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Korean J Med > Volume 82(6); 2012 > Article
비스테로이드성 항염증약물에 의해 발생한 Kounis 증후군 1예

Abstract

본 증례는 관상동맥경화증의 위험인자나 관상동맥 질환의 병력이 없던 젊은 연령의 환자에서 약물에 대한 알레르기 반응에 의해 급성심근경색증이 발생한 Kounis 증후군으로 추정되어 보고하는 바이다.

In 1991, Kounis and Zavras described the ‘‘syndrome of allergic angina’’ as the coincidental occurrence of angina and allergic reactions by inflammatory mediators released during the allergic insult. Presently, both allergic angina and allergic myocardial infarction are referred to as ‘‘Kounis syndrome.” Several allergens, including drugs, Hymenoptera venom, latex, food, and contrast media have been reported to trigger Kounis syndrome. Three variants of this syndrome have been described. Type I includes patients with normal coronary arteries, Type II includes patients with preexisting atheromatous disease where acute release of inflammatory mediators can induce coronary artery spasms, and Type III is associated with intracoronary thrombus formation caused by an allergic reaction. We report a case of Kounis syndrome who presented as acute myocardial infarction after intramuscular injection of a non-steroidal anti-inflammatory drug. (Korean J Med 2012;82:724-728)

서 론

1991년 Kounis와 Zavras는 알레르기 반응에 의하여 임상소견 및 검사소견상 전형적인 협심증이 발생한 경우를 알레르기성 협심증증후군으로 정의하였고[1] 알레르기 반응에 의해 급성심근경색증이 발생한 경우 알레르기성 급성심근경색증으로 명명하였다[2]. 이후 2003년 조개를 섭취한 후 발생한 관상동맥연축성 협심증을 처음으로 Kounis 증후군으로 명명하였고[3] 현재에는 알레르기 반응에 의해 비만세포(mast cell)가 활성화되어 발생하는 광범위한 급성 알레르기성 허혈성 심장질환군을 Kounis 증후군으로 여러 문헌상에서 명명하고 있으며 여기에는 알레르기성 협심증 및 알레르기성 급성심근경색증이 모두 포함된다. Kounis 증후군의 기전으로는 알레르기 반응에 의한 관상동맥의 연축이 주요원인으로 알려져 있으며 알러르겐으로는 현재까지 약물, 벌독(bee venom), 라텍스, 음식 등이 보고된 바 있다[4]. 저자 등은 비스테로이드성 항염증약물에 의해 급성심근경색증이 발생한 Kounis 증후군 1예를 경험하였기에 보고하는 바이다.

증 례

환 자: 이〇〇, 남자, 41세
주 소: 실신 및 숔
현병력: 기저질환 없는 환자로 우측 무릎 뼈 골절로 본 병원 정형외과에 한 달간 입원 치료 후 재활치료를 위해 외부재활병원으로 전원되었고, 재활병원에 도착 당일 diclofenac 근육주사 투여 10분 후부터 경련성복통, 메스꺼움, 발한, 어지러움증, 사지경련, 실신 및 의식 소실되는 양상을 보여 즉시 인근 종합병원으로 후송되었고 인근 종합병원 도착 당시 혈압 160/90 mmHg, 맥박 90회/분이었고, 심전도상 lead II, III, aVF에서 ST 분절의 하강소견(Fig. 1) 관찰되어 급성심근경색증 의심하에 본원으로 다시 전원되었다.
과거력: 특이한 과거력 없음.
가족력: 없음.
진찰 소견: 내원 당시 혈압은 측정되지 않았고, 맥박 111회/분, 호흡수 22회/분, 체온 36.0℃이었다. 이학적 검사에서 의식은 명료하였으며, 급성 병색을 보였다. 흉부 청진에서 심박동은 규칙적이었고, 심잡음은 없었으며 수포음이나 천명음 청진되지 않았다. 복부 및 사지진찰에서 특이소견 없었다.
검사 소견: 말초혈액검사에서 백혈구 8,390/mm3, 호산구 290/mm3, 혈색소 16.0 g/dL, 혈소판 수 221,000/mm3이었다. 호산구 수치는 입원 3일째부터 610/mm3으로 상승되어 입원 5일째 2,110/mm3까지 상승하였다. 일반 화학 검사에서 혈액요소질소 10.2 mg/dL, 크레아티닌 0.91 mg/dL, AST 53 IU/L. ALT 22 IU/L이었으며, hsC-반응성 단백(hsCRP) 44.57 mg/L이었다. 혈청 나트륨 140 mEq/L이었고, 칼륨 4.3 mEq/L이었다. 심근효소수치는 본원에 도착 당시 CK 158 IU/L, CK-MB 1.5 ng/mL, Troponin-I 0.16 ng/mL으로 약간 상승되어 있었고, 도착 3시간째 CK-MB 14.9 ng/mL, Troponin-I 5.66 ng/mL으로 더욱 상승하였다. 동맥혈 가스 분석 검사 결과 pH 7.27, PCO₂ 51.0 mmHg, PO₂ 213.0 mmHg, Bicarbonate 23.4 mmol/L, Base excess -3.5 mmol/L였다.
심전도 소견: 심전도에서 심박수 129회의 동성 빈맥소견을 보였고, lead II, III, aVF에서의 ST 분절의 하강은 다소 완화된 소견을 보였다(Fig. 2).
경흉부 심초음파 소견: 좌심실 구출률은 65%였으며 작은 좌심실크기(LVEDD 42 mm, LVESD 28 mm)를 보였고, 국소벽운동장애는 없었다.
치료 및 경과: 응급실 도착 시 아스피린 300 mg, 플라빅스 600 mg 경구투여 후 생리식염수 공급 및 도파민, 도부타민, 노르에피네프린 정맥주입을 시작하였다. 이후 본원 내원 1시간째 혈압 97/41 mmHg이었고, 내원 2시간째 혈압 128/62 mmHg으로 상승되었으며, 이후 정상범위로 유지되었다. 입원 다음날 시행한 심근효소수치는 CK-MB 46.4 ng/mL, Troponin-I 6.32 ng/mL으로 더욱 상승하였고, 심전도상 lead V1-2에서 새로운 Q파가 관찰되었다(Fig. 3). 같은 날 시행한 경흉부 심장초음파상 좌심실 구출률의 감소(45%), 하벽 및 전중격, 하중격의 심한 운동장애, 좌심실의 확장(LVEDD 57 mm, LVESD 47 mm)소견 관찰되었다(Fig. 4). 같은 날 시행한 관상동맥조영술상 유의한 관상동맥의 협착소견은 관찰되지 않았다(Fig. 5). 이후 보존적 치료 계속하였고 입원 8일째 심근효소수치는 CK-MB 0.7 ng/mL, Troponin-I 0.05 ng/mL로 정상화되었고, 입원 10일째 경흉부 심초음파상 좌심실의 기능 및 크기도 정상화되었다. 환자는 상태 호전되어 입원 12일째 퇴원하였다.

