2004년 1월 1일부터 2011년 7월 30일까지 91개월 동안 순천향대학교 서울 병원에서 정맥혈전증을 진단받은 환자 중 광범위 및 아광범위 폐색전증으로 혈전용해제 투여를 받은 18세 이상 성인을 대상으로 하였다.

광범위 폐색전증은 다른 원인 없이 수축기 혈압 90 mmHg 미만의 저혈압이 15분 이상 지속된 경우와 승압제 혹은 심폐소생술을 필요로 하는 순환부전이 있었던 경우로 정의하였고, 아광범위 폐색전증은 수축기 혈압이 90 mmHg 이상이면서 심초음파에서 좌심실 또는 승모판 질환 없이 우심실에 압력 과부하가 있는 경우로 정의하였다[11].

유발인자에 따라 1개월 이내의 수술, 입원, 깁스로 인한 부동은 주(major) 유발인자가 있는 폐색전증으로 하였고, 에스트로겐치료, 임신, 8시간 이상의 장거리여행, 1-3개월의 주 유발인자가 있었던 경우 부(minor) 유발인자가 있는 폐색전증으로 정의하였으며 기타 유발인자가 없는 경우는 유발인자가 없는 폐색전증으로 정의하였다. 최근 6개월 이내에 치료를 시행하고 있던 악성 종양이 있는 경우는 암 관련 폐색전증으로 정의하였다[1]. 본 연구의 연구계획서는 임상연구 심의위원회의 승인을 받았다.

폐색전증은 흉부 컴퓨터 단층촬영술 혹은 폐혈관조영 컴퓨터 단층촬영술을 이용하여 객관적으로 진단된 경우로 하였고 진단 당시의 생징후, 심초음파 결과, 동반 질환, 실험실 소견 등을 후향적으로 조사하였다. 혈전용해제 투여군의 선정은 광범위 폐색전증 및 아광범위 폐색전증으로 진단 후 출혈 고위험군을 제외한 환자군에서 투여되었다. 혈전용해제 투여의 절대적 금기증은 혈전용해제에 과민반응이 있는 경우와 출혈위험 감소를 위해 두개강내 구조적 질환이 있는 경우(뇌종양 등), 과거 뇌출혈의 병력이 있던 경우, 최근 3개월 이내 뇌경색의 병력이 있던 경우, 최근 3개월 이내 두개강 내 수술을 받았던 경우, 현성 출혈(active bleeding)이 있는 경우, 혈소판 감소증(말초혈액 검사에서 혈소판 수가 100,000 mm/m³ 이하) 혹은 출혈성 경향이 있는 경우로 하였다. 상대적 금기증으로 최근 10일 이내에 주요외상이나 주요수술을 받은 기왕력, 신기능 장애, 간기능 장애, 조절되지 않은 고혈압(수축기 혈압 180 mmHg 혹은 이완기 혈압 110 mmHg 초과), 75세 이상의 고령의 경우였으며 상대적 금기증에 해당되는 경우 임상의의 판단으로 혈전용해제 투여를 결정하였다. 아광범위 폐색전증에서 혈전용해제 투여의 기준은 심초음파에서 우심실 운동감소증을 확인한 경우로만 국한하였고 troponin, pro-BNP, 흉부 컴퓨터 단층 촬영에서의 우심실 확장은 투여의 기준이 되지 않았으며 혈전용해제 투여에 동의하지 않는 경우 항응고제를 단독으로 투여하였다.

주요출혈(major bleeding)은 사망의 원인이 되는 출혈, 위험 장기(두개내, 안내, 척수내, 후복막내 및 심막내)를 침범하는 출혈, 혈색소가 2 g/dL 이상 감소하거나, 농축적혈구 수혈이 2단위 이상 필요한 경우로 정의하였다[12,13]. 연구의 일차 결과는 치료 30일 이내의 사망으로 하였으며 이차 결과는 30일 이내의 주요출혈, 90일 이내의 사망, 90일 이내의 정맥혈전증의 재발로 하였다.

