서 론
한랭글로불린혈증(cryoglobulinemia)은 37℃ 이하의 온도에서 응집하고 가온하면 용해되는 면역글로불린 즉, 한랭글로불린이 혈중에 존재하는 것을 일컫는다. 한랭글로불린혈증은 혈관염과 혈행장애를 유발함으로써 다양한 피부와 말단부 병변을 일으키는데 자반, 망상피반(livedo reticularis) 및 피부궤양이 흔히 나타나며 간혹 심한 괴저(gangrene)도 발생한다[1]. 1974년 Brouet 등[2]이 다발골수종 환자에서 처음으로 보고한 이래 다발골수종 환자에서 드물게 한랭글로불린 혈증이 보고되어 왔다. 국내에서도 드물게 다발골수종 환자에서 한랭글로불린혈증에 의한 자반이나 피부궤양 등이 보고된 바 있다[3]. 그러나 다발성 말단부 괴사가 있는 증례가 보고된 경우는 없었다. 저자들은 얼굴과 양측 귀, 손가락과 발가락의 말단부 및 양측 하지 피부괴사로 내원하여 다발골 수종과 이에 동반된 한랭글로불린혈증 혈관염(cryoglobulinemic leukocytolclastic vasculitis)으로 진단되어 혈장교환술과 항암 치료로 성공적으로 치료된 증례를 경험하였기에 보고하고자 한다.
증 례
환 자: 62세 여자
주 소: 우측 인진의 색조변화를 수반한 동통
현병력: 7개월 전 양측 다리에 다발성 홍반이 발생하여 개인의원에서 치료를 받았으나 피부병변은 악화되었다. 4개월 전 양측 귓바퀴와 양측 하지 및 좌측 인지에 가피가 형성된 궤양이 생기기 시작하였다. 다른 병원 피부과에서 조직 검사 후 바이러스 질환(pityriasis lichenoides et varioliformis acuta, PLEVA) 의증으로 2개월 정도 약물 치료를 하였고 피부병변이 호전되어 약물 치료 중단하였다. 1개월 전 피부병변이 재발하여 또 다른 병원에서 진료를 받았으나 호전이 없어 저자들이 속한 기관의 피부과를 방문하였다. 피부과에서 하지 피부 병변에 대한 조직 검사를 시행하고 결과를 기다리던 중, 갑자기 우측 인지 말단의 색조변화를 동반한 통증이 발생하여 응급실에 왔다.
과거력: 36세에 뇌수막염 앓은 뒤 정신지체 1급 장애인으로 지내왔다.
가족력: 특이 사항 없었다.
사회력: 특이 사항 없었다.
이학적 소견: 의식은 명료하였고 만성 병색을 보였다. 혈압은 160/87 mmHg, 맥박은 106회/분, 호흡은 18회/분, 체온은 37.3℃였다. 결막은 창백하였다. 흉부 청진에서 호흡음은 정상이었고 나음은 들리지 않았으며 심음은 규칙적이고 심잡음은 들리지 않았다. 전신, 특히 안면부와 사지에 자반과 유사한 퇴색조의 다양한 크기의 반점이 다수 관찰되었다. 사지에는 가피로 덮인 다양한 크기의 피부 궤양이 다수 관찰되었으며 양측 하지에 불규칙한 자반성 반점과 그물 모양의 퇴색조 병변이 뚜렷하였다. 양측 귓바퀴와 발가락 말단부에는 두꺼운 괴사성 가피로 덮인 궤양성 병변이, 그리고 양측인지 말단부의 괴사가 관찰되었다(Fig. 1). 신경학적 이상은 관찰되지 않았다.
