 필요할 것이다.

Teicoplanin의 적절한 투약과 치료적 약물 농도 평가

Teicoplanin은 서로 다른 acyl-aliphatic chain을 갖는 5가지의 주성분(A2-1 to A2-5), 주성분의 가수분해 산물인 teicoplanin A3-1, 그리고 4가지의 부성분(RS-1 to RS-4)으로 구성된 혼합물이다[68]. Teicoplanin은 주성분의 지방산기의 존재로 지용성을 보이며, 이에 따라 조직 내 침투가 뛰어난 것으로 알려져 있다. 한편, teicoplanin은 vancomycin보다 높은 단백결합율(90%)을 보이고, 인체 내 대사가 거의 일어나지 않아 teicoplanin의 청소율은 지극히 낮다(10-15 mg/hr/kg) [17,69]. 따라서, teicoplanin은 매우 긴 반감기(32-182시간, 정상 신기능 기준)를 가지며, 1일 1회 투여로도 적절한 teicoplanin 혈중 농도를 확보할 수 있다[3,17].

Teicoplanin의 약동학적 특성을 가장 잘 설명하는 지표는 무엇이며, 이를 위한 치료적 약물 농도 평가는 어떻게 이루어지는가?

Teicoplanin은 vancomycin과 마찬가지로 AUC/MIC가 가장 약동학적 특성을 잘 설명하는 것으로 알려져 있으며[70], 과거에는 vancomycin과 유사한 수준인 345 이상의 비를 보일 때 teicoplanin의 투여가 효과적일 것으로 간주하였다[71]. 그러나, 최근의 연구에서 teicoplanin의 AUC/MIC의 비가 600-900을 상회할 때 MRSA 감염의 치료 성공과 관계가 있었다는 연구가 보고되고 있다[11,72,73]. 한편, teicoplanin의 최저 농도와 이에 따른 치료 성적의 관계에 대한 문헌은 꾸준히 보고되고 있으며, 10-20 혹은 30 mg/L 이상의 최저 농도에 도달하였을 때 균혈증 혹은 골관절감염, 심내막염과 같은 침습적 감염 치료의 성공과 관련이 있다고 알려져 있다[15,74-76]. 그러나 teicoplanin의 최저 농도 및 AUC/MIC의 관계와 그에 따른 임상적인 반응을 동시에 보고하는 문헌은 드물다[11,77].

한편, 기존 teicoplanin의 치료적 농도 범위의 상한선은 60 mg/L에 달할 정도로 치료역이 매우 넓은 것으로 알려져 있으나, 이러한 상한선은 사례 연구를 바탕으로 한 기준으로 근거 수준이 높지 않다[76]. 최근 진행된 연구에서 teicoplanin과 이와 관련 간독성이 28 mg/L를 기점으로 상승한다는 보고가 있으며[78], teicoplanin 투약 시 부작용이 발생한 군의 평균 최저 농도는 31.5 mg/L, 발생하지 않은 군은 20.0 mg/dL였다는 보고가 있었다[15]. 따라서, teicoplanin의 최저 농도를 높게 유지하는 것은 치료에 긍정적일 수 있으나 동시에 부작용과도 연관될 수 있다[15].

이들 연구를 종합하였을 때, teicoplanin의 약동학적 특징은 AUC/MIC로 가장 잘 설명되고 침습적 감염에서 효과적인 치료를 위해 AUC/MIC를 600-900 이상 확보하는 것이 추천된다. 실제 임상에서 AUC를 산출하는 것은 쉽지 않기 때문에 최저 혈중 농도를 바탕으로 한 teicoplanin의 치료적 약물 농도 평가를 고려할 수 있으며, 이 경우 최저 농도를 20 mg/L 이상으로 유지하도록 추천된다. 한편, 기존에 알려져 있는 것보다 더 낮은 혈중 농도도 teicoplanin의 부작용의 발생과 연관된 것으로 알려져 있으므로 30 mg/L 이상의 최저 농도가 유지될 때에는 부작용의 발생 여부에 대한 주의 깊은 모니터링이 필요하다.

Teicoplanin의 치료적 농도 평가는 어떤 환자에게 추천되고, 얼마나 자주 실시되어야 하는가?

