천식은 기도의 만성 염증성 질환으로서 가역적인 기관지 수축과 기도과민성이라는 병태생리적인 특징을 보인다[1]. 기관지확장제 반응(bronchodilator response, BDR)은 속효성 기관지확장제를 흡입시킨 후 forced expiratory volume in one second (FEV1)가 상승되는 정도를 관찰함으로써 확인할 수 있다[2]. 한편, 기도과민성(airway hyperresponsiveness, AHR)은 천식의 주된 특성으로 기관지가 수축제에 의해 쉽게 좁아지는 민감도의 증가를 가리킨다[3]. 이 검사에 사용되는 자극제는 메타콜린이나 히스타민과 같은 직접 자극제와 운동, 만니톨 등의 간접 자극제가 있다[4]. 현재 두 검사 모두에서 양성 판정의 기준 지표은 1초간 노력성 폐활량(FEV1)을 사용하고 있으며 주로 대기도의 폐쇄를 반영한다고 볼 수 있다[5]. 반면, 노력성 중간호기유량(forced expiratory flow 25-75% of the vital capacity, FEF_25-75%)은 소기도 폐쇄를 시사하는 가장 예민한 지표로 알려져 있고, 특히 증상이 없는 천식 환자에서도 기도 폐쇄 유무를 판단할 수 있으나 천식의 진단적인 검사 지표로는 아직 적극적으로 활용되고 있지 못하고 있다[6].

호기산화질소(fractional exhaled nitric oxide, FeNO)는 천식에서 호산구성 기도 염증을 반영하며 염증 정도를 판단하고 천식의 항염증 치료 상태를 확인하고 감시하기 좋은 비침습적인 지표로써 사용되어 왔다[7,8]. 하지만 천식에서 FeNO의 역할은 아직 많은 논란이 있고 표준화되어 있지 않으며 천식의 진단적인 방법으로는 제한이 있다[9]. 특히, 천식의 진단은 폐활량을 통한 BDR이나 AHR을 확인하여 이루어지는 측면에서 기도 염증을 반영하는 FeNO와의 어떤 연관성을 가지는지는 규명하기가 쉽지 않은 상태이다[10,11]. 이 중 AHR과 관련하여 메타콜린 등을 이용한 직접법 형태의 검사 결과와 FeNO와의 연관성에 대한 연구가 있으나 그 결과는 일관되지 않는 경향을 보이고 있다[3,11] 하지만 만니톨 기도유발 검사는 기도 내의 염증세포들로부터 기관수축 매개체들의 분비를 통한 간접적 기도유발 검사이며 직접적 기도유발 물질에 비해 호산구성 기도 염증의 정도를 더 잘 반영하는 것으로 알려져 있어[12] FeNO와 연관이 높을 가능성이 있으나 그 보고는 적은 실정이다. 실제 자세한 천식 검사를 시행하기 어려운 임상 환경도 있으므로 천식이 의심되는 환자에서 검사가 손쉬운 FeNO 검사를 시행하였을 때 BDR이나 AHR와의 연관성을 알 수 있다면 진단에 접근하기가 용이할 것으로 보인다.

한편, FEF_25-75%는 소기도 폐쇄를 시사하는 예민한 지표로서 알려져 있어 기도 과민성이 적은 천식 환자에서 FEV1보다 더 예민하다는 보고가 있다. 따라서 BDR와 AHR에서 FEF_25-75%의 변화량이 FEV1에 비해 더 높을 수가 있다[6]. 하지만 FEF_25-75% 변화량이 FeNO를 통한 기도 염증 정도와의 연관성 정도에 대해서는 잘 알려져 있지 않다.

이에 저자들은 천식 의심 환자에서 BDR 또는 만니톨 AHR 검사에서의 지표 중 FEV1와 FEF_25-75%를 설정하여 검사 양성 반응 여부에 따라 FeNO 값의 차이가 있는지를 알아보고, 지표의 변화 정도와 FeNO 사이의 상관관계, 그리고 검사 양성 유무를 추정할 수 있는 FeNO 값 receiver operating characteristic (ROC) 곡선을 통해 최적의 민감도와 특이도를 예측하는 결정치(cut off value)를 확인해보고자 하였다.

