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Korean J Med > Volume 84(1); 2013 > Article
혈전용해 치료를 시행한 광범위 및 아광범위 폐색전증 환자의 단기 사망률

Abstract

목적:

혈전용해 치료에도 불구하고 광범위 및 아광범위 폐색전증의 사망률은 여전히 높다. 혈전용해치료는 광범위 폐색전증에서 생명을 구할 치료로 여겨지지만 진단 당시 저혈압이 없는 경우 저혈압으로 진행될 수 있는 고위험 환자에서만 선택적으로 적용되고 있다. 국내에서는 이와 관련된 소수의 문헌만이 있는 상태로 이에 혈전용해 치료를 시행한 광범위 및 아광범위 폐색전증 환자들의 단기 사망률에 대해 알아보고자 하였다.

방법:

2004년 1월 1일부터 2011년 7월 30일까지 91개월 동안 순천향대학교 서울병원에서 흉부 컴퓨터촬영을 통해 진단 후 혈전용해제가 투여된 광범위 및 아광범위 폐색전증 환자들을 대상으로 후향적 의무기록 조사를 하였다. 일차 결과는 치료 30일 이내의 사망으로 하였으며 이차 결과는 30일 이내의 주요출혈, 90일 이내의 사망, 90일 이내의 정맥혈전증의 재발로 하였다.

결과:

폐색전증 환자 중 혈전용해제를 투여 받은 환자는 21명으로 광범위 폐색전증 9명, 아광범위 폐색전증 12명이었다. 30일 이내 사망은 5명(24%)으로 광범위 폐색전증 환자 9명 중 4명(44%), 아광범위 폐색전증 환자 12명 중 1명(8%)으로 광범위 폐색전증에서 30일 사망률이 유의하게 높았다 (p= 0.010). 혈전용해제 투여 후 30일 사망률과 90일 사망률은 동일하였다. 추정 사망원인은 5명 중 4명(80%)에서 우심실 부전으로 인한 순환기 허탈이었고 1명(20%)은 치명적 출혈로 인한 사망이었다. 혈전용해제 치료부터 사망까지의 시간은 1일(중간값, 0-13일)이었다. 주요출혈은 총 21명 중 3명 (14%)에서 발생하였고 이 중 1명 (5%)은 출혈로 인한 사망으로 추정되었다. 90일 이내 정맥혈전증의 재발은 없었다.

결론:

혈전용해치료를 시행받은 환자 중 광범위 폐색전증 환자의 30일 사망률은 아광범위 폐색전증 환자보다 높았다.

Background/Aims:

The mortality rate following massive and submassive pulmonary embolism (PE) remains high despitethrombolytic therapy. Although thrombolytic therapy is considered a life-saving intervention in massive PE, it is only selectivelyindicated in patients without hypotension who are at high risk of developing hypotension. Little is known about its clinical outcomein Korea.

Methods:

We retrospectively reviewed the records of patients given thrombolytics for massive and submassive PE objectivelyconfirmed with chest computed tomography at Soon Chun Hyang University Hospital, Seoul, Korea, from 1 January 2004 to 1August 2011. The primary outcome of this study was 30-day mortality. Secondary outcomes were the incidence of major bleedingat 30 days, mortality at 90 days, and recurrent venous thromboembolism (VTE) at 90 days.

Results:

Thrombolytic therapy was performed in 21 patients: nine with massive and 12 with submassive PE. The overall 30-daymortality rate was 24% (5/21). The mortality rate in patients with massive PE was higher than that in patients with submassive PE(44% vs. 8%, respectively; p= 0.010). Mortality rates at 90 and 30 days were identical. The estimated causes of death were rightventricular failure in four patients and fatal bleeding in one patient. The median time to death from thrombolysis was 1 day (0-13days). Major bleeding episodes occurred in three patients (14%), including fatal bleeding in one patient. There was no recurrentVTE at 90 days.