Teicoplanin의 치료적 약물 농도 평가 또한 다른 약물들과 마찬가지로 다음의 두 가지 측면을 고려해야 한다. 첫째, 효과에 대한 감시 측면으로, 침습적인 감염에서 적절한 약물 농도 목표에 도달하기 위해 치료적 약물 농도 측정을 권고한다. 특히 과거에 권고되었던 저용량의 용법을 투약하였던 환자에게서 초기 teicoplanin의 농도가 충분히 확보되지 않고, 이러한 환자군에서 치료 실패와 연관이 있었다는 보고가 있었다[15,79]. 침습적 감염을 치료하는 환자에게서 임상적 호전이 확인되지 않거나, 초기 치료반응을 예측하고 적절한 농도를 조기에 확보하기 위해 치료적 약물 농도의 측정이 필요하다. 둘째, teicoplanin에 의한 독성을 감시하기 위해 약물 농도 측정이 필요하다. 일일 12 mg/kg/day 혹은 그 이상의 고용량 teicoplanin 투약은 초기 혈중 약물 농도를 빠르게 향상시키고 치료 성공과도 연관이 있었지만, 높은 혈중 teicoplanin 농도는 호중구감소증이나 약물열 등의 부작용 발생과도 연관이 있는 것으로 보고되고 있다[15,76]. 특히, 부작용의 발생은 고령의 환자에서 더 흔하였다[15]. 따라서, 초기 적정 농도 확보를 위해 고용량의 teicoplanin을 투약하거나, 고령의 환자에서는 부작용의 감시를 위해 teicoplanin의 농도를 측정하고 지나치게 목표보다 높은 수준으로 확인되었을 때 적절히 teicoplanin의 투약 용량을 감량하는 것이 필요하다.

한편, teicoplanin의 적정 치료적 약물 농도 측정 시기에 대해 논의하는 문헌은 극히 드물며, 긴 반감기 때문에 항정 상태에 도달하기까지 많은 시간이 소요된다(10-14일 이상) [80]. 항정 상태의 시점까지 기다린 후 teicoplanin의 최저 농도를 확인하는 것은 임상적으로 불가능하다. 따라서, 초기 12시간 간격으로 투약하는 3회 부하 용량 투약 후 첫 유지 용량 투약 직전(신기능에 따라 대개 투약 48-96시간 사이), 이후 2-3회가량 유지 용량을 투약한 후 다음 유지 용량 투약 직전 최저 농도를 확인하여 약물의 용량 조절하는 방법을 고려할 수 있을 것이다.

정상 신기능 환자에게서 Teicoplanin 투약은 어떻게 이루어지는가?

1990년대 초 teicoplanin이 처음 도입되었을 당시 추천되는 1회 투약 용량은 6 mg/kg 혹은 400 mg이었다[81]. 그러나 후속 연구에서 저용량의 teicoplanin의 투약한 군에서 치료에서 충분한 치료적 농도 확보가 되지 않고 이것이 환자의 예후로 이어진다는 연구가 발표되었다. 이에 따라 침습적 감염에서 좀 더 고용량의 teicoplanin의 투약이 추천되고 있다[15,77,79]. 초기 부하 용량의 투약은 vancomycin의 경우보다 teicoplanin에서 적정 초기 혈중 농도를 확보하기 위해 더 중요하다. 국내 한 연구에서 부하 용량을 투약하지 않은 치료군은 오직 25%에서 10일 이내 최저 농도가 20 mg/L에 도달하였으나 부하 용량이 투여된 고용량(> 9 mg/kg/day) 치료군은 69%가 최저 농도 20 mg/L에 도달할 수 있었다[15]. 따라서 정상 신기능을 보이는 침습적 감염에서는 10-12 mg/kg의 teicoplanin을 12시간 간격으로 3회 부하 용량을 투약한 후 이후 유지 용량은 24시간 간격으로 유지하는 것을 추천한다. 이는 일반적으로 1회 600-800 mg 투약에 상응한다. 그러나, 고용량의 teicoplanin의 투약은 혈중 농도가 지나치게 높아져 부작용을 유발할 수 있다는 보고가 있으므로, 고용량 투약군에서는 적절한 치료적 약물 농도 평가가 이루어져야 한다[15]. 1회 투약 가능한 teicoplanin의 최고 용량은 문헌마다 다르고, 이에 대한 명확한 근거는 없으나, 일반적으로 임상적 경험에 따라 1회 1,000 mg (고도 비만 환자에서는 2,000 mg) 이상을 넘지 않도록 권고하고 있다[82,83].

특정 환자군에서 Teicoplanin 투약은 어떻게 이루어지는가?

