류마티스 관절염은 관절을 싸고 있는 활막의 증식과 함께 신생혈관형성 및 염증세포의 침윤을 특징으로 하는 만성 염증성 질환이다[1]. 병이 진행하면서 주변 관절 조직의 파괴와 변형을 초래하게 되고 관절 외 주요 장기를 침범하는 등 많은 합병증을 일으키지만 아직 그 원인은 정확하게 밝혀지지 않았으며 다만 자가면역현상이 주요 기전인 것으로 알려져 있다. Takeuchi 등[2]의 보고에 의하면 여러 종류의 사이토 카인이 타이로신 키나제 수용체에 작용하여 활막 조직의 활막세포와 섬유아세포를 활성화 시킨다고 하였다. 따라서 류마티스 관절염에서 사이토카인은 활막 조직의 염증을 일으키게 되고 이러한 염증이 지속되면서 관절의 변형과 통증을 일으키게 된다고 생각된다. 이러한 병리를 바탕으로 본다면 류마티스 관절염의 치료에 있어서 활막 조직의 염증을 줄이는 것이 그 무엇보다 중요하다고 하겠다. 비스테로이드성 항염증제(non-steroidal anti-inflammatory drug, NSAID), 항 류마티스계 약물(disease modifying anti-rheumatic drug, DMARD), 스테로이드, 사이토카인 길항제 등이 류마티스 관절염의 치료에 사용되며 이러한 약들은 모두 활막 조직의 항염증 작용을 바탕으로 약효를 나타내고 있다. 반면에, imatinib mesylate는 타이로신 키나제의 작용을 억제하여 만성골수성백혈병과 위장관 기질종양(gastrointestinal stromal tumor, GIST)의 치료제로 널리 사용되고 있다. 최근에는 류마티스 관절염에서 만성골수성백혈병 치료제인 imatinib mesylate의 투여가 효과가 있음이 여러 논문에서 보고되고 있다[1,3,4]. 하지만 지금까지 국내에서 류마티스 관절염 환자에서 imatinib mesylate의 치료효과를 보인 증례는 단 한 건에 불과하다[5]. 본 글에서 저자들은 수년간 류마티스 관절염을 앓아온 53세 남자 환자로 후에 만성골수성백혈병을 진단받고 imatinib mesylate 투여 후 만성골수성백혈병의 관해와 류마티스 관절염의 임상적 호전을 보인 증례를 경험하여 보고하고자 한다.

환 자: 53세 남자

주 소: 백혈구 증가증, 혈소판 증가증

현병력: 7년 전부터 류마티스 관절염으로 치료받던 환자가 혈액검사에서 3개월 이상 백혈구 증가증이 지속되어 정밀 검사를 위하여 입원하였다. 환자는 7년 전 6개월 이상 지속된 양측의 손목 관절과 오른쪽 2, 3번째 중수 수지 관절의 압통과 부종, 1시간 이상 지속되는 조조 강직, 혈청 류마티스 인자 73 IU/mL (참고치 0-18), 항CCP 항체 155 U/mL (참고치 0-5), 그리고 적혈구 침강속도(20 mm/hr, 참고치 0-15)와 C반응 단백(1.7 mg/dL, 참고치 0-0.5)의 상승 소견으로 류마티스 관절염을 진단 받은 후 aceclofenac (200 mg/day), methotrexate (7.5 mg/day), prednisolone (10 mg/day), hydroxychloroquine (400 mg/day)을 복용하기 시작하였다. 2년 후인 2007년 오른쪽 팔꿈치의 운동제한과 관절 통증으로 본원 정형외과를 방문하였고, 팔꿈치의 관절 초음파와 자기공명영상 검사상 윤활막 증식, 골미란, 관절 내 삼출액 소견이 보여 류마티스 내과로 의뢰되었다(Fig. 1). 당시 환자는 1시간 이상의 조조강직과 양측 근위 지간 관절의 압통과 부종이 동반된 상태였고, sulfasalazine (1,000 mg/day), methylprednisolone (8 mg/day), methotrexate (20 mg/day)으로 약물 치료 지속하였으나 오른쪽 팔꿈치의 통증과 관절 구축의 호전이 없었다. 2008년 4월 활액막 절제술을 시행하여 오른쪽 팔꿈치 관절 운동 제한과 통증은 완화되었으나 2008년 12월 오른쪽 팔꿈치 관절의 통증과 압통의 재발, 양측 근위 지간 관절의 통증 악화, C반응 단백(1.07 mg/dL)의 상승 소견으로 methotrexate (20 mg/day), meloxicam (15 mg/day), leflunomide (20 mg/day), methylprednisolone (4 mg/day)로 약물 변경하였다. 환자는 상기 약물 사용 중 증상의 호전과 악화를 반복하였고, 2010년 1월 소화기계 부작용으로 leflunomide를 중단하고 methotrexate (15 mg/day)와 celecoxib (400 mg/day), methylprednisolone (4 mg/day)을 유지하고 있었다.