Conclusions:

Patients who underwent thrombolytic therapy for massive PE showed a higher 30-day mortality compared withpatients with submassive PE. (Korean J Med 2013;84:62-70)

서 론

폐색전증의 3개월 단기사망률은 15.3%로 사망위험은 임상양상에 따라 다양하여 심폐정지가 나타난 경우 70%, 승압제 보조가 필요한 쇽인 경우 30%, 저혈압이 나타나지 않은 경우 2% 이하로 추정하고 있다[1-3].
2006년 Kucher 등[4]은 ICOPER (International Cooperative Pulmonary Embolism Registry) 연구에서 폐색전증 진단 당시 수축기 혈압이 90 mmHg 이상인 경우 90일 사망률이 14.7%, 90 mmHg 미만(광범위 폐색전증)인 경우 52.4%로 혈류역학적으로 불안정한 경우 사망률이 증가하였다고 하였다. 수축기 혈압은 90 mmHg 이상이지만 심초음파에서 우심실 운동감소증(hypokinesis)이 있는 경우 30일 사망률은 16.0%, 없는 경우 9.4%로 우심실 운동감소증은 30일 사망률의 독립적 예측인자로 보고되었으며(위험도 1.94, 95% 신뢰구간 1.23-3.06)[5], 2008년 Sanchez 등[6]은 메타분석을 통해 정상 혈압을 보이는 폐색전증 환자 중 심초음파에서 우심부전의 징후가 있는 환자에서 병원내 혹은 90일 사망위험비가 2.4배(95% 신뢰구간 1.3-4.4) 상승하였다고 하였다[6].
광범위 및 아광범위 폐색전증의 주된 치료전략은 조기에 혈전용해제를 투여하여 혈류역학을 회복시키는 것이지만, 현재 아광범위 폐색전증에서 혈전용해치료의 생존이득에 대해서는 논란이 있고[7,8], 혈전용해제 투여로 인한 출혈합병증의 증가로 생존이득이 상쇄될 수 있으므로 출혈 고위험군 선별을 통해 신중하게 투여되어야 한다[1]. 국내에서는 광범위 및 아광범위 폐색전증 환자들의 혈전용해치료에 따른 사망률 및 임상결과에 대한 소수의 문헌만이 있는 상태이다[9,10]. 이에 저자들은 혈전용해 치료를 시행한 광범위 및 아광범위 폐색전증 환자들의 단기 사망률에 대해 알아보고자 하였다.

대상 및 방법

대상

2004년 1월 1일부터 2011년 7월 30일까지 91개월 동안 순천향대학교 서울 병원에서 정맥혈전증을 진단받은 환자 중 광범위 및 아광범위 폐색전증으로 혈전용해제 투여를 받은 18세 이상 성인을 대상으로 하였다.
광범위 폐색전증은 다른 원인 없이 수축기 혈압 90 mmHg 미만의 저혈압이 15분 이상 지속된 경우와 승압제 혹은 심폐소생술을 필요로 하는 순환부전이 있었던 경우로 정의하였고, 아광범위 폐색전증은 수축기 혈압이 90 mmHg 이상이면서 심초음파에서 좌심실 또는 승모판 질환 없이 우심실에 압력 과부하가 있는 경우로 정의하였다[11].
유발인자에 따라 1개월 이내의 수술, 입원, 깁스로 인한 부동은 주(major) 유발인자가 있는 폐색전증으로 하였고, 에스트로겐치료, 임신, 8시간 이상의 장거리여행, 1-3개월의 주 유발인자가 있었던 경우 부(minor) 유발인자가 있는 폐색전증으로 정의하였으며 기타 유발인자가 없는 경우는 유발인자가 없는 폐색전증으로 정의하였다. 최근 6개월 이내에 치료를 시행하고 있던 악성 종양이 있는 경우는 암 관련 폐색전증으로 정의하였다[1]. 본 연구의 연구계획서는 임상연구 심의위원회의 승인을 받았다.