혈전용해제를 투여 받은 환자들의 특성은 소집단 분석으로 연속변수에 대해서는 Mann-Whitney U 분석을 하였고 비연속변수에 대해서는 Fisher의 정확 검정을 사용하였다. 생존율 분석은 Kaplan-Meier법을 적용하였으며 이들의 유의성은 Log-rank test를 이용하였다. 통계적 유의성은 p 값이 0.05 미만인 경우로 판정하였다. 모든 자료의 분석에는 SPSS 소프트웨어(SPSS 14.0 KO for windows; SPSS inc.; Chicago, IL, USA)를 이용하였다.

광범위 폐색전증에서 혈전용해제와 항응고제(헤파린) 투여를 비교한 5개의 무작위 대조시험 메타분석에서 혈전용해제는 혈전의 재발 혹은 사망의 위험을 유의하게 감소시켰음이 보고되었다(9.4% vs. 19%, 우도비 0.45, 95% 신뢰구간 0.22-0.92) [15]. 광범위 폐색전증 환자에서 혈전용해제(Streptokinase)와 항응고제(헤파린) 단독치료를 비교한 무작위 대조시험은 계획된 40명의 환자 중 8명까지 진행된 후 혈전용해제 치료군 4명에서 모두 생존한 것과 대조적으로 헤파린 단독치료군 4명 모두 사망을 하여 윤리적 문제로 중단되었다[16]. 이와 같은 연구결과로 2012년 ACCP (American College of Chest Physicians) 가이드라인에서는 출혈과 관련한 주요 금기증이 없는 광범위 폐색전증 환자에서 혈전용해치료를 권고하고 있다[1]. 하지만 ICOPER 연구에서 90 mmHg 미만의 환자 중 36%만이 혈전용해치료를 받을 수 있었고 혈전용해제 투여를 한 경우에도 투여를 하지 않았던 군과 비교하면 90일 사망률을 감소시키지 못하여(46.3% vs. 55.1%, 위험비 0.79, 95% 신뢰구간 0.44-1.43) 혈전용해치료가 단기사망률을 감소시키는지는 불분명하다고 보고되기도 하였다[4].

임상경과에서 광범위 폐색전증은 진단 후 사망까지 급성 경과를 보이고 심폐정지가 나타난 경우 70%의 사망률을 보이고 있어 신속한 진단 및 생체징후와 우심부전 정도에 따른 신속한 혈전용해제 투여의 결정이 필요하다[1]. 본 연구에서 광범위 폐색전증 진단 시간부터 실제 혈전용해제 투여까지의 시간은 111분(40-215분)으로 비교적 신속한 치료결정에도 불구하고 44%의 높은 사망률을 보였다. 사망률 감소를 위한 진단 및 치료 전략에서 향후 고려할 점은 다음과 같다. 첫째, 본 연구에서 임상의의 판단에 따른 진단 전 항응고제의 우선적 투여는 33%에서만 시행되어 진단검사 전 진찰 및 임상적 평가에 따른 항응고제의 보다 적극적 투여가 필요하다. 둘째, 44%에서는 혈전용해제 투여에도 비가역적인 심폐허탈로의 진행을 역전시키지 못하였고 심정지가 발생한 환자의 80%가 사망하여 중증으로의 진행 전 추가적인 진단적 노력이 필요하다.