검사실 검사: 혈구계산검사에서 백혈구 5,450/mm3, 혈색소 9.5 g/dL, 혈소판 272,000/mm3, 망상구 1.27%였다. 말초혈액바른표본검사에서는 적혈구의 연전현상(rouleux formation)이 관찰되었다. 일반화학검사에서 혈청 총 단백은 9.7 g/dL, 알부민은 2.4 g/dL으로, 알부민과 글로불린의 비가 역전되어 있었다. 혈청 β2-microglobulin은 3.68 mmol/L, LDH은 259 IU/L였고 혈청 칼슘 7.9 mg/d, 혈당은 192 mg/dL였다. BUN과 creatinine은 각각 9.2 mg/dL 및 0.66 mg/dL였다. Immunoglobulin(Ig) G, A 및 M은 각각 6,409 mg/dL, 76 mg/dL 및 70mg/dL로, IgG가 뚜렷하게 상승되어 있었다. 혈청단백 전기 영동 및 면역고정검사에서 중쇄 IgG, 경쇄 kappa (M-단백:3.95 g/dL)인 단클론성 감마글로불린병증이 관찰되었다. B형 간염 항원과 항체, C형 간염 항체 및 인간면역결핍바이러스 항체 모두 음성이었고 거대세포바이러스와 Epstein-Barr 바이러스 IgM 항체도 음성이었다. 매독항체검사, 항인지자항체, 류마티스인자, 항호중구세포질항체 및 루푸스항응고인자 모두 음성이었다. 항핵항체는 1:80 (speckled pattern)이었으나 C3와 C4는 정상범위였다. 골수 바른 표본검사에서 형질세포가 42%였으며 골수생검에서 CD138과 kappa 양성이었다. 염색체 검사에서 46, XX, del (17) (p13.1) [2]/46, XX[18]으로 염색체 이상이 관찰되었다. 이상의 결과로 환자는 다발골수종으로 진단되었다(Durie-Salmon stage IIIA, International staging system II). 특기할 만한 사항으로, 각종 검사를 위한 혈청분리가 잘 되지 않아 여러 차례 반복해야 했으며 여분의 헤파린 처리된 골수 검체를 냉장 보관하였을 때 검체가 응고되는 현상이 관찰되었다(Fig. 2). 보온하여 채취한 혈청을 24시간 동안 4℃에 두었을 때 다량의 침전물이 관찰되었고, 이를 37℃로 가온했을 때 용해되어 한랭글로불린혈증에 합당하였다.
영상의학검사: 척추 자기공명촬영에서 척추 전반에 걸쳐 골 용해 병소와 다발성 불충분골절이 관찰되었다.
조직 검사: 하지의 궤양부위에서 시행한 피부 조직 검사에서 혈관내피세포의 부종과 중성구의 침착, 혈관 내 호산구성 물질의 침착이 보여 백혈구파괴성혈관염(leukocytoclastic vasculitis)에 합당하였다(Fig. 3).
치료 및 경과: 제 2병일부터 3일간 연속하여 혈장교환술을 시행하였다. 제8병일부터 thalidomide (100 mg/day, 제1일-28일)와 dexamethasone (40 mg/day, 제1일-4일 및 제15일-18일)으로 구성된 복합요법(ThalDex)을 시작하였다 제10병일에 총 단백질은 5.7 g/dL으로 감소하였고 알부민은 2.9 g/dL으로 증가하였다. 이후 제14병일에 혈청 총 단백이 8.4 g/dL로 상승하여 혈장교환술을 한 차례 더 시행하였다. 제17병일째 혈청 총 단백이 5.6 g/dL으로 감소하였다가 이후 차차 상승하여 29병일에 8.1 g/dL인 상태에서 한차례 더 혈장교환술을 시행하였다. 혈장교환술을 시행하면서 말단부 괴사는 더 이상 진행되지 않는 양상을 보였다. 2주기 ThalDex 복합요법을 투여 받은 후 혈청 총 단백은 7.2 g/dL, 알부민은 3.4 g/dL, 그리고 M-단백은 1.75 g/dL로 감소하였다. 2주기 ThalDex요법 제40병일째 환자의 피부병변은 양 인지 원위부 괴사를 제외하고 대부분 소실되었다. 4주기 ThalDex 복합요법 시행 후 M-단백 1.76 g/dL으로 부분반응 상태를 유지하였으며 골수의 형질세포는 9%로 감소하였다. 이후 양측 인지 원위부 절단술을 시행하였다. 향후 고용량 항암화학요법 및 자가 조혈모세포이식을 시행할 예정이다.
고 찰
한랭글로불린은 글로불린의 구성에 따라 세 가지 아형으로 분류 된다. 제1형은 단 클론 글로불린만으로 구성되고 제2형은 단 클론 글로불린과 다 클론 글로불린이 공존하며 제3형은 다 클론 면역글로불린만으로 구성된다. 이 중 제1형 한랭글로불린은 전체 한랭글로불린의 10-15%을 차지하며 대개 림프증식질환 환자에서 나타난다. 이와는 달리 제2형은 C형 간염 등 바이러스질환에 동반되며 제3형은 주로 자가면역 질환에서 관찰된다[4]. 한랭글로불린혈증은 대부분의 환자에서 무증상이지만 고점도 증후군 혹은 작은 혈관의 혈관염으로 발현할 수 있다[5]. 조직 소견으로는 백혈구파괴성혈관염이 관찰되는데, 이는 한랭글로불린혈증에서 면역글로불린 복합체와 보체가 작은 혈관에 침착되기 때문이다[6]. 한랭글로불린혈증은 그 아형에 관계없이 주로 피부 침범으로 발현하게 되지만 신장, 말초 신경 및 중추 신경, 폐, 심근과 위장관을 침범하여 증상을 나타내기도 한다[7]. 피부 병변은 자반에서부터 절단이 필요할 정도로 심각한 괴사까지 다양하게 나타날 수 있다[7].