신기능이 저하된 환자(비투석 환자)

Vancomycin와 마찬가지로 teicoplanin clearance도 신기능에 비례한다. 투석을 하지 않는 신기능 저하 환자에서 teicoplanin의 반감기는 157-567시간까지 연장될 수 있다[80]. 그러므로 신기능이 저하된 환자의 경우 teicoplanin의 투약 간 간격을 정상 신기능을 지닌 환자보다 더 늘여야 한다[3,81]. 추정된 CrCl에 따라 다음과 같은 원칙으로 투약 간격의 조절을 고려할 수 있다.

1) 3회의 부하 용량 투약은 신기능 저하 환자에서도 그대로 유지한다.

2) 계산된 CrCl에 따라 다음과 같이 투약 간격을 조절한다.

CrCl 30-80 min/mL인 경우: 10-12 mg/kg q48hr

CrCl < 30 min/mL인 경우: 10-12 mg/kg q72hr

신기능이 저하된 환자(간헐적 투석 환자)

과거의 연구에서 teicoplanin을 투약하는 간헐적 투석 환자에서 동정맥루의 유입동맥과 유출정맥에서 채혈한 teicoplanin의 농도가 차이가 없었고, 투석액에서 teicoplanin이 검출되지 않았다는 점에서 teicoplanin은 투석에 의해 제거되지는 않는 약물로 간주되었다[84,85]. 그러나, 특정 투석막(polysurfone, polymethylmethacrylate)에서 유의미하게 투석 후 혈중 teicoplanin이 낮아진다고 알려져 있으며[86,87], 실험실 연구에서 teicoplanin이 특정 투석막에 상당량의 흡착이 일어난다는 보고가 있었다[88]. 이를 종합하였을 때, 간헐적 투석 환자는 기본적으로 신기능이 매우 저하된 환자와 동일하게 teicoplanin을 투약하는 것이 추천된다(10-12 mg/kg에 해당하는 부하 용량을 12시간 간격으로 3회 투약 후 동량의 유지 용량을 48-72시간 간격으로 유지) [84]. 그러나 일부 teicoplanin이 투석막에 흡착되어 혈중 농도가 낮아질 수 있다는 점을 고려할 때, 투석과 같은 날에 teicoplanin이 투약되는 경우 teicoplanin은 투석 후 투약할 것을 권고한다[43]. 또한 치료적 약물 농도 평가를 통해 적정 teicoplanin 최저 농도가 확보되는지 확인하고 목표에 따라 용량을 조절하는 것이 필요하다.

신기능이 저하된 환자(연속적 투석 환자)

지속적정정맥혈액여과(continuous venovenous hemofiltration)를 적용한 환자들을 대상으로 한 연구에서 초여과(ultrafiltration)를 감소시키면 teicoplanin의 혈중 농도가 더 높게 측정된다고 보고하였다. 이는 단백질에 결합하지 않은 teicoplanin이 초여과에 의해 제거될 수 있음을 시사하며, 저알부민혈증을 보이는 환자에게서 적절 혈중 농도 확보를 위해 치료적 약물 농도 평가가 필요할 수 있음을 보여주었다.

한편 지속적정정맥혈액투석여과(continuous venovenous hemodiafiltration)를 적용하는 환자를 대상으로 한 연구에서 teicoplanin은 단지 정상인보다 약간 낮은 수준으로 제거되며, 이러한 teicoplanin 제거의 30%는 CRRT에 의한다고 보고하였다[89]. 그러나 어떤 연구에서는 이러한 투석 환자에서 teicoplanin의 제거율(3.2-19.3 mL/min)과 그중 투석에 의한 기여도(17.6-73.8%)는 개인 간의 차이가 매우 심할 수 있음을 보고하였다[90].

현재까지의 연구를 종합하면 연속적 신대체요법을 적용한 환자에서 teicoplanin의 상당량이 투석에 의해 제거될 수 있다는 것은 비교적 일치되는 내용이다. 그러나 투석의 방식이나 환자의 배뇨량, 혈중 알부민 수치, 초여과량에 따라 그 제거율은 매우 달라질 수 있다. 따라서 부하 용량은 10-12 mg/kg으로 3회 투약 후 그 유지 용량은 48시간 간격으로 유지하되, 측정된 약물 농도에 따라 적절히 용량을 조절하는 것이 필요하다[91].

현재 우리나라의 Teicoplanin의 치료적 약물 농도 평가에 대한 현실은 어떠한가?