과거력: 1972년 대퇴골두무혈성괴사로 수술받았으며 2001년 대퇴골두의 만성 골수염으로 고관절 전 인공관절 치환술을 시행 받은 병력이 있었다.

가족력 및 사회력: 특이 소견 없음.

신체 검사 소견: 키 165 cm, 몸무게 61 kg, 혈압 120/80 mmHg, 맥박 65회/분, 호흡수 20회/분, 체온 36.6°C으로 전신상태는 큰 이상은 없었다. 결막충혈이나 경부 림프절 종대는 없었으며 흉부 검사와 복부 검사에서도 특이 소견은 없었다. 환자는 오른쪽 팔꿈치 통증과 압통이 있었고 양측 근위 지간 관절에 압통과 부종이 있는 상태였다.

검사 소견: 내원 9개월 전 혈액 검사에서는 백혈구 10,000/μL (참고치 4,000-10,000), 혈색소14.8 g/dL (참고치 13-17), 혈소판 283,000/μL (참고치 130,000-350,000), 류마티스 인자 64.5 IU/mL, 항 CCP 항체 7.4 U/mL이었다. 입원 당시 혈액 검사에서는 백혈구 20,800/μL (호중구 66%, 림프구 7%, 호산구 6%, 호염기구 6%, 후골수구 3%, 골수구 8%), 혈색소 13.7 g/dL, 혈소판 541,000/dL로 백혈구 증가증과 혈소판 증가증을 보였으며 적혈구 침강속도 9 mm/hr, C 반응단백 0.27 mg/dL, 류마티스 인자 63 IU/mL, 항 CCP 항체 55.7 U/mL이었다. 입원 당시의 Disease Activity Score of 28 joints (DAS 28)는 4.07이었다. 말초혈액 도말 검사에서는 정상 혈구성 정상 혈색소성 적혈구와 함께 백혈구와 혈소판의 증가 소견이 관찰되었다 (Fig. 2). 백혈구 증가증과 혈소판 증가증에 대한 추가 검사로 골수 천자를 시행하였다. 골수의 충실도는 80-90%, 골수계-적혈구계 비는 7.9:1이었다. 적혈구계 성분은 약간 감소하였고, 과립구계는 현저하게 증가되었으며, 거대핵세포가 자주 관찰되었다. 골수의 세포유전학 분석에서 필라델피아 염색체 양성, BCR/ABL 유전자 재배열 양성 소견 보여 만성골 수성백혈병으로 진단하였다(Figs. 3 and 4).

치료 및 경과: 만성골수성백혈병으로 진단되어 환자는 imatinib mesylate (400 mg/day)의 복용을 시작하였고, methotrexate, methylprednisolone, celecoxib는 중단하였다. 3주 후 말초 혈액검사에서 백혈구 6,300/μL (중성구 58.9%, 림프구 27.8%, 호산구 7.3%, 호염기구 0.7%), 혈색소 12.7 g/dL, 혈소판 187,000/μL이었고, 골수구는 관찰되지 않았다. 복용 3개월 후 양 손의 근위 지간 관절의 통증과 조조강직, 팔꿈치의 통증과 압통이 호전되었고, 혈액 검사상 적혈구 침강속도 2 mm/hr, C 반응단백 0.19 mg/dL, 류마티스 인자 20 IU/mL, 항 CCP 항체 51.8 U/mL로 확인되었으며 DAS28은 2.76으로 낮아졌다. 또한 만성골수성백혈병에 대한 추적 검사로 골수 검사를 시행한 결과 세포학적, 분자학적 완전 관해를 이루었음을 확인하였다. 현재 환자는 imatinib mesylate 복용 8개월째로 양 손과 팔꿈치 관절 통증과 조조강직은 거의 없는 상태이고, 적혈구 침강속도 2 mm/hr, C 반응 단백 0.14 mg/dL, 류마티스 인자 17.7 IU/mL, 항 CCP 항체 25.2 U/mL이며 DAS28은 1.1로 더욱 감소된 수치를 보이고 있다.

