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Korean J Med > Volume 85(5); 2013 > Article
유지혈액투석 환자에서 안지오텐신 전환효소 유전자 다형성에 따른 sRAGE의 변화

Abstract

목적:

당화산물(AGE)은 당화산물 수용체(RAGE)에 작용하여 다양한 독성 효과를 일으키는데 일부 혈청에 순환하는 가용성 당화산물 수용체(sRAGE)는 체내에서 생기는 당화산물과 그 수용체 간의 작용을 억제하는 기능을 가지고 있다. 최근 안지오텐신 전환효소억제제(ACEI)가 당뇨 환자에서 당화산물 축적을 감소시키면서 혈청 sRAGE 농도를 증가시키는 것으로 보고되고 있어 저자들은 유지혈액투석 중인 환자에서 ACE 유전자 다형성에 따른 sRAGE의 변화를 알아보고자 본 연구를 시행하였다.

방법:

유지혈액투석 중인 105명의 환자를 대상으로 혈청 sRAGE와 여러 생화학적 지표들을 ACE 유전자형에 따라 비교 분석하였다.

결과:

대상 환자는 105명이었다(남자 55, 여자 50명, 평균 연령 58.77 ± 1.68세, 당뇨 환자 46명, 비당뇨 환자 59명). 투석 기간 62.39 ± 9.5개월, ACE 유전자형의 분포는 II형 56명(35.9%), ID형 29명(18.6%), DD형 20명(12.8%)이었다. 전체 혈액투석 환자에서 연령이 증가함에 따라 sRAGE 감소하였다(r = -0.24; p= 0.013). 투석 기간, CRP 및 24시간 소변량과 sRAGE는 상관성이 없었다. 연령, 투석 기간, 24시간 소변량을 공변량으로 처리한 후 유전자형에 따른 sRAGE를 분석하였다. 전체 대상 환자에서 sRAGE는 연령에 따라 영향을 받고 있지만(F = 5.38; p= 0.02), ACE 유전자형에 따라서는 유의한 차이가 없었다(3,872.80 ± 237.11 vs. 4,224.17 ± 255.60pg/mL; F = 0.53; p= 0.47). RAS 억제제를 사용하고 있는 당뇨 환자는 37명이었고 ACE 유전자 II형 18명, ID+DD형 19명이었다. 공분산분석을 시행한 결과, sRAGE 농도 차이는 연령에 따라 영향을 받고 있지만(F = 6.10; p= 0.02), ACE유전자형에 따라서는 차이가 없었다(sRAGE 3,874.01 ± 472.98 vs. 4,114.69 ± 429.26 pg/mL; F = 0.06; p= 0.80).

결론:

혈액투석 중인 환자에서 sRAGE 농도는 ACE 유전자 다형성에 따라서는 차이가 없었고 연령이 증가함에 따라 감소하였다.

Background/Aims:

Advanced glycation end-products (AGEs) exert various toxic effects through the receptor for AGEs (RAGE).Soluble RAGE (sRAGE) is a naturally occurring inhibitor of AGE-RAGE. Recent studies have suggested that inhibition ofangiotensin-converting enzyme (ACE) reduces the accumulation of AGEs in diabetes partly by increasing the production andsecretion of sRAGE into the plasma. This report describes the relationship between sRAGE and ACE polymorphism inmaintenance hemodialysis patients.

Methods:

The levels of sRAGE and advanced oxidation protein products (AOPPs) were assessed by enzyme-linked immunosorbentassay (ELISA), and ACE polymorphism was detected by PCR amplification.

Results:

The distributions of ACE genotypes in 105 hemodialysis patients were as follows: II, 56 (35.9%); ID, 29 (18.6%);and DD, 20 (12.8%). According to the ACE genotypes, the study group consisted of II (n = 56) and ID + DD group (n = 49). sRAGEwas correlated with age (r = -0.24; p= 0.013). There were significant differences in sRAGE, AOPP, age, duration of dialysis,C-reactive protein, or 24-h urine volume between two genotype groups. There were no significant differences in sRAGE levels,even though the effect of age was treated as a covariate.