방법

폐색전증은 흉부 컴퓨터 단층촬영술 혹은 폐혈관조영 컴퓨터 단층촬영술을 이용하여 객관적으로 진단된 경우로 하였고 진단 당시의 생징후, 심초음파 결과, 동반 질환, 실험실 소견 등을 후향적으로 조사하였다. 혈전용해제 투여군의 선정은 광범위 폐색전증 및 아광범위 폐색전증으로 진단 후 출혈 고위험군을 제외한 환자군에서 투여되었다. 혈전용해제 투여의 절대적 금기증은 혈전용해제에 과민반응이 있는 경우와 출혈위험 감소를 위해 두개강내 구조적 질환이 있는 경우(뇌종양 등), 과거 뇌출혈의 병력이 있던 경우, 최근 3개월 이내 뇌경색의 병력이 있던 경우, 최근 3개월 이내 두개강 내 수술을 받았던 경우, 현성 출혈(active bleeding)이 있는 경우, 혈소판 감소증(말초혈액 검사에서 혈소판 수가 100,000 mm/m3 이하) 혹은 출혈성 경향이 있는 경우로 하였다. 상대적 금기증으로 최근 10일 이내에 주요외상이나 주요수술을 받은 기왕력, 신기능 장애, 간기능 장애, 조절되지 않은 고혈압(수축기 혈압 180 mmHg 혹은 이완기 혈압 110 mmHg 초과), 75세 이상의 고령의 경우였으며 상대적 금기증에 해당되는 경우 임상의의 판단으로 혈전용해제 투여를 결정하였다. 아광범위 폐색전증에서 혈전용해제 투여의 기준은 심초음파에서 우심실 운동감소증을 확인한 경우로만 국한하였고 troponin, pro-BNP, 흉부 컴퓨터 단층 촬영에서의 우심실 확장은 투여의 기준이 되지 않았으며 혈전용해제 투여에 동의하지 않는 경우 항응고제를 단독으로 투여하였다.
주요출혈(major bleeding)은 사망의 원인이 되는 출혈, 위험 장기(두개내, 안내, 척수내, 후복막내 및 심막내)를 침범하는 출혈, 혈색소가 2 g/dL 이상 감소하거나, 농축적혈구 수혈이 2단위 이상 필요한 경우로 정의하였다[12,13]. 연구의 일차 결과는 치료 30일 이내의 사망으로 하였으며 이차 결과는 30일 이내의 주요출혈, 90일 이내의 사망, 90일 이내의 정맥혈전증의 재발로 하였다.

통계 분석

혈전용해제를 투여 받은 환자들의 특성은 소집단 분석으로 연속변수에 대해서는 Mann-Whitney U 분석을 하였고 비연속변수에 대해서는 Fisher의 정확 검정을 사용하였다. 생존율 분석은 Kaplan-Meier법을 적용하였으며 이들의 유의성은 Log-rank test를 이용하였다. 통계적 유의성은 p 값이 0.05 미만인 경우로 판정하였다. 모든 자료의 분석에는 SPSS 소프트웨어(SPSS 14.0 KO for windows; SPSS inc.; Chicago, IL, USA)를 이용하였다.