국내 병원에서 teicoplanin은 다섯 가지(vancomycin, amikacin, gentamicin, tobramycin 및 teicoplanin) 주요 항생제 중 가장 적은 수에서 치료적 약물 농도 평가가 가능하였다. 뿐만 아니라 측정된 teicoplanin의 약물 농도를 토대로 투약에 대한 협진이나 상담이 가능한 병원은 없었다[66].

국내 teicoplanin의 치료적 약물 농도 평가에 대한 연구에서 흔히 적용하는 저용량 투약(1회 용량 400 mg)의 경우, 50%에 가까운 환자에서 혈중 최저 농도가 10 mg/L에 도달하지 못하였고[92], 반면 고용량 teicoplanin 투약(1회 용량 > 9 mg/kg)의 경우, 비록 통계학적 차이는 없었으나 약물의 농도가 상승하여 부작용이 생길 수 있는 가능성이 높다고 보고하였다[15]. 따라서, 국내 병원의 teicoplanin의 치료적 약물 농도 평가에 대한 적극적 도입이 필요하고, 이를 바탕으로 투약이 적절히 이루어질 수 있도록 약물 농도에 대한 협진이 가능하도록 체계 구축에 힘써야 할 것이다.

결 론

본고에서는 가장 대표적인 두 glycopeptide계 항생제인 teicoplanin과 vancomycin의 적절한 치료적 약물 농도 평가와 투약에 대해 살펴보았다. 두 항생제는 공통적으로 AUC/MIC로 대표되는 약물동력학적 특성을 보이며, 약물의 효과를 발휘하기에 낮지 않고, 독성을 보일만큼 높지 않도록 적절한 치료적 약물 농도의 확인이 꼭 필요하다. 본고에서 다룬 vancomycin과 teicoplanin의 추천되는 적절한 투약과 치료적 약물 평가에 대한 사항은 각각 표 2, 3에 정리하였다.

항생제의 약물동력학적 특성을 이해하고, 적절한 치료적 약물 농도의 평가와 함께 이를 실제 치료에 반영하는 것은 환자의 침습적 감염의 예후를 개선시키며 약물 투약에 의한 부작용을 감소시킬 수 있는 중요한 요소이다. 아직 국내에서의 치료적 약물 농도 측정은 제한적인 요소가 많고, 이것이 임상에서 약물 투약이 적절히 이루어지도록 상담이나 협진으로 이어지지 않고 있다. 혈중 항생제 농도 측정을 위해서는 항생제마다 다양한 장비가 필요하고 그에 따라 많은 공간과 비용을 소모하게 되는데, 기존 장비보다 더 작고 실시간으로 검사가 이루어질 수 있는 point-of-care testing 등의 새로운 검사 플랫폼의 개발이 절실한 시점이다[66]. 또한 약제부, 진단검사의학과 및 감염내과 의사가 서로 협업하여 glycopeptides계 항생제의 치료적 약물 농도 측정 결과가 약물 투 약 협진이나 상담으로 이루어질 수 있도록 이에 대한 체계 구축에 많은 노력이 필요할 것이다.

Acknowledgements

본 논문은 Ministry of Trade, Industry & Energy (MOTIE, Republic of Korea)의 Industrial Technology Innovation Program (No. 10080648)의 지원을 받았습니다.

본 논문은 대한감염학회와 대한항균요법학회의 검토와 감수를 받았습니다.

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Table 1.

Vancomycin normogram according to actual body weight and creatinine clearance

CrCl (mL/min)	Actual body weight (kg)
CrCl (mL/min)	< 60	60-80	81-100	> 100
> 90	750 mg q8hr	1,000 mg q8hr	1,250 mg q8hr	1,500 mg q8hr
50-90	750 mg q12hr	1,000 mg q12hr	1,250 mg q12hr	1,000 mg q8hr
15-49	750 mg q24hr	1,000 mg q24hr	1,250 mg q24hr	1,500 mg q24hr
< 15	750 mg	1,000 mg	1,250 mg	1,500 mg

Modified from reference [54] with permission.

Table 2.