Conclusions:

Our findings suggested that sRAGE may be affected only by age, and not by ACE polymorphism in maintenancehemodialysis patients. (Korean J Med 2013;85:495-502)

서 론

안지오텐신 전환효소억제제(angiotensin-converting enzyme inhibitor, ACEI)는 제1형 당뇨병성 신병증 진행을 완화시킨다[1]. 이와 관련되어 제시된 여러 기전들 중에 하나는 레닌 안지오텐신계(renin angiotensin system, RAS)를 차단함으로써 후기 당화산물(advanced glycation endporducts, AGE)를 감소시키는 것이다[2-4]. AGE는 수용체와 결합하지 않고 기저막의 기능적 변화를 야기할 뿐만 아니라 여러 종류의 수용체와 결합하여 병태생리에 관여한다[5]. 지금까지 가장 잘 알려진 수용체로는 receptor for AGE (RAGE)가 있다. 이 수용체는 세포 표면단백질의 면역글로부린 상과(immunoglobulin superfamily)에 속한다[5]. AGE는 RAGE와 결합한 후에 세포내 신호 전달을 통해 TGF-β와 혈관내피세포 성장인자(vascular endothelial growth factor, VEGF) 등의 발현을 증가시켜 당뇨병성 합병증 유발에 관여한다[6]. 최근에 세 종류의 RAGE 스플리싱(splicing) 변형체가 알려졌고 완전한 형태의 RAGE는 AGE와 결합하여 세포 내 신호전달을 수행할 수 있다. RAGE 구조에서 세포막 외측의 단백질이 없고 세포막과 세포질에 그 일부가 존재하는 N-truncated RAGE는 AGE와 결합할 수 없고 생물학적 활성도 유도하지 못한다. RAGE에서 세포막 외측의 구성 성분으로만 형성된 C-truncated soluble RAGE (sRAGE)는 AGE와 결합하지만 세포 내 신호전달을 활성화할 수 없어 병태생리에는 관여하지 않는다[7]. sRAGE는 50 kDa의 단백질로 혈관 내피세포에서 형성되고[8] 혈장 내에서 decoy로 작용하여 AGE와 결합함으로 AGE에 의한 손상을 중화시킨다[7]. 즉 sRAGE는 AGE-RAGE 결합을 억제할 수 있는 체내에서 형성되는 자연적 억제제다[9]. 실험적이지만 재조합 sRAGE 혹은 RAGE 기능을 억제할 수 있는 항체는 RAGE 활성을 차단함으로써 혈관의 과투과력(vascular hyperpermeability)과 동맥경화 진행을 억제시키고 당뇨병에서 상처 치유의 효과를 증명하였다[9-11]. 또한 비당뇨병 환자에서 혈청의 sRAGE가 낮을 경우 관상동맥 질환이 더 많이 발현되어 동맥경화와 관련된 중요한 물질로 대두되고 있다[12]. 따라서 이런 소견들은 sRAGE가 RAGE와 AGE 작용을 차단함으로써 당뇨 합병증 예방뿐만 아니라 혈관 합병증에 있어 보호효과가 있다는 것을 제시한다. Forbes등[4]은 안지오텐신 전환효소억제제가 혈장과 조직에서 AGE형성을 억제시키고 혈장으로 sRAGE 형성과 분비를 증가시킬 수 있다고 하였으나 그 기전은 제시하지 못하였다. 혈장 ACE 활성은 안지오텐신 전환효소(angiotensin converting enzyme, ACE) 유전자형에 따라 차이가 있고 이 때문에 RAS 억제제 치료에 대한 개인 간의 차이가 있다[13,14]. 따라서 저자들은 혈관 합병증 가능성을 내재한 유지혈액투석 중인 환자에서 ACE 유전자 다형성(polymorphism)에 따른 혈청의 sRAGE의 변화를 알아보고자 이 연구를 시행하였다.

대상 및 방법

대상

원광대학교 의과대학병원 투석실에서 3개월 이상 안정적으로 유지 혈액투석을 받고 있는 105명(남; 55명, 여; 50명)의 말기신부전 환자를 대상으로 하였다. 투석막은 Polyflux 14 L (Gambro, Hechingen, Germany), 혈류속도는 200-250 mL/min로 1회 4시간씩 주 3회 시행하여 주당 총 12시간의 혈액투석을 시행하였다. 고지혈증 억제제 사용, 전신 홍반성 루푸스, 간질환, 악성종양 또는 급성염증성 환자 그리고 면역억제제를 투여받는 환자들은 본 연구에서 제외하였다. 정상 대조군은 50명의 건강한 환자로 원광대학교 의과대학병원에서 건강 검진을 시행한 환자들 중 동의를 받아서 모집하였다. 본 연구는 모든 연구 대상자로부터 사전 동의서를 받아 시행하였다.