결 과

연구기간 동안 정맥혈전증으로 진단받은 환자는 총 627명으로 심부정맥혈전증 동반 유무와 관계없이 폐색전증을 진단받았던 환자는 468명(74.6%)이었고 폐색전증 환자 중 혈전용해제를 투여 받은 환자는 21명(4.5%)이었다(Fig. 1). 광범위 폐색전증 9명(43%), 아광범위 폐색전증 12명(57%)으로 두 군 모두에서 연령 중간 값은 75세(광범위 폐색전증25-90세, 아광범위 폐색전증 59-88세)였다. 광범위 폐색전증은 주 유발인자가 있었던 경우가 4명(44%)으로 가장 많았고 아광범위 폐색전증은 유발인자가 없었던 경우가 6명(50%), 암 관련이 4명(33%)이었다. 증상은 호흡곤란이 모든 환자에서 있었고 광범위 폐색전증에서는 실신(56%), 아광범위 폐색전증에서는 흉통(42%) 호소가 많았다. 증세 발현부터 내원까지 기간의 중간값은 광범위 폐색전증에서 1일(1-7일), 아광범위 폐색전증에서 2일(1-14일)로 두 군 모두에서 급성 경과를 보였다. 동반 질환은 광범위 및 아광범위 폐색전증 모두 6개월 이내 치료병력이 있는 활동성 암이 가장 많았고(22% 및 33%) 광범위 폐색전증은 심혈관 질환 및 폐질환이 동반된 경우가 있었지만 유의한 차이를 보이지는 않았다(Table 1).
급성 폐색전증의 불량한 예후와 관련있는 것으로 알려진 Troponin T (본원 정상 참고치 0.01 ng/mL 이하)는 폐색전증에서 각각 0.21 ng/mL (8명, 0.01-0.62 ng/mL), 아광범위 폐색전증에서 0.10 ng/mL (11명, 0.01-0.47 ng/mL) (p= 0.177)이었고 pro-BNP (본원 정상 참고치 233 pg/mL 이하)는 광범위 폐색전증에서 5,396 pg/mL (7명, 1,509-13,023 pg/mL), 아광범위 폐색전증에서 11,577 pg/mL (11명, 824-32,787 pg/mL) (p= 0.126)이었다. 환자 특성에서 성별, 연령, 정맥혈전증의 병력, 유발인자, 동반질환, 주 증세, 증세 발현부터 내원까지의 기간에서 광범위 폐색전증과 아광범위 폐색전증 두 군 간에 유의한 차이는 없었다. 동맥혈 산소분압, D-dimer에서 두 군 간에 유의한 차이는 없었다. 진단시간(흉부 컴퓨터 단층 촬영 시간)보다 임상의의 판단으로 항응고제가 먼저 투여된 경우는 광범위 및 아광범위 폐색전증에서 각각 3명(33%)과 3명(25%)이었고, 진단에서 혈전용해제 투여까지의 시간(중간값)은 각각 111분(40-215분)과 162분(28-2,684분)이었다(Table 1).
일차 결과인 30일 이내 사망은 5명(24%)으로 광범위 폐색전증 환자 9명 중 4명(44%), 아광범위 폐색전증 환자 12명 중 1명(8%)으로 광범위 폐색전증에서 30일 사망률이 유의하게 높았으며(p= 0.010, Table 2, Fig. 2) 혈전 용해제 투여 후 30일 사망률과 90일 사망률은 동일하였다. 혈전용해제 치료부터 사망까지의 시간은 1일(중간값, 0-13일)이었다. 추정 사망원인은 5명 중 4명(80%)에서 우심실 부전으로 인한 순환기 허탈이었고 1명(20%)은 치명적 출혈로 인한 사망이었다(Table 3). 우심실 부전으로 인한 사망 중 1예(Case 4)는 혈전용해제 투여 후 일시적인 호전을 보였지만 우심부전의 회복이 되지 않았고, 1예(Case 5)는 심정지로 심폐소생술 및 혈전용해제 투여로 일시적 호전을 보였으나 우심부전의 회복이 되지 않아 수술적 혈전제거술을 시행하였으나 사망하였다. 치명적 출혈로 추정되는 아광범위 폐색전증 1예는 혈전용해제 치료로 임상적 호전을 보여 항응고제를 유지하고 퇴원하였으나 높은 INR 결과(12.25)로 보고된 3일 후 사망한 채로 응급실을 방문하여 치명적 출혈로 인한 사망으로 추정되었다.
주요출혈은 총 21명 중 3명(14%)에서 발생하였고 이 중 2명은 위장관 출혈로 수혈 후 회복하였고 1명(5%)은 출혈로 인한 사망으로 추정되었다. 90일 이내 정맥혈전증의 재발은 없었다(Table 2).

고 찰

본 연구에서 연구기간 동안 폐색전증으로 진단받은 환자 468명 중 혈전용해제를 투여 받은 환자는 21명(4.5%)으로 혈전용해제 치료를 받은 광범위 폐색전증과 아광범위 폐색전증 환자의 30일 사망률은 44%, 8%였고 혈전용해제 치료부터 사망까지의 시간은 1일(중간값, 0-13일)이었다. 추정 사망원인은 사망환자의 80%가 우심실부전으로 인한 순환기 허탈이었고 20%는 치명적 출혈이었다. 혈전용해제 투여 후 중대출혈은 3명(14%)에서 발생하였고 이 중 1명(5%)에서 사망의 직접적인 원인이 되었다.
폐색전증 환자의 25%에서는 첫 임상양상이 급사로 나타나고[14], 90일 사망률은 17.4%로 이 중 66%가 첫 2주에 사망한다[3]. 광범위 폐색전증의 치료 전략은 조기에 혈류역학적 회복을 시키는 것으로 혈전용해제는 신속히 혈전을 용해시켜 우심실 과부하를 감소시키고 혈류역학적 요소와 가스교환 부전을 회복시킬 수 있다[4].