Appropriate use of vancomycin and therapeutic drug monitoring for invasive infections

1-1. Vancomycin의 약동학적 특성을 가장 잘 설명하는 지표는 무엇이며, 추천되는 적정 혈중 농도의 목표는 어떠한가?
	침습적인 MRSA 감염에서 vancomycin의 약동학적 특성을 가장 잘 설명할 수 있는 지표는 AUC/MIC이다.
	침습적인 MRSA 감염에서 AUC/MIC의 비를 400-600 사이로 유지할 것을 권고한다. 그러나 비침습적인 MRSA 감염 및 MRSA 감염 외 다른 균의 감염에 대한 근거는 부족하다.
1-2. Vancomycin의 적정 혈중 농도 도달을 위한 치료적 약물 농도 평가는 어떻게 이루어지는가?
	Bayesian-derived AUC monitoring 혹은 first-order PK analytic equation을 통해 실제 AUC를 구하는 것이 권고된다. MIC의 산정은 BMD를 기준으로 하며, BMD가 아닌 방식으로 MIC가 산출된 경우 vancomycin MIC는 1 mg/L일 것으로 가정한다.
	2020년 ASHP, IDSA, SIDP에서 공동으로 편찬한 가이드라인에서 혈중 최저 농도(trough concentration)로 더 이상 AUC/MIC을 유추하지 않도록 하였으나, 기존 문헌의 근거와 편리성을 고려하였을 때, 이에 대한 가치를 완전히 부정하기는 어렵다.
	과거 제시되던 최저 농도 목표인 15 mg/L보다 낮은 경우에도 적절한 AUC/MIC에 도달할 수 있다는 보고가 있어 환자가 임상적 호전을 보인다면 비교적 낮은 최저 농도에서도 vancomycin 투약을 증량하지 않고 경과 관찰할 수 있다.
1-3. Vancomycin의 치료적 농도 평가는 어떤 환자에게 추천되고, 얼마나 자주 실시되어야 하는가?
	효과에 대한 감시 측면: 침습적인 MRSA 감염에서 적절한 혈중 농도 목표에 도달하기 위해 치료적 약물 농도 측정이 권고된다.
	신독성 발생의 예방과 감시: 중환자, 다른 신독성 약물을 동시 투약하는 경우, 신기능이 불안정한 환자, 3-5일 이상 vancomycin 치료를 필요로 하는 경우
	혈역학적으로 불안정한 환자는 매일 약물 농도 측정이 필요할 수 있으나, 혈역학적으로 안정적인 환자는 주 1회 측정으로 충분할 수 있다.
1-4. 정상 신기능 환자(CrCl ≥ 50-90 mL/min)에게서 vancomycin 투약은 어떻게 이루어지는가?
	간헐적인투약: 15-20 mg/kg의vancomycin을매8-12시간간격으로투약한다. 적정농도를좀더빨리확보하기위해첫투약시부하용량 (20-35 mg/kg, maximum 3,000 mg)의 투약을 고려할 수 있다.
	연속적인 투약: 중환자와 외래 주사용 항생제요법 환자에서 고려 가능하다. 초기 15-20 mg/kg의 부하 용량 투약 후 20-25 mg/L의 항정 상태 농도를 확보하기 위해 30-40 mg/kg/day (최대 60 mg/kg/day)의 유지 용량을 투약한다.
1-5. 특정 환자군에서 vancomycin의 투약은 어떻게 이루어지는가?
	비만 환자: BMI 30 kg/m²를 기준으로 하며 정상 체중 환자보다 몸무게당 분포 용적이 작다. 따라서 부하 용량은 20-25 mg/kg (maximum 3,000 mg)으로 투약하고 초기 유지 용량은 인구집단의 vancomycin clearance 추정치와 target AUC 값을 이용하여 추산하되, 유지 용량이 4,500 mg/day를 초과하지 않도록 한다.
	신기능 저하 환자(비투석 환자): vancomycin clearance는 신기능에 비례하므로 통상적으로 투약하는 용량을 감량하거나 투약 간 간격을 벌려서투약한다(CrCl 10-50 min/mL, 15 mg/kg q24-96hr; < 10 min/mL, 7.5 mg/kg q48-72hr). 기존 문헌에 제시된 normogram을 이용할 수도 있다.
	신기능 저하 환자(간헐적 투석 환자): 투석막의 투과도와 투석 중/투석 후 투여 여부에 따라 용량이 달라진다. 투석 후 투약 시 25 mg/kg vancomycin을 loading 후 투석마다 7.5 mg/kg (저투과도 투석막) 혹은 10 mg/kg (고투과도) 유지 용량으로 투약한다. 투석 중 투약 시 35 mg/kg vancomycin을 loading 후 투석 마다 7.5-10 mg/kg (저투과도) 혹은 10-15 mg/kg (고투과도) 유지 용량으로 투약한다. 한편, 투석 환자의치료적약물농도평가는다음투석직전시행하며최저농도가15-20 mg/L에해당할시AUC/MIC가400-600 사이에해당할것으 로 간주한다.
	신기능 저하 환자(연속적 투석 환자): 유출액 속도가 20-25 ml/kg/hr일 때, 20-25 mg/kg의 부하 용량을 투약한 후 7.5-10 mg/kg q12hr로 유지한다.

