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Korean J Med > Volume 90(4); 2016 > Article
골수섬유증 치료의 발전

Abstract

Myelofibrosis (MF) is a classical Philadelphia chromosome-negative myeloproliferative neoplasm characterized by clonal proliferation of pluripotent stem cells, dysfunctional kinase signaling, and abnormal cytokine release. MF is a heterogeneous disease, ranging from asymptomatic to being associated with one or more of the following problems: profound anemia, splenomegaly, constitutional issues, and even rapid progression to overt leukemia. Recently, important progress has been made. A Janus kinase (JAK) 2 mutation affects both pathogenesis and prognosis. Conventional treatment is primarily palliative and has only limited effects on the natural course of the disease. Allogeneic stem cell transplantation is the only curative treatment, but is presently limited to eligible intermediate-2 and high-risk patients. Ruxolitinib, the first drug approved by the Food and Drug Administration for treatment of intermediate-2 and high-risk patients, is currently the best available therapy for symptomatic MF patients. Additional JAK inhibitors are under investigation. Emerging therapies include immunomodulators and inhibitors of histone deacetylase (HDAC), mammalian target of rapamycin (mTOR), and telomerase. A better understanding of disease pathogenesis will lead to the development of better treatments modifying the disease course and, ultimately, curing the condition.

서 론

골수섬유증(myelofibrosis)는 이전에는 특발성 골수섬유증(idiopathic myelofibrosis) 또는 특발성 골수화생증(agnogenic myeloid metaplasia)이라 불렸던 질환으로 전형적 필라델피아염색체 음성 골수증식성종양(classic Philadelphia chromosome negative myeloproliferative neoplasm) 중의 하나이다[1]. 골수섬유증은 다시 일차성(primary myelofibrosis)과 이전에 진성적혈구증가증(polycythemia vera, PV)이나 특발성혈소판증가증(essential thrombocythemia, ET)으로 진단된 후 속발하는 골수섬유증(post-PV or post-ET MF)으로 나뉘어지나[2], 그 임상적 양상 및 예후에는 차이가 없다. 골수섬유증은 다능성 조혈모세포(pluripotent hematopoietic stem cell)의 클론성 증식이 원인이 되어 비정상적 세포집단이 다양한 사이토카인과 성장인자를 생산하고 이러한 물질에 인해 골수의 섬유화가 발생하고 비장비대를 동반하는 골수외 조혈(extramedullary hematopoiesis)과 말초혈액의 백적혈구모구반응(leukoerythroblastic reaction)을 특징으로 하는 질환이다.
2010년 미국 통계에 의하면 연간 인구 십만 명당 유병률은 4-6명 정도이며[3] 국내에서는 최근 10년 사이에 3.8배가 증가하여[4] 유병률이 1.24명 정도인 것으로 알려져 있다[5]. 골수섬유증 환자들의 임상경과는 매우 다양하여 국제예후인자(international prognostic scoring system, IPSS)로 저위험군의 경우 중앙생존기간이 10년 이상인 장기 생존을 기대할 수 있는 반면 고위험군의 환자는 중앙생존기간이 27개월에 불과하다[6].
최근 Janus kinase 2 (JAK2) 유전자 돌연변이(V617F)의 발견은 골수섬유증의 병태생리학적 발생 기전을 이해하는 데 있어 매우 중요한 진전이며 JAK2 돌연변이에 뒤이어서 Calreticulin (CALR), Myeloproliferative leukemia protein (MPL) 등의 돌연변이도 발견되었다.

골수섬유증의 치료

골수섬유증의 치료에 있어 다음의 두 가지 사항을 먼저 고려해야 한다. 첫 번째로 환자의 예후이며 두 번째는 환자의 증상의 유형과 경중이다. 고위험군은 생존기간의 중앙값이 27개월에 불과하므로[6] 동종조혈모세포이식의 시행이 우선적으로 고려되어야 한다. 그러나 여러 가지 이유로 고위험군의 환자 중 상당수가 동종조혈모세포이식을 받을 수 없으며 이런 환자들에게서는 임상연구 또는 증상경감 치료가 적합한 치료 방법이다. 반면, 저위험군의 환자는 생존기간의 중앙값이 11년이 넘고 대부분의 환자가 무증상이므로 보존적 치료가 합리적인 것으로 판단된다.
대부분의 환자에서 증상의 유형과 경중이 치료를 선택하는 데 있어 주된 결정요인이 된다. 주된 증상은 빈혈, 비장비대, 전신증상(constitutional symptom)으로 동종조혈모세포이식 이외에 환자의 모든 증상을 조절하기는 어려우므로 각 환자의 주된 증상을 조절하는 데 초점을 맞추는 것이 현재의 치료이다. 이러한 증상을 복합적으로 가지고 있는 경우 한 가지 증상을 호전시키기 위해 시도하는 치료가 다른 증상을 악화시킬 수 있기 때문에(예를 들면, 비장비대를 경감시키기 위해 투여하는 hydroxyurea가 빈혈이나 혈소판 감소를 악화시킴) 이러한 경우 세포감소 치료(cytoreductive therapy)와 빈혈을 치료하기 위한 치료를 병용하는 것이 통상적이다.

