서 론
반응성 관절염(reactive arthritis)이란 비뇨생식기나 위장관 감염 뒤에 생기는 염증성 관절염을 말한다[1-3]. 주로 발목, 무릎 등 하지의 큰 관절에 염증을 일으키며 건부착부염(enthesitis), 천장관절염(sacroiliitis) 등을 동반하기도 해서 척추관절염(spondyloarthritis)의 한 종류로 분류하고 있다. 세균 감염이 발병과 관련이 있지만 세균이 직접 관절에 감염을 일으키는 것은 아니기 때문에 활액배양 검사에서 균이 자라지는 않는다. 다만 반응성 관절염 환자의 관절활막에서 세균의 구성물질이나 DNA가 검출된다고 알려져 있다. 그런데 가장 흔한 반응성 관절염 유발균인 Chlamydia trachomatis 감염은 무증상인 경우가 많기 때문에 원인없이 하지 관절에 염증이 생기면 선행 감염의 병력이 없더라도 반응성 관절염을 염두에 두는 것이 좋다.
원 인
역 학
반응성 관절염은 젊은 성인에게 주로 발병한다. 위장관 감염 뒤 관절염은 남, 여에서 비슷하게 발병하지만 Chlamydia trachomatis 감염 뒤 관절염은 남자에서 더 흔하다. 위장관 감염 뒤 반응성 관절염은 감염돌발(outbreak) 뒤에 주로 발생하는 반면 성매개 질환(sexually transmitted disease) 관련 반응성 관절염은 토착성(endemic) 질환으로 여겨진다[3].
반응성 관절염의 연간 발병률(incidence)은 스칸디나비아의 경우 10만 명당 10-30명으로 알려져 있다. 2002년 스웨덴 보고에서는 반응성 관절염 발병률이 류마티스 관절염보다 높아서 반응성 관절염이 상당히 중요한 질환임을 알 수 있다[5]. 흥미롭게도 수인성 감염이 많은 인도 서부지방 역학 조사에서는 반응성 관절염 환자가 발견되지 않았다고 한다[2]. 우리나라에서는 아직 반응성 관절염 발병률에 대한 보고는 없으며 Chlamydia, Salmonella, Clostridium difficile, Streptococcus 등의 감염 뒤에 생긴 증례보고들이 있다[6-11].
증 상
관절 증상은 비뇨기나 위장관 감염 뒤 2-4주 뒤에 생긴다. 주로 무릎, 발목 등 하지의 큰 관절에 염증이 생기는데 흔히 비대칭적으로 세 개 이하의 관절을 침범하는 경우가 많다. 족저근막염, 아킬레스건염과 같은 건부착부염(enthesitis)을 일으키기도 하고 급성 염증성 요통 및 천장관절염(sacroiliitis)이 생기기도 하며 손가락이나 발가락이 염증으로 붓기도 한다(dactylitis) [2,3].
관절 외 증상으로는 안구, 피부 및 점막 증상을 들 수 있다. 안구 증상으로는 결막염, 급성 전방 포도막염이 생길 수 있고 피부 증상으로는 농포성 발진(pustule), 결절성 홍반(erythema nodosum), 발바닥의 농포성 피부병변(keratoderma blennorrhagica) 및 건선에서 보이는 손발톱 박리증(onycholysis)이 나타난다. 점막 증상으로는 구강궤양이 생기기도 하며 Chlamydia에 의해 유발된 반응성 관절염 환자에게는 원형 귀두염(circinate balanitis)이 나타날 수 있다. 무증상의 만성 장염(aphthous colitis, terminal ileitis)이 생긴다는 보고도 있다[2,3].
경과를 보면 다수의 환자에서 감염 뒤 생긴 급성 관절 증상이 3-5개월 정도 지속되다가 호전되지만 15%정도는 6개월 이상 지속되는 만성 경과로 가거나 천장관절염 등 만성 척추관절염으로 진행된다. 만성 관절염으로의 진행과 관련된 요인은 뚜렷하지 않지만 감염균의 종류, HLA-B27 양성 여부, 척추관절염이나 강직성 척추염 가족력, 만성 장염 유무 등이 관련이 있다는 보고들이 있다. 비뇨기 감염에 의해 유발된 반응성 관절염은 재발이 잦은데 요도염이 원인이므로 재감염을 막기 위한 노력이 관절염 재발 방지에 중요하다[2,3].