방법

의무기록 검토 및 혈청 생화학적 검사

본 연구는 모든 대상 환자들의 의무기록을 검토하여 연령, 혈액투석 기간, 당뇨 유무, RAS 억제제 사용 유무 등을 조사하였다. 혈액검사는 매주 초 혈액투석 시작 전에 채혈하여 C-reactive protein (CRP), 알부민 등을 검사하였으며 24시간 소변량을 측정하였다.

sRAGE 측정

투석 전에 동정맥루 부위에서 동맥 혈액 선을 위해 천자한 후 채혈을 시행한 다음 혈장을 분리하고 -80℃에서 sRAGE를 측정할 때까지 보관하였다. sRAGE는 enzyme-linked immunosorbent assay kit (Quantikine: R&D systems, Minneaplis, MN, USA)를 이용하였고 2회 측정값의 평균을 결과로 하였다.

Advanced Oxidation Protein Product (AOPP)의 측정

AOPP는 산화스트레스의 척도로 혈장에서 Witko-Sarsat 등[15]의 분광광도계측정법(spectrophotometric detection)을 응용한 AOPP kit (Immunodiagnostick AG, Germany)을 이용하여 2회 측정값의 평균을 결과로 하였다.

안지오텐신 전환효소 유전자 다형성분석(ACE polymorphism)

Evans 등[16]에 의한 방법을 이용하였다. 즉 sense primer; ACE1: 5'-CATCCTTTCTCCCATTTCTC-3', antisense primer; ACE3: 5'-TGGGATTACAGGCGTGATACAG-3', primer for inserted region (286 bp); ACE2: 5'-ATTTCAGAGCTGGAATAAAATT-3'을 이용하여 PCR을 시행한 후 7.5% polyacrylamie gel에서 전기 영동한 후 490 bp와 64 bp가 관찰되는 경우 II형, 86 bp만 관찰되면 DD형으로 하였다.

통계처리

통계 분석은 SPSS 프로그램을 이용하였다. 결과는 평균±표준오차(mean ± S.E.)로 하였으며 Kolmogorov-Smirnov test를 이용하여 정규분포도를 평가하였다. 상관관계는 Pearson 상관계수를 이용하였고, 두 군 간의 비교는 t test, Mann-Whitney U test, 공분산분석(ANCOVA)을 시행하였다. p 값은 0.05 이하를 통계적 유의성이 있는 것으로 표시하였다.

결 과

연구 대상의 임상적 특징

대상 환자는 105명이었다(남자 55, 여자 50명, 평균 연령 58.77 ± 1.68세, 당뇨 환자 46명, 비당뇨 환자 59명). 투석 기간 62.39 ± 9.5개월, ACE 유전자 다형성의 분포는 II형 56명(35.9%), ID형 29명(18.6%), DD형 20명(12.8%)이었다.

혈청 sRAGE 및 AOPP 농도와 임상적 요인간의 상관관계

전체 혈액투석 환자에서 연령이 증가함에 따라 sRAGE 감소하였다(r = -0.24; p= 0.013). 투석 기간, AOPP, CRP 및 24시간 소변량과 sRAGE는 상관성이 없었다. AOPP 농도는 24시간 소변량과 음의 상관관계(r = -0.33; p= 0.001)가 있었으나 연령, sRAGE 및 CRP와는 상관관계가 없었다(Fig. 1). 2회 측정 시 개인 간의 sRAGE 차이는 없었다(p= 0.727).

ACE 유전자형에 따른 임상특징, 혈청 sRAGE 및 AOPP 농도 비교

정상인과 혈액투석 환자 사이의 sRAGE와 AOPP는 통계적으로 유의한 차이가 있었지만 혈액투석 환자에서 성별, 당뇨, 흡연, RAS 억제제 사용유무에 따른 sRAGE와 AOPP는 통계적으로 유의한 차이가 없었다(Table 1).
ACE 유전자형에 따라 II형 유전자(n = 56)군과 ID + DD형 유전자(n = 49)군으로 구분하여 비교할 때 sRAGE는 3872.80 ± 237.11 vs. 4224.17 ± 255.60 pg/mL, AOPP 51.15 ± 2.84 vs. 53.21 ± 2.28 μmol/L, 연령 60.29 ± 1.56 vs. 57.04 ± 1.69세, 투석 기간 63.01 ± 10.07 vs. 61.67 ± 8.84개월, CRP 5.08 ± 1.60 vs. 3.96 ± 0.98 mg/L, 소변량 203.04 ± 43.54 vs. 144.08 ± 36.89 mL로 두 군 사이의 차이는 없었다(Table 2).