광범위 폐색전증과 혈전용해치료

광범위 폐색전증에서 혈전용해제와 항응고제(헤파린) 투여를 비교한 5개의 무작위 대조시험 메타분석에서 혈전용해제는 혈전의 재발 혹은 사망의 위험을 유의하게 감소시켰음이 보고되었다(9.4% vs. 19%, 우도비 0.45, 95% 신뢰구간 0.22-0.92) [15]. 광범위 폐색전증 환자에서 혈전용해제(Streptokinase)와 항응고제(헤파린) 단독치료를 비교한 무작위 대조시험은 계획된 40명의 환자 중 8명까지 진행된 후 혈전용해제 치료군 4명에서 모두 생존한 것과 대조적으로 헤파린 단독치료군 4명 모두 사망을 하여 윤리적 문제로 중단되었다[16]. 이와 같은 연구결과로 2012년 ACCP (American College of Chest Physicians) 가이드라인에서는 출혈과 관련한 주요 금기증이 없는 광범위 폐색전증 환자에서 혈전용해치료를 권고하고 있다[1]. 하지만 ICOPER 연구에서 90 mmHg 미만의 환자 중 36%만이 혈전용해치료를 받을 수 있었고 혈전용해제 투여를 한 경우에도 투여를 하지 않았던 군과 비교하면 90일 사망률을 감소시키지 못하여(46.3% vs. 55.1%, 위험비 0.79, 95% 신뢰구간 0.44-1.43) 혈전용해치료가 단기사망률을 감소시키는지는 불분명하다고 보고되기도 하였다[4].
임상경과에서 광범위 폐색전증은 진단 후 사망까지 급성 경과를 보이고 심폐정지가 나타난 경우 70%의 사망률을 보이고 있어 신속한 진단 및 생체징후와 우심부전 정도에 따른 신속한 혈전용해제 투여의 결정이 필요하다[1]. 본 연구에서 광범위 폐색전증 진단 시간부터 실제 혈전용해제 투여까지의 시간은 111분(40-215분)으로 비교적 신속한 치료결정에도 불구하고 44%의 높은 사망률을 보였다. 사망률 감소를 위한 진단 및 치료 전략에서 향후 고려할 점은 다음과 같다. 첫째, 본 연구에서 임상의의 판단에 따른 진단 전 항응고제의 우선적 투여는 33%에서만 시행되어 진단검사 전 진찰 및 임상적 평가에 따른 항응고제의 보다 적극적 투여가 필요하다. 둘째, 44%에서는 혈전용해제 투여에도 비가역적인 심폐허탈로의 진행을 역전시키지 못하였고 심정지가 발생한 환자의 80%가 사망하여 중증으로의 진행 전 추가적인 진단적 노력이 필요하다.