이처럼 반응성 관절염의 관절증상이 척추관절염과 비슷하고 가장 흔한 유발균인 Chlamydia 감염은 무증상인 경우가 많다는 것을 고려하면 선행 감염의 병력이 없이 하지 관절에 염증이 생겨서 미분화 척추관절염(undifferentiated spondyloarthritis)으로 진단되고 있는 많은 환자들이 잠재적인 반응성 관절염 환자일 가능성이 있다는 것을 염두에 둘 필요가 있다[3].
병태생리
반응성 관절염은 세균 감염 뒤 관절염이 생긴다는 면에서 균 감염이라는 환경적 영향과 인간의 감수성(susceptibility)간의 상호 작용을 보여주는 대표적인 질환이다[1,3].
환경적 영향으로는 균의 지속 감염이 거론되고 있다. 위장관 감염 뒤 발병한 반응성 관절염 환자의 활막조직에서 유발균의 염색체 DNA가 검출되었고 Chlamydia 장기 지속 감염이 반응성 관절염 발병과 관련이 있다는 것이 알려져있다. 한편 정상인이나 골관절염 등 다른 관절염 환자의 활막 중합효소 연쇄반응검사(PCR)에서도 세균이나 세균 DNA가 검출되었다는 보고도 있지만 Chlamydia에 의해 유발된 반응성 관절염 환자의 활막 Chlamydial DNA 양성률이 훨씬 높다. 흥미로운 것은 Chlamydia의 유전자발현 양상이 급성 감염과 지속 감염 때 다르다는 점이다. 지속 감염 때는 증식에 필요한 major outer membrane protein (omp1) 발현은 줄고 스트레스 상황에서 세균 생존에 중요한 역할을 하는 Heat shock protein 60 (HSP-60)의 발현은 증가한다고 한다[1,3].
면역반응에서 Toll-like receptor (TLR)는 외부 병원균을 인식하여 면역반응을 활성화시키는 데 아주 중요해서 세균감염에 대한 반응으로 발병하는 반응성 관절염과 깊은 관련이 있을 것으로 추정된다. 특히 TLR-4는 리포다당질(lipopolysaccharide)을 인식하여 감염을 일으킨 균을 제거하는 데 중요한 역할을 한다. 그런데 사람에서는 TLR-4 보다는 TLR-2의 유전적 변이가 Salmonella enteritidis 감염 뒤 반응성 관절염 발병에 중요하다고 보고되었다[3].
한편 약 50%의 반응성 관절염 환자가 HLA-B27 양성이고 HLA-B27 양성인 경우 관절염이 심하고 관절 외 증상이 잘 나타나고 유병 기간이 길어질 가능성이 높다고 알려져 있다. 이에 HLA-B27이 관절염을 일으킬 수 있는 미생물 단백질(arthritogenic microbial peptide)을 T세포에 공여하거나 HLAB27 자체가 자가항원으로 작용하여 자가면역반응을 일으킨다는 주장이 있으나 반응성 관절염 발병에서 HLA-B27의 역할은 아직 정확하게 밝혀져 있지 않았다[1,3].
진단
반응성 관절염은 아직 널리 받아들여지는 진단기준이 없다. 1981년 미국류마티스학회(American college of rheumatology, ACR)는 요도염이나 자궁경부염과 관련된 1개월 이상 지속된 말단관절염을 Reiter 증후군으로 진단한다고 하였지만[12] 상당히 많은 환자들에서 Chlamydia 감염 시 증상이 없는 점을 감안하면 ACR기준을 적용할 경우 진단의 범위가 너무 좁아진다. 이에 1999년 다음과 같은 새로운 진단기준이 제안되었는데 “두 가지 대기준과 함께 적어도 한 가지 소기준을 만족하면” 반응성 관절염으로 확진하고, “두 가지 대기준을 만족하지만 만족하는 소기준이 없거나 또는 대기준 한 가지와 한 가지 이상의 소기준을 만족하면” 반응성 관절염의증으로 진단하기로 하였다[13].
대기준
1) 다음 중 두 가지에 해당하는 관절염
- 비대칭적 관절염, 3개 이하의 관절염, 하지 관절염
2) 관절염 발병 3일 내지 6주 전의 다음 중 한 가지 또는 두 가지 선행감염 증상
- 장염(하루 이상 지속된 설사),
- 요도염(하루 이상 지속된 배뇨장애나 요도분비물)
소기준
1) 선행감염의 증거
- 아침 첫 소변이나 요도, 질 분비물 도말표본을 가지고 시행한 PCR에서 Chlamydia trachomatis 양성반응
- 대변배양 검사에서 반응성 관절염과 관련된 장 병균 양성
2) 지속적인 활막 감염 소견
- Chlamydia에 대한 PCR 또는 면역화학염색검사 양성
혈액검사에서는 적혈구침강속도(ESR) 및 C-반응단백질(CRP) 상승을 볼 수 있다. HLA-B27은 예후인자로서 HLA-B27 양성인 반응성 관절염 환자는 증상이 좀 더 심하게 나타나고 전통적인 Reiter 증후군의 세징후(triad)가 나타날 가능성이 높다고 알려져 있다. 하지만 HLA-B27은 진단적 가치는 없다[2,3].
