서 론
선택적 세로토닌 재흡수 억제제(selective serotonin reuptake inhibitors, SSRIs)와 저나트륨혈증과의 연관성은 널리 알려져있고 세로토닌 노르에피네프린 재흡수 억제제(serotonin and norepinephrin reuptake inhibitors, SNRIs)와 연관된 저나트륨혈증 발생도 보고되고 있으나 국내에서는 SNRIs 중 venlafaxine에 의한 저나트륨혈증만 보고된 바 있다[1]. Duloxetine은 지난 2004년 주요우울장애 치료제로 처음 FDA 허가를 취득한이래 당뇨병성 말초신경병증 통증, 섬유근육통 등에도 적응증 영역을 추가받아 최근 내과 영역에서도 처방이 늘어나고 있는 SNRI로 저자들은 국내에서 처음으로 duloxetine 복용과 관련된 저나트륨혈증 발생을 2예 경험하여 보고하는 바이다.
증 례
증례 1
환 자: 남자 74세
주 소: 어지러움, 전신쇠약 및 오심
현병력: 환자는 20년 전 당뇨를 진단받고 투약 중이었으며 2년 전부터 thiazide 12.5 mg이 포함된 항고혈압제를 복용 중이었다. 내원 일주일 전 당뇨병성 말초신경병증의 증상 완화를 위해 pregabalin 150 mg/day에서 duloxetine 30 mg/day로 약제를 변경하여 처방받았고 내원 1일 전부터 어지러움, 전신쇠약 및 오심, 구음장애가 발생하여 내원하였다.
과거력: 당뇨병과 고혈압 이외에 6년 전 전립선 비대증을 진단받고 투약 중이었다.
진찰 소견: 내원 당시 생체징후는 혈압 140/80 mmHg, 맥박 70회/min, 호흡수 20회/min, 체온 36.6℃이었으며, 급성 병색을 보였으나 의식은 명료하였다. 피부나 혀는 건조하지 않았으며, 부종 소견도 관찰되지 않았다. 결막 및 공막은 정상 소견이었으며, 흉부 청진에서 호흡음은 정상이었고, 심잡음은 들리지 않았다. 복부는 부드럽고 편평했으며 장음은 정상이었다. 간 및 비장종대는 없었고 복부의 압통이나 반발통은 없었다. 신경학적 검사에서 근 쇠약이나 이상 반사 등은 없었다.
검사 소견: 내원 당시 말초 혈액 검사에서 백혈구 8,900/mm3;, 혈색소 12.5 g/dL, 혈소판 151,000/mm3이었다. 혈청 생화학 검사에서 AST 62 IU/L, ALT 54 IU/L, 혈당 119 mg/dL, 알부민 4.6 g/dL, 총 단백 6.6 g/dL, 혈액요소질소 15.9 mg/dL, 크레아티닌 1.3 mg/dL, Na 112 mEq/L, K 4.3 mEq/L, Cl 73 mEq/L, 요산 2.0 mg/dL, 혈청삼투압은 235 mOsm/L이었다. 요 전해질은 Na 63 mEq/L, K 32 mEq/L, Cl 74 mEq/L, 요 삼투압은 376 mOsm/kg이었고, 요 검사에서는 요 비중 1.015, pH 7.0, 요 단백(-), 요 당(-), WBC 0-1개/HPF, RBC 1-3개 /HPF이었다.
심전도 소견: 정상 소견이었다.
방사선 소견: 단순 흉부 방사선 검사상 특이소견 보이지 않았다.
치료 및 경과: 환자는 탈수나 부종의 소견을 보이지 않는 정상혈량성(euvolemic) 저나트륨혈증 진단하에 입원하였으며 입원 1주일 전부터 복용하기 시작한 duloxetine에 의한 저나트륨혈증 가능성을 배제할 수 없어 입원 당일부터 duloxetine과 thiazide를 중지하고 3% NaCl 수액을 정주하였다. 저나트륨혈증이 교정되면서 증상은 빠르게 호전되어 입원 다음날부터는 구음장애를 보이지 않았으며 입원 3일째부터는 어지러움과 전신위약감이 호전되는 양상을 보여 수액치료를 중단하였다. 입원 5일째부터 혈청 나트륨 농도는 135 mEq/L이상으로 정상화되었고 항이뇨호르몬 부적절 분비 증후군을 일으킬 수 있는 내분비계 이상이나 다른 질환을 발견하기위한 갑상선기능검사, 급속ACTH 자극검사, 뇌 자기공명영상촬영, 복부 및 흉부 전산화 촬영에서 특이 소견이 발견되지 않아 입원 9일째 퇴원하였다. 퇴원 이후 환자는 외래에서 특이 증상 없이 혈청 나트륨 농도 정상 범위를 보였으며 퇴원 1년 뒤 thiazide 12.5 mg이 포함된 항고혈압제 복용을 재개한 후에도 현재까지 저나트륨혈증 발생 없이 경과관찰 중이다.