아광범위 폐색전증과 혈전용해치료

아광범위 폐색전증 환자에게 혈전용해제 투여의 효과를 확인한 무작위 대조시험인 MAPPET-3 (Management Strategies and Prognosis of Pulmonary Embolism Trial-3) 연구는 혈전용해제(alteplase)과 항응고제의 병용투약이 항응고제 단독투약에 비해 일차결과인 병원내 사망과 치료 강화(escalation)를 필요로 하는 임상적 악화(승압제 투여, 구조수단으로 혈전용해제 사용[rescue fibrinolysis], 인공 호흡기 사용, 심폐 소생술 및 응급 혈전제거술)가 감소되었다고 보고하였다[17]. 아광범위 폐색전증에서 혈전용해치료 전후 심초음파 검사로 6개월간 추적한 두 연구에서 헤파린 단독치료군에 비해 폐동맥고혈압의 호전[18] 및 우심실비대의 호전[19]이 유의하게 나타났지만 사망률의 감소를 가져오지는 못하였다[19]. 현재 아광범위 폐색전증에서 혈전용해치료의 경우 생존이득에 대해서는 논란이 있는 상태로[7,8] 아광범위 폐색전증을 대상으로 혈전용해치료(tenecteplase) 및 헤파린 치료와 헤파린 단독치료의 생존이득에 대한 PEITHO (Pulmonary Embolism International Thrombolysis Trial) 연구가 진행 중이다[20]. 아광범위 폐색전증에서 혈전용해치료는 치명적 출혈위험성과 환자상태 및 생존이득을 고려한 개별화된 치료 접근이 필요한 상태로 2011년 AHA (American Heart Association) 가이드라인에서는 출혈의 위험성이 낮으면서 나쁜 예후를 시사하는 임상적 징후가 있을 때(새로 발생한 혈류역학적 불안정, 호흡부전의 진행, 중증 우심부전, 주요 심근괴사) 혈전용해치료를 제안하고 있다[11]. 본 연구에서는 아광범위 폐색전증의 진단부터 혈전용해제 투여까지 162분(28-2,684분)으로 광범위 폐색전증과 비교 시 유의한 차이를 보이지 않았고(p= 0.13) 진단 전 항응고제 투여는 25%에서만 시행되었지만 사망률은 광범위 폐색전증에 비해 유의하게 낮았고(8% vs. 44%, p= 0.01) 혈전의 재발이나 우심부전의 발생으로 인한 사망은 없었다.

혈전용해치료의 출혈합병증

출혈은 혈전용해치료에서 가장 우려하는 합병증으로 발생빈도는 보고마다 차이가 있다. 급성 폐색전증에서 주요출혈은 혈전용해치료를 시행한 경우 9.1-25%, 항응고치료만을 시행한 경우 6.1-9.7%로 보고되었고[2-4,7,15,21,22] 두개내 출혈은 0.3-3.0%로 보고되었다[2,3,23]. 무작위 대조연구의 분석에서 혈전용해제 치료의 주요출혈 위험은 항응고제 단독 치료에 비해 1.6배 증가시켰다고 보고하였다(비교위험도 1.63, 95% 신뢰구간 1.0-2.68) [1,7,15]. 이와 같은 결과들을 토대로 가이드라인에서는 혈전용해제 투여로 인한 혈류역학적 이득과 출혈로 인한 손실을 고려하여 신중한 투여를 권고하고 있다[1,11]. Fiumara 등[21]은 혈전용해제 치료를 시행한 104명의 급성 폐색전증 환자에서 수축기 혈압 90 mmHg 미만으로 승압제 사용(우도비 115, 95% 신뢰구간 9.4-1410.9), 암(우도비 16.0, 95% 신뢰구간 3.2-80), 당뇨(우도비 9.6, 95% 신뢰구간 1.7-54), 혈전용해제 투여 전 상승된 INR (international normalized ratio) (우도비 5.8, 95% 신뢰구간 1.5-22)은 혈전용해치료에 따른 주요출혈의 독립적 인자로 보고하였지만 현재까지 출혈합병증을 감소시키기 위한 검증된 예측도구는 없는 실정이다.
국내에서 혈전용해지료를 시행한 40명의 폐색전증 환자를 대상으로 한 후향적 연구에서 주요출혈이 2명(5%)에서 발생하고 이 중 1명(2.5%)이 두개내 출혈로 사망하였다[10]. 본 연구에서는 주요출혈 발생률은 14%였고 출혈에 의한 사망이 5%에서 발생하였다. 치명적 출혈로 추정되는 아광범위 폐색전증 1예는 항응고치료에 따른 높은 INR 결과가 사망원인으로 추정되었다.