혈청학적 검사나 소변, 대변배양 검사를 통해 선행 감염을 증명할 수 있다면 진단에 큰 도움이 된다. 혈청검사에서 HSP-60에 대한 항체 양성이면 Chlamydia trachomatis 유발 반응성 관절염 가능성이 높지만 HSP-60은 여러 미생물들에 존재하는 잘 보존된 분자(well conserved molecule)이기 때문에 위양성일 가능성을 고려해야 한다. Salmonella 감염 여부를 알기 위해서는 Widal 검사를 해 볼 수도 있다. 그런데 관절염이 생길 무렵이면 장염은 이미 완화된 상태인 경우가 많아서 대변배양 검사로 균을 분리하기는 힘들다. 균이나 균의 일부를 검출할 수 있으면 좋은데 반응성 관절염이 의심되는 환자의 관절활막에서 PCR로 Chlamydia trachomatis의 구성성분이 있다는 것을 밝힌다면 진단에 큰 도움이 될 것이다. 만성경과를 밟는 경우 X-ray검사에서 천장관절염(sacroiliitis), 골막염(periostitis), nonmarginal syndesmophytes, 골막내 신생골 형성(periosteal new bone formation), 관절미란(joint erosion), 관절협착(joint narrowing) 등의 관절 이상소견을 볼 수 있다[2,3].
치 료
관절 증상
소염진통제(non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)는 급성 관절염 증상 개선에 도움이 되며 관절강내 스테로이드 주사 및 국소 스테로이드 주사도 관절 염증이나 건부착부염 증상 완화에 효과가 있다. 심한 다발성 관절염이나 전신 염증이 있는 경우 프레드니손을 하루 20-40 mg 투여하기도 한다[2,3].
50%의 환자가 6개월 내에 회복되기 때문에 급성기에 항류마티스약물(Disease modifying anti-rheumatic drugs, DMARDs) 사용은 고려하지 않는다. 다만 Sulfasalazine은 임상 관해를 앞당길 수 있고 만성 관절염에도 효과가 있다는 보고가 있다. Methotrexate, azathioprine, cyclosporine 등도 고려할 수 있으나 이에 대한 적절한 임상 연구가 없는 실정이다. 종양괴사인자(tumor necrosis factor, TNF) 저해제는 아직 임상시험은 없었지만 관절염 치료에 도움이 되었다는 보고가 있다. 하지만 TNF 저해제를 투여받은 반응성 관절염 환자에서 관절 손상이 오히려 더 심해졌다는 보고도 있어서 반응성 관절염 치료에서 TNF 저해제의 유용성에 대해서는 결론이 나지 않은 상태이다[2,3].
결 론
반응성 관절염은 세균 감염에 대한 반응으로 생기는 관절염인데 발병 과정에서 균의 지속감염이나 TLR, HLA-B27의 역할에 대한 여러 가지 의견들이 있지만 정확한 발병기전이 아직 밝혀지지 않았다. 진단 면에서는 반응성 관절염에 관한 인정된 진단기준이 아직 정해지지 않아서 임상연구가 잘 이루어지지 않고 있다. 또한 반응성 관절염 진단을 위해서는 선행 감염의 증거가 필요하지만 선행 감염이 무증상인 경우가 많아서 진단에 많은 어려움을 겪고 있는 것이 현실이다. 따라서 이유 없이 무릎이나 발목 등 하지의 큰 관절에 염증이 생기는 경우 반응성 관절염을 한번쯤 염두에 두는 것이 필요하다. 치료로는 소염진통제, 스테로이드, sulfasalazine 등이 쓰이고 있으며 항생제는 관절염 치료에 효과가 없고 TNF 저해제의 효과에 대해서는 아직 결론이 나지 않은 상태이다. 반응성 관절염의 발병이나 재발을 막기 위해서는 감염증을 조기에 적극적으로 치료하고 감염을 막는 것이 중요하다.
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