아광범위 폐색전증 환자에게 혈전용해제 투여의 효과를 확인한 무작위 대조시험인 MAPPET-3 (Management Strategies and Prognosis of Pulmonary Embolism Trial-3) 연구는 혈전용해제(alteplase)과 항응고제의 병용투약이 항응고제 단독투약에 비해 일차결과인 병원내 사망과 치료 강화(escalation)를 필요로 하는 임상적 악화(승압제 투여, 구조수단으로 혈전용해제 사용[rescue fibrinolysis], 인공 호흡기 사용, 심폐 소생술 및 응급 혈전제거술)가 감소되었다고 보고하였다[17]. 아광범위 폐색전증에서 혈전용해치료 전후 심초음파 검사로 6개월간 추적한 두 연구에서 헤파린 단독치료군에 비해 폐동맥고혈압의 호전[18] 및 우심실비대의 호전[19]이 유의하게 나타났지만 사망률의 감소를 가져오지는 못하였다[19]. 현재 아광범위 폐색전증에서 혈전용해치료의 경우 생존이득에 대해서는 논란이 있는 상태로[7,8] 아광범위 폐색전증을 대상으로 혈전용해치료(tenecteplase) 및 헤파린 치료와 헤파린 단독치료의 생존이득에 대한 PEITHO (Pulmonary Embolism International Thrombolysis Trial) 연구가 진행 중이다[20]. 아광범위 폐색전증에서 혈전용해치료는 치명적 출혈위험성과 환자상태 및 생존이득을 고려한 개별화된 치료 접근이 필요한 상태로 2011년 AHA (American Heart Association) 가이드라인에서는 출혈의 위험성이 낮으면서 나쁜 예후를 시사하는 임상적 징후가 있을 때(새로 발생한 혈류역학적 불안정, 호흡부전의 진행, 중증 우심부전, 주요 심근괴사) 혈전용해치료를 제안하고 있다[11]. 본 연구에서는 아광범위 폐색전증의 진단부터 혈전용해제 투여까지 162분(28-2,684분)으로 광범위 폐색전증과 비교 시 유의한 차이를 보이지 않았고(p= 0.13) 진단 전 항응고제 투여는 25%에서만 시행되었지만 사망률은 광범위 폐색전증에 비해 유의하게 낮았고(8% vs. 44%, p= 0.01) 혈전의 재발이나 우심부전의 발생으로 인한 사망은 없었다.

출혈은 혈전용해치료에서 가장 우려하는 합병증으로 발생빈도는 보고마다 차이가 있다. 급성 폐색전증에서 주요출혈은 혈전용해치료를 시행한 경우 9.1-25%, 항응고치료만을 시행한 경우 6.1-9.7%로 보고되었고[2-4,7,15,21,22] 두개내 출혈은 0.3-3.0%로 보고되었다[2,3,23]. 무작위 대조연구의 분석에서 혈전용해제 치료의 주요출혈 위험은 항응고제 단독 치료에 비해 1.6배 증가시켰다고 보고하였다(비교위험도 1.63, 95% 신뢰구간 1.0-2.68) [1,7,15]. 이와 같은 결과들을 토대로 가이드라인에서는 혈전용해제 투여로 인한 혈류역학적 이득과 출혈로 인한 손실을 고려하여 신중한 투여를 권고하고 있다[1,11]. Fiumara 등[21]은 혈전용해제 치료를 시행한 104명의 급성 폐색전증 환자에서 수축기 혈압 90 mmHg 미만으로 승압제 사용(우도비 115, 95% 신뢰구간 9.4-1410.9), 암(우도비 16.0, 95% 신뢰구간 3.2-80), 당뇨(우도비 9.6, 95% 신뢰구간 1.7-54), 혈전용해제 투여 전 상승된 INR (international normalized ratio) (우도비 5.8, 95% 신뢰구간 1.5-22)은 혈전용해치료에 따른 주요출혈의 독립적 인자로 보고하였지만 현재까지 출혈합병증을 감소시키기 위한 검증된 예측도구는 없는 실정이다.

국내에서 혈전용해지료를 시행한 40명의 폐색전증 환자를 대상으로 한 후향적 연구에서 주요출혈이 2명(5%)에서 발생하고 이 중 1명(2.5%)이 두개내 출혈로 사망하였다[10]. 본 연구에서는 주요출혈 발생률은 14%였고 출혈에 의한 사망이 5%에서 발생하였다. 치명적 출혈로 추정되는 아광범위 폐색전증 1예는 항응고치료에 따른 높은 INR 결과가 사망원인으로 추정되었다.