공분산분석에 의한 혈청 sRAGE

당뇨병이 있는 경우와 연령이 증가할수록 RAGE 발현은 증가하고, RAS 억제제 사용 유무에 따라 sRAGE 수치에 영향을 줄 수 있다[4]. 본 연구는 이를 배제하지 않은 상태에서 시행한 단면적 연구이기 때문에 외생변수의 영향을 최소화하기 위해 당뇨 환자를 대상으로 연령, 투석 기간, 24시간 소변량을 공변량으로 처리한 후 유전자형에 따른 sRAGE를 분석하였다.

전체 대상 환자에서 sRAGE

sRAGE는 연령에 따라 영향을 받고 있지만(F = 5.38; p= 0.02), ACE 유전자형에 따라서는 유의한 차이가 없었다(3,872.80 ± 237.11 vs. 4,224.17 ± 255.60 pg/m L; F = 0.53; p= 0.47; Tables 2 and 4).

당뇨 환자에서 sRAGE

혈액투석 환자 중에서 당뇨가 있는 환자는 46명이었고 ACE 유전자 II형 22명, ID + DD형 24명이었다. 두 군 간의 sRAGE 농도는 연령에 따른 차이는 있지만(F = 5.75; p= 0.02), ACE 유전자형에 따라서는 차이가 없었다(3,935.65 ± 425.05 vs. 4,102.41 ± 370.44 pg/mL; F = 0.06; p= 0.80; Tables 3 and 4).

RAS 억제제를 사용하고 있는 당뇨 환자에서 sRAGE

RAS 억제제를 사용하고 있는 당뇨 환자는 37명이었다. 이 중 ACE 유전자 II형은 18명, ID + DD형은 19명이었다. 공분산분석을 시행한 결과, sRAGE 농도 차이는 연령에 따라 영향을 받고 있지만(F = 6.10; p= 0.02), ACE 유전자형에 따라서는 차이가 없었다(sRAGE 3,874.01 ± 472.98 vs. 4,114.69 ± 429.26 pg/mL; F = 0.06; p= 0.80; Table 4).