과거 및 현재의 치료

지금까지의 치료는 환자의 증상, 혈구감소증 및 비장비대를 경감시키고 감염을 예방하고 증상을 조절하며 삶의 질을 향상시키는 데 집중되어 왔다. 과거 및 현재의 치료는 대개 증상을 호전시키거나 골수섬유증의 부작용을 예방하거나 줄이기 위한 비특이적∙대증적 지지요법이었다면 향후의 치료는 좀더 병태생리학적 발생기전을 표적으로 하는 치료로 옮아갈 것으로 보인다.
편두통, 시야장애, 피부홍통증(erythromelagia) 및 비전형적 일과성 허혈성 발작(atypical transient ischemic attack)과 같은 미세혈관증상은 아스피린으로 조절되는 경우가 많다. 피로감은 빈혈이 주된 원인이지만 질환 자체에 의한 증상일 수도 있다. 빈혈에 의한 피로감은 빈혈의 교정에 의해 호전을 보일 수 있으나 질환 자체에 의한 피로감의 조절은 만족할 만한 결과를 기대하기는 어렵다.
전신증상은 세포감소 치료[7] 또는 스테로이드로 일부의 환자에서 일시적인 효과는 보이나 JAK2 억제제 이외에 만족할 만한 결과를 기대하기는 어렵다.

빈혈

빈혈은 골수섬유증의 가장 흔한 증후로 골수에서의 생산 감소, 비효율적 적혈구생성(ineffective erythropoiesis), 비장기능항진증 또는 출혈에 의해 유발된다. 치료가 가능한 다른 원인(철 결핍, 비타민 B12 결핍, 용혈성 빈혈)이 있는지 확인해서 교정해야 한다. 골수섬유증에 의한 빈혈의 치료의 선택사항으로는 안드로젠제제, 조혈자극인자(erythropoietin-stimulating agents, ESA), 면역조절제제(immunomodulator), 비장절제술 및 스테로이드가 있다. 헤모글로빈 수치가 10 g/dL 이하인 경우 치료를 시작하는 것이 일반적이다.
안드로젠제제인 다나졸은 40% 정도의 환자에서 빈혈의 호전을 보이며 그중 절반 정도는 지속적인 반응을 유지한다[8]. 충분한 용량(하루 600 mg)을 최소 6개월 이상 투여한 후 반응을 유지하는 최소 용량(대개 하루 200 mg)으로 점차 용량을 줄여야 한다. 간암 발생에 대한 정기적인 간기능 검사, 간초음파 검사 및 전립선암에 대한 스크리닝 검사가 필요하다. 재조합인간erythropoietin(recombinanthumanerythropoietin)이나 α-darbepoetin으로 23-60%의 환자에서 빈혈에 대한 반응(정상 헤모글로빈 수치와 수혈 비의존적이 됨, 수혈이 50% 이상 감소함, 수혈 비의존적인 환자에서 헤모글로빈이 지속적으로 2 g/dL 이상 상승함)을 기대할 수 있으며 반응지속기간의 중앙값은 12개월 정도인 것으로 보고되었다[9-11]. 이들 환자의 절반에서는 반응이 장기간 유지되었으며, 이들은 대부분은 erythropoietin이 낮은(< 125 mU/mL) 환자들이었다. 빈혈에 대한 반응은 대개 수주 이내에 시작되며 3개월 이내에 반응이 오지 않는다면 치료는 중단되어야 한다.
Thalidomide 투여시 29%에서 빈혈의 호전을 보이는 것으로 알려져 있으나[12] 이상감각, 진정, 혈액학적 독성 및 골수 증식의 가속(myeloproliferative acceleration) 등의 부작용이 흔한 것이 문제이다[12]. 이러한 부작용을 줄이기 위해 저용량(하루 50 mg)의 thalidomide를 스테로이드와 병용하는 것이 추천된다[13]. 이외에 lenalidomide는 5 q 결실이 있는 경우 사용할 수 있다[14].
약물 치료에 반응하지 않는 수혈의존성 빈혈의 경우 비장절제술을 고려해 볼 수 있으나 수술 전후 상당한 이환율과 약 10% 내의 사망률을 보이고 있으므로 신중히 결정해야 한다[15]. 약물 치료에 반응하지 않는 골수섬유증 관련 자가용혈성 빈혈이 있는 경우 비장절제술이 추천된다.