만성골수성백혈병은 골수구계 세포가 백혈구를 만드는 과정에서 생긴 골수증식종양이다. 환자의 90% 이상에서 필라델피아 염색체를 보이며 혈액세포가 과다하게 증식하여 백혈구와 혈소판 등이 증가하며, 만성적인 경과를 보이는 혈액암이다[6]. 이는 9번 염색체의 ABL 유전자와 22번 염색체의 BCR 유전자의 결합으로 만들어진 BCR-ABL 융합 유전자가 병리에 중요한 역할을 하며 이로써 비정상적인 타이로신 키나제의 활성을 가지게 되어 골수구 세포의 증폭을 초래한다. Imatinib mesylate는 C-Kit, platelet-derived growth factor (PDGF), BCR-ABL, CSF1R 그리고 Lck과 같은 타이로신 키나제의 활성을 특이적으로 막으며 BCR-ABL 양성의 만성골수성백혈병과 C-Kit 양성인 gastrointestinal stromal tumor (GIST)에서 치료 약제로 승인되어 사용되고 있다. 또한 최근에는 imatinib mesylate가 소세포폐암, 전립선 암, 그리고 류마티스 관절염과 같이 비정상적인 타이로신 키나제의 활성에 의해서 발생하는 다양한 질환에 치료제로 사용될 수 있다고 보고되고있다[7]. 실제로 Pereira 등[4]은 본 증례에서와 같이 난치성 류마티스 관절염 환자에서 imatinib mesylate 투여로 임상적 호전을 보인 증례 6예를 보고하였다. 류마티스 관절염에서 Imatinib mesylate가 어떠한 기전으로 항염증작용을 나타내는지에 대해서는 현재도 많은 연구가 진행 중이다. Eklund [3]는 비만세포(mast cell)가 결합조직과 관절의 활막 조직에 분포를 하고 있으며 여기에서 류마티스 관절염의 발생에 중요한 역할을 하는 것으로 알려진 TNF-α를 포함한 다양한 종류의 사이토카인이 분비가 되어 염증작용을 일으킨다고 하였다. 또한 비만세포의 중요한 생장인자수용체인 C-Kit을 억제하면 비만세포의 세포 자멸사를 유발하며 결과적으로 류마티스 관절염의 호전을 보임이 동물실험을 통해 보고되었다[3]. 이는 imatinib mesylate의 투여가 류마티스 관절염에서 비만세포의 작용을 억제하여 항염증작용을 나타낼 수 있다는 점을 알려준다. 게다가 비만세포는 활막 조직뿐만 아니라 우리몸의 결합조직에도 분포를 하며 결합조직질환, 강피증, 혈관염증후군, 전신성 홍반성 낭창과 같은 류마티스 질환과도 관련성이 있음이 알려지고 있기 때문에 향후 imatinib mesylate의 보다 다양한 질환에 적용 가능성도 고려할 수 있겠다[3].

현재까지 류마티스 관절염과 만성골수성백혈병 사이에는 정확한 상관관계가 알려진 바 없지만 류마티스 관절염 환자에서 악성 종양의 발생 위험도가 높으며 특히 급성 백혈병, 림프종, 다발성 골수종을 포함하는 혈액 종양의 발생이 증가한다고 알려져 있다[8]. 더불어 류마티스 관절염과 만성골수성백혈병이 동반된 증례 또한 그 보고가 늘어나고 있는 추세이다(Table 1). Thomas 등[9]은 10년 이상의 관찰 결과 류마티스 관절염 환자에서 만성골수성백혈병과 같은 혈액종양이 잘 발생한다고 보고하였으며 류마티스 관절염의 이환 기간이 길수록 발생률이 증가하는 추세를 보인다고 하였다. 또한 Senel 등[10]은 류마티스 질환과 만성골수성백혈병이 동반된 증례들을 모아서 보고하여 앞으로의 연구 방향을 제시하였다. 여기에서 만성골수성백혈병이 먼저 있고 이어서 류마티스 관절염의 발병이 증가하는지 아니면 반대로 류마티스 관절염에 이어서 만성골수성백혈병의 발병이 증가하게 되는지는 확실하지 않다. 류마티스 관절염 환자에서 cyclophosphamid와 azathioprine 그리고 methotrexate와 같은 항류마티스 약제에 의해서 또는 질병 자체의 지속적인 면역 자극에 의해서 악성 종양의 발생 빈도가 증가한다는 가설이 있는가 하면 혈액질환에서 발생하는 여러 종류의 사이토카인이 류마티스 질환의 발생을 유도한다는 가설도 있다[10]. 본 증례에서 환자는 류마티스 관절염을 먼저 진단받았으며 진단 당시 이미 항 CCP항체가 양성을 나타낸 것으로 보아 만성골수성백혈병이 나중에 발병한 것에는 의심의 여지가없다. 다만 류마티스 관절염의 치료로 수년간 methotrexate, prednisolone, sulfasalazine을 투여하였으며 이로 인하여 만성골수성백혈병이 발병하였는가에 대해서는 의문점을 남기게된다. 따라서 항류마티스 약제의 사용이 혈액질환을 일으키는지에 대해서는 보다 많은 증례들을 바탕으로 연구가 필요하리라 보며 이러한 환자들에서는 주기적인 혈액검사를 하여 혈액질환의 동반 여부를 확인하여야겠다.

마지막으로 본 증례에서 imatinib mesylate는 다른 증례에서 보여준 바와 같이 항류마티스효과를 가지고 있다고 보이며 더 나아가 imatinib mesylate 단독 사용만으로도 기존의 methotrexate 치료 실패 환자에서 효과를 볼 수 있다고 생각한다. 물론 이 한 증례를 가지고 imatinib mesylate의 효과를 모두 설명하기에는 한계가 있으나 타이로신 키나제가 류마티스 관절염의 발생에 중요한 역할을 함을 뒷받침하는 예가될 수 있겠다. 또한 향후 류마티스 관절염에서 비만세포의 역할 및 다양한 사이토카인의 작용에 대해 연구를 지속한다면 기존의 약제에 호전이 안되는 류마티스 관절염 및 류마티스 질환을 가진 환자의 치료에 도움이 되리라 본다.