증례 2
환 자: 여자 87세
주 소: 어지러움, 오심과 구토
현병력: 7년 전 뇌졸중 발병 이후 신경과에서 thiazide 12.5 mg이 포함된 항고혈압제를 복용 중이던 환자로 내원 6일 전양측성 좌골신경통의 증상 완화를 위해 duloxetine 30 mg/day를 처방받아 복용하기 시작하였으며 내원 2일 전부터 어지러움과 오심이 발생하였고 내원 당일 증상이 악화되면서 구토를 한차례 하여 내원하였다.
과거력: 7년 전 뇌졸중과 고혈압을 진단받고 irbesartan 150 mg/day, thiazide 12.5 mg/day를 복용하고 있었으며 좌골신경통에 대해 amitriptyline 15 mg/day, gabapentin 600 mg/day를 수년간 복용 중이었다.
진찰 소견: 내원 당시 생체징후는 혈압 106/70 mmHg, 맥박 85회/min, 호흡수 20회/min, 체온 36.6℃였으며, 급성 병색을 보였으나 의식은 명료하였다. 혀와 피부 긴장도는 경도의 탈수 소견을 보였으며 부종은 관찰되지 않았다. 결막 및 공막은 정상 소견이었으며, 흉부 청진에서 호흡음은 정상이었고, 심잡음은 들리지 않았다. 복부는 부드럽고 편평했으며 장음은 정상이었다. 간 및 비장종대는 없었고 복부의 압통이나 반발통은 없었다. 신경학적 검사에서 근 쇠약이나 이상 반사등은 없었다.
검사 소견: 내원 당시 말초 혈액 검사에서 백혈구 8,700/mm3, 혈색소 13.3 g/dL, 혈소판 240,000/mm3였다. 혈청 생화학 검사에서 AST 59 IU/L, ALT 44 IU/L, 혈당 185 mg/dL, 알부민 4.0 g/dL, 총 단백 7.1 g/dL, 혈액요소질소 13.9 mg/dL, 크레아티닌 1.0 mg/dL, Na 117 mEq/L, K 3.4 mEq/L, Cl 77 mEq/L, 요 산 3.2 mg/dL, 혈청삼투압은 247 mOsm/L였다. 요 전해질은 Na 61 mEq/L, K 53.5 mEq/L, Cl 70 mEq/L, 요 삼투압은 432 mOsm/kg이었고, 요 검사에서는 요 비중 1.015, pH 6.5, 요 단백(-), 요 당(-), WBC 1-3개/HPF, RBC 0-3개/HPF이었다.
심전도 소견: 정상 소견이었다.
방사선 소견: 단순 흉부 방사선 검사상 경도의 심비대 이외의 특이소견은 관찰되지 않았다.
치료 및 경과: 환자는 입원 이후 기면 상태로 의식 수준이 저하되는 소견을 보여 저나트륨혈증의 치료를 위해 고장성 수액을 투여하였고 입원 다음날 혈청 나트륨 농도가 123 mEq/L으로 상승하면서 의식 상태가 회복되었다. 입원 당일부터 duloxetine과 thiazide를 중지하였으며 감소되었던 소변의 유리수분제거율과 혈청 나트륨 농도가 상승하는 소견을 보이며(Fig. 1) 어지러움과 오심, 구토 증상이 호전되었다. 입원 6일째 혈청 나트륨 농도는 135 mEq/L 이상으로 정상화되었고 항이뇨호르몬 부적절 분비 증후군을 일으킬 수 있는 내분비계 이상이나 다른 질환을 발견하기 위한 갑상선기능검사, 급속ACTH 자극 검사, 복부 및 흉부 전산화 촬영에서 특이 소견이 발견되지 않아 퇴원하였다.