비장비대

Hydroxyurea는 비장과 간의 크기를 줄여주고 전신증상, 소양증 및 뼈의 통증을 호전시키며 백혈구 및 혈소판증가증을 조절할 수 있게 하며 40%에서 이러한 효과를 볼 수 있고 13.2개월의 반응지속의 중앙값을 보인다[16]. 그러나 이러한 반응이 완전히 비장비대를 없애 주거나 지속적으로 유지되는 경우는 매우 드물다. 비장 반응을 유도하기 위해서 하루 2-3 g의 고용량이 필요한 경우가 흔하며 이 경우 골수억제에 의한 혈구감소증의 악화가 동반될 수 있다. 다른 약물로 busulfan이나 melphalan을 고려해 볼 수 있지만 독성이나 백혈병으로의 전환의 위험 때문에 일반적으로 권장되지는 않는다. 면역조절 약물, 특히 thalidomide +/- prednisolone이 간비장비대 및 빈혈에 효능이 있음이 보고된 바 있다[13].
비장절제술은 비장비대가 매우 심하고 기존의 치료에 불응성인 혈구감소증이 있을 때 고려해 볼 수 있다. 방사선 치료는 간이나 비장 이외의 부위에 발생한 골수외 조혈부위나 증상을 동반한 간비장비대에 고려해 볼 수 있다.

동종조혈모세포이식

동종조혈모세포이식은 골수섬유증의 완치를 위한 유일한 치료 방법이지만 고령, 전신 상태가 불량한 환자나 병발한 질환을 가지고 있는 환자에서 시행하기는 어려우며 상당한 치료 관련 이환율과 사망률을 가지고 있는 문제가 있다. 최근 동종조혈모세포이식을 받은 intermediate-2나 high risk의 환자가 이식을 받지 않은 같은 위험군의 환자에 비해 생존율이 향상되었으나 사망의 위험은 dynamic IPSS (DIPSS) 위험군이 높을수록 높았다는 보고가 있었다[17]. 따라서 intermediate-2나 high risk의 환자 중 이식에 적합한 상태를 가진 환자에게만 고려되어야 한다. 국제골수이식등록기관(International bone marrow transplantation registry, IBMTR) 자료에 의하면 골수파괴성 전처치로 이식을 시행하는 경우 5년 전체 생존율이 30-40%이며 무병생존율은 22-33%로 상당한 이환율 및 사망률이 있고 이식에 의한 혜택을 예측하기가 어렵다[18]. 저용량 전처치 이식의 도입으로 특히 고령의 환자에서 이식이 다소 용이해졌으며 한 전향적 연구 결과에 의하면 51%의 5년 무사고생존율과 16%의 1년 치료 관련 사망률을 보여주어[19] 골수파괴성 전처치에 의한 이식에 비해 향상된 성적을 보였으며, 고위험군 환자의 예후와 비교하여 좋은 치료 결과를 보여 주었다. 동종이식에 적합한 intermediate-2 및 high risk 환자에서 이식을 시행에 대해서는 넒은 공감대가 형성되어 있지만 나머지 환자에 대해서는 불량한 예후인자가 나타나거나 기존의 치료에 불응성을 보일 때까지 이식을 보류하는 것이 합리적인 대안으로 보인다.