이번 연구에서는 천식 의심 환자의 FeNO 값이 BDR 및 AHR 검사 양성 여부를 비롯하여 아토피 상태, 혈액 호산구 및 혈청내 총 IgE에 따라 차이가 났다. 기류를 반영하는 폐활량 지표와 FeNO 간의 상관분석에서는 FEV1이 FEF_25-75%에 비해 FeNO와의 관련성이 더 높았고, FeNO에 따른 BDR 및 AHR 검사 양성 여부 예측에 대해서는 AHR이 BDR보다 상대적으로 높은 예측 정도를 보였다. 한편, 이번 연구에 포함된 연령은 13세 이상으로 하였는데 소아와 성인에서 그 값이 다소 차이가 있을 수 있으나 ATS 지침에서는 12세를 기준으로 그 이상은 FeNO 값을 동일하게 적용하였으며 다른 문헌에서도 비슷하게 적용하였다[13].

FeNO는 기존에 밝혀진 기도 염증의 지표들(호산구 수, 유도객담의 호산구 양이온 단백질, 기도과민성과 FEV1 예측치에 대한 %의 관계 등)과 상관관계가 있으며[14,15] 천식의 중등도를 잘 반영하고[16], 천식의 항염증 치료에 대한 반응 정도를 확인하는 유용한 지표로 생각되고 있다[8]. 그 외에도 천식 의심 환자에서 흡입용 스테로이드 반응 예측의 지표로서 활용 가치가 있는 것으로 알려져 있다[17]. 또한, 이번 연구 결과와 같이 천식 진단시 사용하는 검사지표가 FeNO와의 연관성이 있어 검사의 유무 예측에 활용이 가능하다는 측면에서 보조 진단적인 방법으로써 가치가 있을 것으로 보인다.

이번 연구에서 FeNO 값이 호산구 증가 여부에 따라 차이가 난 것은 기존 연구와 유사한 결과를 보였다[8]. 하지만 혈청 총 IgE 수치와 아토피 여부에 따른 FeNO 값의 차이는 현재까지 일관된 결과를 보이지 않고 있다[8]. 이번 연구에서는 혈청 총 IgE 수치의 정상 여부에 따른 FeNO 값의 유의한 차이는 있었지만 연속 변수를 이용한 상관분석에서의 통계적 유의성은 관찰되지 않아(자료는 생략) 분석 방법에 따라서도 다른 결과를 보일 수 있다는 가능성이 있는 것으로 판단된다.

BDR과 FeNO와의 관계에 대해서는 지금까지 보고가 부족하다. 그 이유는 기도내 염증이 기관지 확장제 반응을 직접적으로 반영하기에는 무리가 있기 때문이었을 것으로 보인다. 한편, 흡입용 스테로이드에 대한 반응에 따른 기도 가역성 여부와 FeNO와의 연관이 높았던 보고들[18,19]은 FeNO가 기도 염증과 직접 관련이 높다는 것을 의미한다. 또한, 천식 의심 환자 중 BDR 양성을 보인 대상자는 기도 염증도 높을 것으로 추정해 볼 수 있다. 이번 연구에서도 BDR 양성 여부에 따른 FeNO이 유의한 차이가 있어 이러한 가정을 증명하고 있다고 볼 수 있다.

이번 연구에서는 메타콜린 등 직접적 AHR에 의한 검사는 배제하였고 기도 염증 정도를 더 잘 반영할 것으로 예상되는 만니톨 AHR 검사를 시행한 환자들에 대해서만 조사하였다. 기존 연구들은 주로 메타콜린을 이용한 검사를 시행하였으며 천식 환자에서 FeNO 농도와의 연관성에 대한 보고들에서 유의한 상관관계를 보인 결과[11,20]도 있으며 그렇지 않은 결과도 있다[3,21]. 한편, 천식 의심 환자에서 만니톨 AHR 검사를 실시한 환자들을 대상으로 한 연구[22]에서 FeNO 값이 높은 대상자에서 AHR 양성 비율이 높았고, 만니톨과 메타콜린에 대한 AHR과 FeNO에 대한 한 무작위 집단 연구[23]에서는 만니톨이 메타콜린보다 FeNO 값에 대해 특이도가 높다 보고하였다. 또한, Adenosine 5 monophosphate (AMP)라는 간접 기도유발물질과 메타콜린을 비교한 AHR 연구[24]에서도 AMP가 FeNO와의 연관이 더 높았다는 보고가 있다. 이러한 보고들을 종합해 볼 때 FeNO은 만니톨과 같은 간접적 AHR 검사가 직접 AHR 검사보다 더 잘 반영할 것으로 보인다.