고 찰

sRAGE를 이용하여 RAGE 활성을 차단함으로써 당뇨병성 혈관 합병증을 예방하거나 완화시킬 수 있다[9,11]. 그러나 체내(in vivo)에서 sRAGE가 형성되는 기전은 명확하지 않다. 현재 체내에서 sRAGE가 형성되는 기전으로는 교호 스플리싱(alternative splicing), 혹은 완전한 형태의 RAGE로부터 단백분해제(proteinase)에 의한 유출 등이 제시된다[7,17,18]. 하지만 RAGE pre-mRNA의 교호 스플리싱을 조절하는 인자에 대해서는 알려진 것이 없다.
안지오텐신 전환효소억제제가 혈장과 조직에서 AGE 형성을 억제시키고 혈장으로 sRAGE 형성과 분비를 증가시킬 수 있다[4,19]. 이와 같이 sRAGE의 선택적인 증가(upregulation)가 혈장 내 AGE 형성 감소로 인한 것일 수도 있지만 반대 작용의 효과일 수도 있다[20]. 즉 안지오텐신 전환효소억제제가 조직의 산화성 스트레스(oxidative stress)를 감소시켜 자유기 형성(free radical production)을 억제함으로 인해 AGE 형성이 감소했고 이로 인해 sRAGE가 증가했을 수도 있다[3]. AGE가 직접적으로 RAGE를 증가시킬 수도 있고[21] 안지오텐신 II가 AGE 형성과 RAGE 발현을 증가시켜 sRAGE에 영향을 줄 수도 있다[22,23]. 이와 같은 연구 결과들은 RAS가 혈청 sRAGE의 농도에 직간접적으로 관여할 수 있다는 것을 제시한다. 따라서 RAS 활성에 영향을 줄 수 있는 ACE 유전자형에 따라 sRAGE의 농도에 영향을 줄 수 있을 것이다. 하지만 본 연구에서는 처음부터 RAS 억제제 사용 유무, 당뇨, 연령 등을 배제할 수 없었다. 이런 요소를 고려하여 공분산 분석을 시행하였으나 DD와 ID 유전자형 군과 II 유전자형군 간의 sRAGE는 차이가 없었다. 이런 결과는 2형 당뇨병성 신병증 환자에서 DD와 ID형 ACE 유전자가 II형보다 angiotensin II receptor blocker (ARB)에 더 효과적으로 진행을 억제한다는 연구[24]와 Forbes 등[4]과 Rhee 등[19]의 연구 결과와는 다르다. 이것은 본 연구에서 첫째, 대상군이 적어 각각의 유전자형간의 비교가 어려웠고 둘째, DD와 ID를 같은 군으로 하여 II형과 비교하였고 셋째, 구성 분포가 균일하지 않은 단면적 연구의 한계가 있어 연구 결과에 영향을 미쳤을 가능성이 있다. 따라서 이를 명확하게 하기 위해 향후 보다 많은 환자를 대상으로 전향적인 연구가 필요하다.
혈장의 sRAGE 농도에 영향을 줄 수 있는 것은 MCP-1과 TNF-α도 있다. sRAGE가 이런 요소들과 양의 상관관계가 있어 염증성 표시자로 이용될 수 있다[17,25]. 하지만 sRAGE와 CRP는 음의 상관관계가 있고 혈장 sRAGE가 독립적인 예측 인자는 아니라는 연구도 있다[26]. 본 연구에서는 sRAGE와 CRP는 상관관계가 없었고 DD와 ID형의 ACE 유전자형에서 II형보다 CRP가 낮게 측정되었으나 통계적 유의성은 없었다. 이는 Basta 등[26]의 결과와 일치하는 경향을 보이고 있지만 본 연구의 대상 환자가 적어서 통계적인 유의성이 미미했을 가능성을 배제할 수 없다.
Kalousova 등[27]의 연구에서 신기능이 감소함에 따라 혈청 sRAGE의 농도가 증가하고 특히 투석 중인 말기신부전 환자에서 더 많이 증가하였다. 그러나 이 연구자들은 sRAGE가 신기능 감소에 의한 2차적인 현상인지 아니면 AGE에 대한 독성효과를 감소시킬 목적으로 증가된 것인지에 대한 결론을 내지 못했다. 본 연구에서는 Kalousová 등[27]의 실험결과와 유사하게 말기신부전 환자에서 정상인보다 혈청 sRAGE가 현저하게 상승하였다. 하지만 AOPP는 당뇨가 있는 환자에서 DD와 ID형 ACE 유전자군과 II형 ACE 유전자 간의 차이가 없었고 RAS 억제제를 사용한 경우가 사용하지 않은 경우보다 산화성 스트레스 지표인 혈청 AOPP 값이 낮은 경향을 보였으나 통계적인 차이는 없었다(48.25 ± 2.89 vs. 59.80 ± 6.04 μmol/L; p= 0.08). 이와 같이 RAS 억제제 사용으로 인한 산화성 스트레스가 일정부분 감소된 상태였으나 유전자형에 따른 혈청의 sRAGE에 영향을 주지는 못하였다. 따라서 유지 혈액투석 중인 환자에서 혈청 sRAGE 농도가 독성을 감소시킬 목적으로 증가하였거나 ACE 유전자 다형성에 의한 ACE 활성 차이 또는 RAS 억제제 사용 유무에 따른 변화를 관찰할 수 없었다.
결론적으로 혈액투석 중인 환자에서 sRAGE 농도는 ACE 유전자 다형성에 따라서는 차이가 없었고 연령이 증가함에 따라 감소하였다. 하지만 본 연구는 대상 환자가 적고 단일 기관의 단면적인 연구 결과라는 한계점이 있다. 따라서 혈액 투석 중인 환자에서 혈청 sRAGE 농도 변화에 미치는 요인 및 임상적인 의의들에 대해 향후 많은 환자를 대상으로 전향적인 추가 연구가 필요할 것으로 사료된다.