사망 예측인자

우심실 기능부전(dysfunction)은 정상혈압 폐색전증에서 단기사망의 예측인자[24]로 Sanchez 등[6]은 메타분석을 통해 심초음파(비교위험비 2.53, 95% 신뢰구간 1.17-5.50) 및 전산화 단층촬영의 우심실 확장(비교위험비 2.3; 95% 신뢰구간, 0.9-5.98)이 사망위험에 대한 예측인자로 보고하였다. Schoepf 등[25]은 전산화 단층촬영을 시행한 급성 폐색전증 환자 431명을 대상으로 진단 당시 우심실 확장이 30일 사망률을 증가시킴을 보고하였다(위험비 5.17; 95% 신뢰구간 1.63-16.35). 생화학적 지표로는 우심실의 소경색(microinfarction)을 나타내는 troponin 상승(우도비 5.90, 95% CI 2.68-12.95) [26], 심근세포의 전단 변형력(shear stress)을 나타내는 BNP 상승(우도비 9.51, 95% CI 3.16-28.64), N-terminal pro-BNP 상승(우도비 5.74, 95% CI 2.18-15.13) [27]이 정상혈압을 보이는 폐색전증 환자에서 사망위험 예측인자로 보고되었다. Troponin이 상승하는 기전은 산소공급의 변화 및 우심기능 유지를 위한 산소요구량의 증가로 인해 심근허혈 및 우심실 소경색이 관여하는 것으로 추정되고 있다[28]. 그러나 신경호르몬의 자극, 염증, 허혈 등의 상황에서도 상승할 수 있어[6] 환자의 전신 상태를 고려한 해석이 필요하겠고, 상승하는 폭과 예후와의 상관성에 대해서는 자료가 부족한 상태이다. 연령, 성별, 동반 질환 및 혈압, 맥박, 호흡수, 체온, 의식상태 그리고 동맥혈 산소 포화도를 차등하여 점수화한 폐색전중증도지수(PESI score)는 폐색전증의 30일 사망률을 예측하는데 유용하다[29].
본 연구는 광범위 및 아광범위 폐색전증 환자만을 대상으로 하여 대부분의 환자에서 심초음파에서 우심실 기능저하 및 생화학적 지표의 상승이 있었고, 두 군 간에는 유의한 차이를 보이지 않았다. 제한된 환자군으로 인해 예후인자로서의 역할을 하지는 못하였다.

연구의 제한점

본 연구의 제한점은 첫째, 혈전용해제를 투여한 환자만을 대상으로 하였기 때문에 30일 사망률이 과소평가될 수 있다는 점이다. 출혈합병증 발생의 위험이 높아 혈전용해제를 투여할 수 없었던 환자들과 임상적으로 폐색전증이 의심되었다고 하더라도 생체징후의 불안정으로 영상의학적 진단이 불가능하였던 환자들은 대상군에 포함되지 않았기 때문이다. 폐색전증 환자 레지스트리인 ICOPER 연구의 경우 광범위 폐색전증 환자 중 1/3 만이 혈전용해치료를 받았다[3]. 둘째, 단일기관 연구이고 자료수집을 통한 후향적 연구로 소수의 혈전용해제 투여 환자만을 대상으로 하여 전체 폐색전증 환자에서 광범위 및 아광범위 폐색전증 환자 군별 혈전용해제 투여빈도에 따른 전체 사망률을 보고하지 못하였다.
본 연구는 광범위 및 아광범위 폐색전증 환자에서의 혈전용해치료의 임상양상과 결과에 대한 자료로서 혈류역학적 불안정이 동반된 광범위 폐색전증에서 사망률이 유의하게 높았고 두개내 출혈을 포함한 주요출혈은 이제까지 보고된 결과와 유사한 발생률을 보였다. 30일과 90일 생존율이 동일하여 혈전용해제 치료 후 사망의 대부분은 혈전용해제 치료 초기 30일에 집중되어 있음을 시사한다. 광범위 및 아광범위 폐색전증의 혈전용해치료에 대한 생존이득 논란에 대해서는 향후 대규모의 전향적 연구가 필요하다.