새로운 치료제 및 향후의 치료 방향

JAK 억제제

JAK2 V617F 돌연변이의 골수증식성종양 발생에서의 역할에 대한 발견은 다수의 JAK2 억제제의 개발을 가능하게 하였다.
Ruxolitinib은 2011년에 미 식약청으로부터 intermediate-2 및 high risk 골수섬유증 환자의 치료제로 최초로 허가를 받은 JAK 억제제로 제3상 임상시험(COMFORT-1/2) 결과 비장 부피의 감소 및 골수섬유증과 관련된 증상의 호전과 생존율의 향상을 가져올 수 있으나 빈혈과 혈소판감소증이 상당수에서 발생하기 때문에 이러한 문제를 가진 환자에서의 사용은 제한적이다[20,21]. 이러한 결과를 바탕으로 ruxolitinib은 동종조혈모세포이식에 적합하지 않은 증상을 가진 intermediate-2 또는 high risk 환자에서 가장 효과적일 것으로 보인다. Ruxolitinib이 골수의 섬유화를 역전시킬 수 있는지 JAK2 대립유전자 양을 경감할 수 있는지 또는 백혈병으로 진행을 차단할 수 있는지는 불확실하다.
Momelotinib은 JAK1/2 억제제로 비장비대 및 골수섬유증 관련 증상의 감소뿐만 아니라 적혈구 수혈량도 줄여줄 수 있는 것으로 보고되었다[22]. 빈혈 및 비장 반응은 각각 59%, 48%에서 관찰되었고 70%의 환자가 수혈 비의존적이 되었다. Grade 3/4의 혈소판감소증이 25%에서 관찰되었다.
Pacritinib는 JAK2를 선택적으로 억제하는 약물로 57%의 환자에서 비장 크기를 경감시키는 동시에 골수억제의 부작용이 거의 없는 장점을 가지고 있다[23].

최근 개발 중인 치료제

텔로미어억제제인 imetelstat는 인간 텔로미어역전사효소(human telomere reverse transcriptase inhibitor)의 RNA 주형을 표적으로 하는 올리고핵산염으로 12%의 환자에서 골수섬유조직 소실을 보이는 완전관해를 포함한 21%의 반응률을 보여주었으며 이러한 반응지속기간의 중앙값은 18개월이었다. Grade 4의 혈소판 감소(18%), 호중구 감소(12%) 및 빈혈(30%)이 발생하였다. 현재 제2상 임상시험이 진행 중이다.
mTOR 억제제인 everolimus는 제1/2상 임상시험에서 각각 69%와 80%의 환자에서 전신증상과 소양감의 완전한 소실을 보인 약물로 대부분의 환자에서 grade 1과 2의 구내염이 가장 흔한 부작용이었다[24].
HDAC 억제제는 janus kinase/signal transducers and activators of transpcription (JAK/STAT) 경로에 대한 억제 효과를 가지고 있으며 현재 givinostat, panobistat, pracinostat에 대한 연구가 진행 중이다.

병용요법

Ruxolitinib은 비장 크기나 증상을 상당히 줄여주지만 모든 증상을 다 조절할 수는 없으며 치료에 따른 빈혈이나 혈소판감소 등의 골수억제 부작용이 문제가 된다. 따라서 이를 보완하기 위한 다른 약물과의 병용 치료가 합리적인 치료의 대안이 될 수 있을 것으로 기대된다. Lenalidomide, 단클론항체 GS-6624, ESA, lenalidomide와 ruxolitinib과의 병용요법에 대한 연구가 진행 중이며 최근 개발된 panobistat 또는 hedgehog 억제제와 병용요법이 질환의 경과를 변화시키기 위해 시도되고 있다.

결 론

골수섬유증은 질환의 경과 및 예후가 매우 다양한 이질적인 질환이므로 치료 또한 개개 환자의 예후인자 및 증상의 경중이나 유형에 따라 결정되어야 한다. 이러한 환자의 예후인자 및 증상은 매우 유동적으로 변화한다는 것을 항상 염두에 두고 이러한 변화에 따라 치료에 대한 결정도 변화하여야 한다. 기존의 치료는 기본적으로 증상완화 및 경감 치료법이며 질환과 관련된 이환율과 사망률을 변화시킬 수 없다. 동종조혈모세포이식은 골수섬유증의 완치를 위한 유일한 방법이며 intermediate-2 또는 high risk 환자가 적합한 대상이지만 시행에는 상당한 제약이 따른다. Ruxolitinib은 상당한 정도의 증상 및 증후의 완화와 일정 부분의 생존율의 향상을 가져올 수 있는 것으로 보이지만 질환의 경과를 변화시킬 수 있을 지는 아직 미지수이다. 골수섬유증의 발생 기전에 대한 보다 나은 이해가 질환의 자연경과를 변화시키고 궁극적으로 완치에 이를 수 있는 새로운 치료 방법으로 나아갈 수 있게 할 것으로 기대된다.

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