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There were negative correlations between sRAGE and age (A), and between AOPP and daily urine output (B). There was no correlation between sRAGE and AOPP (C). sRAGE, soluble receptor for advanced glycation end-product; AOPP, advanced oxidation protein product.
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Figure 1.
Table 1.
Soluble RAGE and AOPP levels according to clinical characteristics
Clinical Characteristics sRAGE (pg/mL) AOPP (μmol/L)
Normal 1319.95 ± 96.66 40.25 ± 1.74 
Hemodialysis 4038.15 ± 173.87a 52.11 ± 1.57a
Sex
male (n = 55) 4031.90 ± 1900.52 53.90 ± 2.30
female (n = 50) 3121.81 ± 1535.87 50.14 ± 2.11
Diabetes
yes (n = 46) 4024.58 ± 277.01 50.51 ± 2.67
no (n = 59) 4048.86 ± 223.53 53.36 ± 1.95
Smoking
yes (n = 34) 4175.01 ± 290.21 55.99 ± 2.52
no (n = 71) 3969.73 ± 217.73 50.25 ± 1.95
Use of ACEI and ARB
yes (n = 72) 3979.04 ± 222.76 51.34 ± 1.99
no (n = 33) 4161.75 ± 271.55 53.79 ± 2.47

Data are expressed as means ± standard error.

AOPP, advanced oxidation protein product; RAGE, receptor for advanced glycation end-products; ACEI, angiotensin-converting enzyme inhibitor; ARB, angiotensin receptor blocker; ACE, angiotensin-converting enzyme; sRAGE, soluble RAGE.

a p< 0.0001; normal vs. hemodialysis patients.

Table 2.
Comparison of clinical characteristics according to ACE polymorphism type in maintenance hemodialysis patients
ACE genotype
p value
II (n = 56) ID and DD (n = 49)
sRAGE, pg/mL 3,872.80 ± 237.11 4,224.17 ± 255.60 0.31
AOPP, μmol/L 51.15 ± 2.17 53.21 ± 2.28 0.52
Age, yr 60.29 ± 1.56 57.04 ± 1.69 0.16
Duration of hemodialysis, mon 63.02 ± 10.07 61.67 ± 8.84 0.92
C-reactive protein, mg/L 5.08 ± 1.59 3.96 ± 0.98 0.56
Daily urine volume, mL 203.04 ± 43.53 144.08 ± 36.89 0.31

Data are expressed as means ± standard error.

ACE, angiotensin-converting enzyme; AOPP, advanced oxidation protein product; RAGE, receptor for advanced glycation end-products; sRAGE, soluble RAGE.

Table 3.
Comparison of clinical characteristics according to ACE polymorphism type in maintenance hemodialysis patients with diabetes
ACE genotype
p value
II (n = 22) ID and DD (n = 24)
sRAGE, pg/mL 3,935.65 ± 425.05 4,102.41 ± 370.44 0.77
AOPP, μmol/L 50.90 ± 3.90 50.16 ± 3.72 0.89
Age, yr 62.00 ± 1.82 55.63 ± 2.22 0.03
Duration of hemodialysis, mon 34.09 ± 6.86 35.17 ± 5.30 0.90
C-reactive protein, mg/L 8.70 ± 3.80 4.19 ± 1.61 0.28
Daily urine volume, mL 272.27 ± 83.18 105.42 ± 29.98 0.06

Data are expressed as means ± standard error.

ACE, angiotensin-converting enzyme; AOPP, advanced oxidation protein product; RAGE, receptor for advanced glycation end-products; sRAGE, soluble RAGE.

Table 4.
Effects of ACE polymorphism on soluble RAGE after controlling for age, duration of hemodialysis, and daily urine volume as covariates
Total (n = 105)
DM (n = 46)
DM
RAS inhibitor (n = 37)
F P F P F P
Model 1.65 0.15 2.79 0.03 2.74 0.04
Duration of hemodialysis, mon 0.20 0.65 3.80 0.06 2.87 0.10
Daily urine volume, mL 0.86 0.36 0.26 0.62 0.002 0.96
Age, yr 5.38 0.02 5.75 0.02 6.10 0.02
ACE polymorphism (II vs. ID + DD genotype) 0.53 0.47 0.06 0.80 0.06 0.80

ACE, angiotensin converting enzyme; DM, diabetes mellitus; RAS inhibitor, renin angiotensin system inhibitor; RAGE, receptor for advanced glycation end-products.

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