환자는 저자들이 속한 병원에 오기 전 다른 병원에서도 피부 조직 검사를 시행하였고 PLEVA로 진단되었다. 환자의 피부병변이 초기에는 그물 모양의 반점과 다수의 홍반성 구진에서 점차 진행하여 말단부 괴사와 다수의 홍반성 가피로 변화하여 초기에 수두나 PLEVA 같은 바이러스성 질환을 의심할 수 있었다. 또한 소염제 또는 스테로이드를 투여하여 병변이 호전되는 양상을 보였으므로 조직진단에 의구심이 없었을 수도 있다. 그러나 당시 시행한 검사에서 혈청 총 단백 9.5 g/dL, 알부민 3.2 g/dL로 글로불린이 현저하게 증가되어 있다는 것이 간과되었고 따라서 다발골수종의 진단이 늦어진 것으로 보인다. 같은 맥락에서 한랭글로불린혈증의 진단도 늦어졌을 것이다. 환자는 전반적인 상태의 호전에도 불구하고 양측 인지 말단부의 괴사는 비가역적으로 절단이 불가피하였다. 우측 인지의 괴사는 하루 이틀 사이에 급격하게 진행되었으며 좌측 인지의 괴사는 수개월 전부터 점진적으로 진행한 것으로 보인다. 따라서 조기진단과 조치가 이루어졌다면 양측 인지의 절단을 피할 수도 있었을 가능성이 있다.
한랭글로불린은 혈액을 채혈한 직후 37℃에서 보관, 운반 및 혈장 또는 혈청을 분리한 뒤 4℃에 방치시켜 침전물의 존재를 확인하는 방법으로 검사를 하게 된다[8]. 이 과정이 정확하게 이루어지지 않으면 검출되지 않을 가능성이 크다. 따라서 무심코 의뢰한 검사에서는 위 음성의 가능성이 크다. 환자는 최초 내원 시 당시 고점도로 인하여 혈청 분리에 어려움이 있었고 헤파린 처리한 골수 검체를 냉장 보관하였을 때 혈장이 응고되는 현상이 관찰되었다. 또한 혈장교환술을 위해 중심 정맥관에서 혈액을 채취하였을 때에도 혈액이 응집되어 혈장교환술 시에도 어려움이 많았다. 이러한 일련의 현상은 특이적 검사 없이도 뚜렷한 한랭글로불린혈증의 존재를 시사한다는 것에 유의할 필요가 있다.
내원 시 환자에서 우측 인지의 괴사와 전신적인 피부병변이 급속히 진행하고 있었다. 따라서 내원 다음날부터 혈장교환술을 시행하였으며 새로운 괴사는 발생하지 않았고 우측 인지의 괴사가 더 이상 진행하지는 않았다. 다발골수종과 연관된 한랭글로불린혈증의 치료에 대해 아직 잘 정립된 바는 없다[1]. 그러나 혈장교환술은 순환하는 한랭글로불린을 빠르게 제거함으로써 급속한 진행을 보이는 제1형 한랭글로불린혈증에서 빠른 증상 호전을 유도하며 추후의 항암화학요법을 가능케 하는 것으로 알려져 있는 바, 본 증례를 통해서도 이를 확인할 수 있었다[9]. 그러나 혈장교환술은 단기적인 효과만을 발휘하게 때문에 한랭글로불린혈증의 재발을 막기 위해서는 반드시 항암화학요법이 수반되어야 하는 것으로 알려져 있다[10]. 본 증례에서도 thalidodmide와 dexamethasone으로 구성된 치료를 시행하였으며 2주기 후 부분반응에 도달하였고 이 상태가 4주기까지 유지되어 고용량 항암 화학요법 및 자가말초혈액조혈모세포이식을 시행할 예정이다.
국내에서는 다발골수종과 연관된 한랭글로불린혈증의 보고가 극히 드물고 이로 인한 증상도 비교적 비특이적이므로 진단이 쉽지 않은 것은 틀림없다. 그러나 본 증례는 원인 불명의 사지와 말단부의 자반성 또는 궤양성 피부병변이 있는 환자에서 한랭글로불린혈증, 더 나아가는 다발골수종의 가능성에 대해 확인해 볼 필요가 있음을 시사한다.
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