MRSA, methicillin-resistant Staphylococcus aureus; AUC, area under the drug concentration-time curve; MIC, minimal inhibitory concentration; PK, pharmacokinetic; BMD, Broth microdilution; ASHP, American Society of Health-system Pharmacists; IDSA, Infectious Diseases Society of America; SIDP, Society of Infectious Disease Pharmacist; BMI, body-mass index; CrCl, creatinine clearance.

Table 3.

Appropriate use of teicoplanin and therapeutic drug monitoring for invasive infections

2-1. Teicoplanin의 약동학적 특성을 가장 잘 설명하는 지표는 무엇이며, 이를 위한 치료적 약물 농도 평가는 어떻게 이루어지는가?
	Teicoplanin의 약동학적 특성을 가장 잘 설명할 수 있는 지표는 AUC/MIC이며, 침습적인 MRSA 감염에서 AUC/MIC가 600-900을 상회할 때 치료 성공과 관련되어 있는 것으로 알려져 있다.
	한편 최저 농도가 20 mg/L 이상일 때 침습적 감염의 치료와 성공과 관련되어 있으나, 높은 수준의 최저 농도는 부작용의 발생과도 연관이 있다. 30 mg/L 이상의 농도가 유지될 때 부작용이 발생하지 않는지 주의 깊은 감시가 필요하다.
2-2. Teicoplanin의 치료적 농도 평가는 어떤 환자에게 추천되고, 얼마나 자주 실시되어야 하는가?
	효과에 대한 감시 측면: 침습적인 감염에서 적절한 혈중 농도 목표에 도달하기 위해 치료적 약물 농도 측정이 권고된다.
	독성 발생의 예방과 감시: 초기 적정 농도 확보를 위해 고용량의 teicoplanin을 투약하거나 고령의 환자에서 독성 발생의 감시를 위해 약물 농도 측정이 권고된다.
	Teicoplanin은 반감기가 길어 항정 상태 시점까지 기다린 후 최저 농도를 확인하는 것은 임상적으로 불가능하다. 따라서 부하 용량 투약 후 첫 유지 용량 투약 직전(대개 투약 48-96시간 사이), 이후 2-3회가량 유지 용량 투약 후 다음 유지 용량 투약 직전 teicoplanin의 혈중 최저 농도를 확인하여 투약 조절한다.
2-3. 정상 신기능 환자(CrCl ≥ 50-90 mL/min)에게서 teicoplanin 투약은 어떻게 이루어지는가?
	10-12 mg/kg의 teicoplanin (maximum 1,000 mg)을 12시간 간격으로 3회 부하 후 10-12 mg/kg의 유지 용량을 24시간마다 투약한다.
2-4. 특정 환자군에서 teicoplanin 투약은 어떻게 이루어지는가?
	신기능 저하 환자(비투석 환자): Teicoplanin clearance는 신기능에 비례하므로 초기 3회의 부하 용량은 정상 신기능 환자와 동일하게 투약하되, 유지 용량은 투약 간 간격을 벌려서 투약한다(CrCl 30-80 min/mL, 10-12 mg/kg q48hr; < 30 min/mL, 10-12 mg/kg q72hr). 신기능 저하 환자(간헐적 투석 환자): 투석에 의해 제거되지 않는 약물로 알려져 있으나 일부 투석막에 상당량의 흡착이 일어난다는 보고가 있다. 따라서 신기능이 매우 저하된 환자와 동일하게 투약하되(3회 loading 후 10-12 mg/kg q72hr), 투석하는 날 teicoplanin을 투약하게 될 때에는 투석 후 투약한다.
	신기능 저하 환자(연속적 투석 환자): 상당량의 teicoplanin이 투석에 의해 제거될 수 있으나, 여러 요소에 따라 제거율은 달라질 수 있다. 3회 loading 후 10-12 mg/kg q48hr로 유지하는 것이 추천된다.

AUC, area under the drug concentration-time curve; MIC, minimal inhibitory concentration; MRSA, methicillin-resistant Staphylococcus aureus; CrCl, creatinine clearance.