고 찰
Duloxetine은 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수를 선택적으로 억제하여 뇌간과 척추에서 세로토닌과 노르에피네프린을 매개로 한 억제성 통증 경로를 강화시키는 작용을 하며 이를 통해 통증의 자각을 감소시켜 당뇨병성 신경병증과 같은 질환에 효과를 나타내게 된다[2]. 본 증례의 환자들은 말초신경병증 통증 치료를 위해 duloxetine을 처방받은 이후 저나트륨혈증이 발생하여 내원한 환자들로 저나트륨혈증을 일으키는 대표적인 약제로 알려져 있는 thiazide계 이뇨제를 복용하고 있었지만 duloxetine투여와 저나트륨혈증 발생의 시간적 선후관계가 분명하고 다른 저나트륨혈증의 원인이 발견되지 않아 duloxetine과 연관된 저나트륨혈증으로 진단할 수 있었다. Thiazide에 의한 저나트륨혈증은 대부분 투여 2주 이내에 발생하는 경우가 많다고 알려져 있는데 본 증례의 환자들은 수년간 특별한 문제 없이 thiazide 12.5 mg을 복용하고 있었으며 노인에서 이뇨제와 같이 SSRIs를 함께 사용할 경우 SSRIs에 의한 저나트륨혈증 위험이 높아진다는 이전의 보고들에 기반하여 저나트륨혈증 발생 원인을 duloxetine으로 생각하였다[3]. 이를 객관적으로 규명하기 위해 약물유해반응 인과관계 평가 시 이용되는 Naranjo 지표 점수를 구하였고 두 증례 모두 6점으로 상당한 관련이 있음(probable)을 보였으며[4] World Health Organization-Uppsala Monitoring Center 평가기준을 이용하였을 때에도 상당히 관련 있음(probable/ likely)을 나타냈다[5].
Duloxetine에 의한 저나트륨혈증의 발생 기전은 환자들의 진찰소견이나 검사결과에 따르면 항이뇨호르몬 부적절 분비증후군으로 생각되지만 아직까지 명확하게 알려진 바는 없다. 동물 실험에 따르면 노르에피네프린과 세로토닌은 모두 항이뇨호르몬 분비를 자극하는데 duloxetine은 노르에피네프린과 세로토닌 재흡수를 억제하므로 이러한 경로를 통해 항이뇨호르몬 부적절 분비 증후군 발생과 연관이 될 것으로 추측된다. SSRIs에 의한 저나트륨혈증의 발생 기전도 항이뇨호르몬 부적절 분비 증후군이 주로 제시되지만 fluoxetine이 직접 내측 수질집합관에 작용하여 수분재흡수에 영향을 준다는 보고[6]에서처럼 항이뇨호르몬 부적절 분비 증후군외의 다른 기전도 제시된 바 있어 SSRIs나 SNRIs에 의한 저나트륨혈증 발생 기전에 대해서는 추가적인 연구가 필요할것으로 보인다.
본 증례에서 환자들은 duloxetine 30 mg/day의 저용량을 복용하였고 복용 이후 각각 6일과 4일만에 저나트륨혈증으로 인한 증상이 비교적 빨리 발생하였다. 외국의 이전 보고들[7-10]을 살펴보면 duloxetine 투여 시작 2일에서 일주일 이내에 저나트륨혈증이 발생한 것으로 보고되어 본 증례와 비슷한 시간 경과를 보였으며 duloxetine 60 mg/day이나 90-120 mg/day의 고용량 투여 후에 저나트륨혈증이 발생한 경우가 많았으나 본 증례에서처럼 30 mg/day의 저용량에서도 발생이 보고된 바가 있어[10] 저용량 처방 시에도 주의가 필요할것으로 생각된다.
결론적으로 duloxetine은 저용량에서도 저나트륨혈증을 일으킬 수 있으며 내과에서 말초 신경병증의 치료를 위해 약제를 사용하는 경우에는 특히 환자의 나이가 많고 이뇨제를 동시에 복용하는 고위험군 환자가 많으므로 duloxetine을 처방할 경우 임상의는 약제에 의한 저나트륨혈증 발생 가능성을 염두에 두어야 하겠다.
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