FEF_25-75%는 소기도 폐쇄를 시사하는 예민한 지표로서 증상이 없는 천식 환자에서 기도 폐쇄 유무를 확인하는데 도움이 된다[5,6]. 따라서, 이번 연구에서는 FeNO 값이 FEF_25-75% 의 변화 정도를 어느 정도 잘 반영하는지를 조사해 보았다. FEF_25-75% 지표를 기준으로 하였을 때 BDR 검사 및 AHR 검사 양성 유무에 따라 통계적인 차이는 보였지만 FEV1보다는 유의한 정도가 낮았다. 이는 소아를 대상으로 시행한 국내 보고와도 비슷한 결과를 보이고 있다[25]. 이와 같은 결과는 현재 시행 중인 FeNO 검사에서는 소기도보다는 대기도의 FeNO를 주로 반영하기 때문일 것으로 추정해 볼 수 있으며 이는 현재 검사 방법으로는 소기도 염증 상태를 확인하는데 한계가 있을 것으로도 추정을 할 수 있다.

최종적으로 기관지확장제 반응 검사 및 기도과민성 검사 양성 유무를 FeNO 값을 통해 어느 정도 예측할 수 있는지를 알아보기 위해 FeNO 값의 ROC 곡선을 통해 확인해 보았으며, BDR 검사에서는 AUC가 0.711이었으며 AHR 검사에서는 0.744였다. 이는 천식 의심 환자에서의 FeNO 값이 두 검사의 양성 여부를 예측하는 도구로 활용할 가치가 있음을 시사하고 있다. 최근 천식 의심 환자 소집단을 대상으로 시행한 한 연구에서는 두 검사를 모두 포함하여 분석한 FeNO 값에 대한 AUC가 0.62로 이번 결과보다는 다소 낮았는데[26] 이러한 결과를 미루어 전체 천식에 대해서는 진단적 효용이 아직은 높지 않다고 볼 수 있다. 하지만, 향후 천식의 표현형을 고려하여 분류하여 조사 분석한다면 더 효과적인 적용이 가능할 것으로 기대한다. 그 한 예로 FeNO 값이 천식 중에서도 아토피 여부에 따라 차이가 있음을 보여준 보고가 있다[27]. 한편, 검사 양성 유무를 추정할 수 있는 최적 FeNO 결정값에 대해서는 BDR 검사에서의 값 38.5 ppb가 AHR 검사에서의 값 29.5 ppb보다 높았다. 이러한 접근은 다른 연구들[28,29]에서도 시도되었으며 그 결과는 연구에 따라 상이하였다. 이 중 이번 연구와 가장 유사한 접근으로 조사한 한 연구[4]에서 두 가지 검사 양성 유무를 예측하는 최적 FeNO 결정값의 차이는 이번 결과에서 보인 최적 결정값 차이보다 더 컸다. 그 이유로 이번 연구는 최적 결정값에 따른 예민도와 특이도가 두 검사에서 비슷한데 비해 다른 연구는 BDR 검사에서의 결정값에 따른 특이도가 지나치게 높게 설정되었기 때문일 것으로 보인다. 한 가지 흥미로운 사실은 BDR 양성을 결정할 수 있는 최적 결정값이 AHR보다 높았다는 것이다. 이는 검사 당시에 BDR 검사를 시행한 환자군이 AHR 검사를 시행한 환자군에 비해 상대적으로 기도 염증 상태가 심하였다고 추정해 볼 수도 있지만 천식 환자에서 선행된 기도 폐쇄가 기도 염증에 영향을 줄 수 있다는 사실을 보여주는 증거일 수도 있다[30].

이번 연구의 한계점들로는 첫째, 후향적인 연구로서 연구 대상자들 중 호산구성 기관지염 환자들이 포함이 되어 있을 가능성이 있어 FeNO 결정값에 영향을 주었을 가능성을 배제할 수 없다. 또한 정상 대조군이 제시되지 않음으로 인해 FeNO 값을 천식 유무에 따라 구분하기는 힘들다는 문제점이 있다. 마지막으로 분석에 있어 질환의 중증도 및 조절 상태를 구분하지 않았으므로 기도 염증 상태를 검사 당시의 시점에 국한하여 반영해야 하는 한계가 있다. 향후 추가적인 임상 정보를 추가해서 취합 분석한다면 보다 의미 있는 결과를 얻을 수 있을 것으로 보인다.

요약하면 이번 연구에서 FeNO가 BDR 및 AHR 정도를 잘 반영하고 있으며 양성 유무를 어느 정도 추정할 수 있는 진단적인 가치가 있음을 확인할 수 있었다. 향후 더 많은 환자를 포함하여 천식의 표현형이나 클러스터에 따라 분석한다면 각 아형에 따른 FeNO 연관성을 구분할 수 있을 것으로 기대한다.