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Annual number of patients diagnosed with venous thromboembolism and injected with thrombolytics in one institute. The frequency of thrombolytic therapy in patients with PE was 4.5% in the determined period regardless of disease severity. PE, pulmonary embolism; DVT, deep vein thrombosis.
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Figure 1.
Kaplan-Meier curves for overall mortality in patients receiving thrombolytic therapy according to type of PE. Overall mortality of massive the PE group was significantly higher than that of the submassive PE group (log rank, p = 0.010). PE, pulmonary embolism.
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Figure 2.
Table 1.
Characteristics of patients receiving thrombolytic therapy
Massive PE (n = 9) Submassive PE (n = 12) p value
Male, n (%) 2 (22) 1 (8) 0.553
Age (years), median (range) 75 (25-90) 75 (59-88) 0.862
Prior history of VTE, n (%) 0 (0) 1 (8) 1.000
Symptoms at presentation, n (%)
 Dyspnea 9 (100) 12 (100) 1.000
 Chest pain 1 (11) 5 (42) 0.178
 Syncope 5 (56) 3 (25) 0.203
Onset of symptoms (days), median (range) 1 (1-7) 2 (1-14) 0.464
Classification according to provoking factors, n (%)
 Provoked (major) 4 (44) 2 (16) 0.159
 Provoked (minor) 1 (11) 0 (0) -
 Unprovoked 2 (22) 6 (50) 0.367
 Cancer associated 2 (22) 4 (33) 0.659
Co-morbid condition, n (%)
 Active malignancy (within 6 months) 2 (22) 4 (33) 0.659
 COPD 1 (11) 1 (8) 1.000
 CHF 1 (11) 0 (0) 0.429
 CVA or TIA 2 (22) 0 (0) 0.171
 Ischemic heart disease 0 (0) 0 (0)
 Renal insufficiency (GFR < 30 mL/min) 1 (11) 3 (25) 0.603
PaO2 in room air (mmHg), mean (range) 66.30 (49.6-78.6) 66.14 (46-86.3) 0.798
Biomarkers
 Troponin T (ng/mL), mean (range) 0.21 (0.01-0.62) 0.10 (0.01-0.47) 0.177
 Pro-BNP (pg/mL), mean (range) 5,396 (1,509-13,023) 11,577 (824-32,787) 0.126
 D-dimer (ng/mL), mean (range) 3,582 (984-5,000) 2,060 (762-3,664) 0.539
Anticoagulation prior to diagnosis, n (%) 3 (33) 3 (25) 1.000
Time to thrombolysis from diagnosis, min, median (range) 111 (40-215) 162 (28-2,684) 0.129

PE, pulmonary embolism; VTE, venous thromboembolism; COPD, chronic obstructive pulmonary disease; CHF, congestive heart failure; CVA, cerebrovascular accident; TIA, transient ischemic attack; GFR, glomerular filtration rate.

Table 2.
Clinical outcomes in patients with pulmonary embolism receiving thrombolytic therapy (90-day)
Outcomes Massive PE (n = 9) Submassive PE (n = 12) p value
Mortality, n (%)
 30 day 4 (44) 1 (8) 0.010
 90 day 4 (44) 1 (8) 0.010
Major bleeding, n (%) 2 (22) 1 (8) 0.553
Recurrent PE, n (%)a 0 0 -

PE, pulmonary embolism.

a Two patients with submassive PE were diagnosed with recurrent PE at 18 and 24 months, respectively, since stopping anticoagulation.

Table 3.
Predictive risk factors of early mortality in non-survivors
Case 1 2 3 4 5
Gender F F F F M
Age (yr) 70 64 88 90 25
Active malignancy (-) (+) (-) (-) (-)
Troponin-T, ng/mL 0.03 < 0.01 0.17 0.14 0.058
Pro-BNP, pg/mL - 8,913 32,787 5,830 1,957
D-dimers, ng/mL - 984 2,658 - 2,808
RV hypokinesis (+) (+) (+) (+) (+)
Hemodynamic instability (+) (+) (-) (+) (+)
Anticoagulation prior to diagnosis (-) (+) (+) (-) (-)
Time to thrombolysis from diagnosis, min 142 40 2,684 76 111
Surgical embolectomy (-) (-) (-) (-) (+)
Time to death from thrombolysis, dd-hh-mm 00-05-24 12-14 13-06-13 11-17-39 01-00-44
Estimated cause of death RV failure RV failure Suspicious fatal bleedinga RV failure RV failure

a Case 3 arrived dead at the emergency department 3 days after a high INR (12.25) was shown in the outpatient department. The cause of death was not objectively confirmed. Because the symptoms related to PE were much improved after the patient received anticoagulant therapy following thrombolytic therapy, the cause of death was suggested to be fatal bleeding rather than a fatal thromboembolic complication.

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