우심실 기능부전(dysfunction)은 정상혈압 폐색전증에서 단기사망의 예측인자[24]로 Sanchez 등[6]은 메타분석을 통해 심초음파(비교위험비 2.53, 95% 신뢰구간 1.17-5.50) 및 전산화 단층촬영의 우심실 확장(비교위험비 2.3; 95% 신뢰구간, 0.9-5.98)이 사망위험에 대한 예측인자로 보고하였다. Schoepf 등[25]은 전산화 단층촬영을 시행한 급성 폐색전증 환자 431명을 대상으로 진단 당시 우심실 확장이 30일 사망률을 증가시킴을 보고하였다(위험비 5.17; 95% 신뢰구간 1.63-16.35). 생화학적 지표로는 우심실의 소경색(microinfarction)을 나타내는 troponin 상승(우도비 5.90, 95% CI 2.68-12.95) [26], 심근세포의 전단 변형력(shear stress)을 나타내는 BNP 상승(우도비 9.51, 95% CI 3.16-28.64), N-terminal pro-BNP 상승(우도비 5.74, 95% CI 2.18-15.13) [27]이 정상혈압을 보이는 폐색전증 환자에서 사망위험 예측인자로 보고되었다. Troponin이 상승하는 기전은 산소공급의 변화 및 우심기능 유지를 위한 산소요구량의 증가로 인해 심근허혈 및 우심실 소경색이 관여하는 것으로 추정되고 있다[28]. 그러나 신경호르몬의 자극, 염증, 허혈 등의 상황에서도 상승할 수 있어[6] 환자의 전신 상태를 고려한 해석이 필요하겠고, 상승하는 폭과 예후와의 상관성에 대해서는 자료가 부족한 상태이다. 연령, 성별, 동반 질환 및 혈압, 맥박, 호흡수, 체온, 의식상태 그리고 동맥혈 산소 포화도를 차등하여 점수화한 폐색전중증도지수(PESI score)는 폐색전증의 30일 사망률을 예측하는데 유용하다[29].

본 연구는 광범위 및 아광범위 폐색전증 환자만을 대상으로 하여 대부분의 환자에서 심초음파에서 우심실 기능저하 및 생화학적 지표의 상승이 있었고, 두 군 간에는 유의한 차이를 보이지 않았다. 제한된 환자군으로 인해 예후인자로서의 역할을 하지는 못하였다.

본 연구의 제한점은 첫째, 혈전용해제를 투여한 환자만을 대상으로 하였기 때문에 30일 사망률이 과소평가될 수 있다는 점이다. 출혈합병증 발생의 위험이 높아 혈전용해제를 투여할 수 없었던 환자들과 임상적으로 폐색전증이 의심되었다고 하더라도 생체징후의 불안정으로 영상의학적 진단이 불가능하였던 환자들은 대상군에 포함되지 않았기 때문이다. 폐색전증 환자 레지스트리인 ICOPER 연구의 경우 광범위 폐색전증 환자 중 1/3 만이 혈전용해치료를 받았다[3]. 둘째, 단일기관 연구이고 자료수집을 통한 후향적 연구로 소수의 혈전용해제 투여 환자만을 대상으로 하여 전체 폐색전증 환자에서 광범위 및 아광범위 폐색전증 환자 군별 혈전용해제 투여빈도에 따른 전체 사망률을 보고하지 못하였다.

본 연구는 광범위 및 아광범위 폐색전증 환자에서의 혈전용해치료의 임상양상과 결과에 대한 자료로서 혈류역학적 불안정이 동반된 광범위 폐색전증에서 사망률이 유의하게 높았고 두개내 출혈을 포함한 주요출혈은 이제까지 보고된 결과와 유사한 발생률을 보였다. 30일과 90일 생존율이 동일하여 혈전용해제 치료 후 사망의 대부분은 혈전용해제 치료 초기 30일에 집중되어 있음을 시사한다. 광범위 및 아광범위 폐색전증의 혈전용해치료에 대한 생존이득 논란에 대해서는 향후 대규모의 전향적 연구가 필요하다.