고 찰

Kounis 증후군은 일반적인 알레르기 반응에 의해 허혈성 심장질환이 발생한 경우와 알레르기 반응의 극단적 형태인아나필락시스에 의해 발생한 경우로 구분할 수 있다. 본 증례의 경우 피부나 점막의 병변은 나타나지 않았으나 알러르겐에 노출 후 숔과 경련성복통, 메스꺼움 등의 소화기증상이 발생하여 World Allergy Organization의 진단기준상 아나필락시스로 진단할 수 있다(Table 1). Kounis 증후군의 기전은 알레르기 반응에 의해 심장조직에 풍부하게 존재하는 비만세포(mast cell)에서 히스타민, 트롬복센, 프로스타글란딘, 루코트리엔, 혈소판 활성화인자 등의 매개물질들이 분비되어 빈맥, 관상동맥의 연축(spasm), 심장수축력의 저하, 심장전도의 차단 등을 유발하는 것으로 알려져 있다[5]. 그러나 아나필락시스가 동반된 Kounis 증후군 환자는 일차적인 심장의 손상보다는 전신혈관의 확장에 따른 혈압감소와 혈관투과력 증가에 따른 혈액량의 감소에 의해 관상동맥의 혈류량이 감소하여 심근손상이 유발된다는 보고가 있었다[6]. 그러나 다른 동물실험 연구에 의하면 알러르겐 주입 3분 후 전신동맥압은 유지되었으나 심박출량은 90%까지 감소하여 전신반응보다는 심장의 알레르기 반응이 먼저 발생하였다고 보고하였고[7] 다른 보고에서도 아나필락시스 초기에 심장조직내에 히스타민 농도가 급격히 상승하고 이후 전신적 반응이 순차적으로 발생하는 것으로 보고되었다[8].
본 증례에서 Kounis 증후군과 감별할 질환으로 관상동맥연축성 심근허혈과 심근염 등을 생각할 수 있으나 본 환자의 경우 음주, 흡연의 기왕력이 없고 과거 심장질환의 병력이 없으며 증상이 낮에 발생하였다는 점 등으로 관상동맥연축성 심근허혈의 가능성은 낮으며, 증상발생 직전 환자가 상기도 감염이나 발열 등의 염증성 질환의 소견이 없던 상태였다는 점으로 보아 심근염의 가능성도 낮다고 할 수 있다. 본 환자에서는 검사가 시행되지 않았으나 혈중 히스타민과 tryptase 검사가 알레르기질환 감별에 도움이 되는 것으로 알려져 있으나 위음성을 보이는 경우가 많아 알레르기질환 진단 시 검사실 소견보다는 임상적소견이 중요하다고 알려져 있다.
Kounis 증후군을 유발하는 물질로는 현재까지 약물, 벌독, 라텍스, 음식 등이 다양하게 보고되었다. 한 보고에 따르면 문헌상 보고된 150예의 Kounis 증후군을 분석한 결과 51예에서 약물이 원인이었고 다음으로 26예에서 벌독이 원인이었다[4]. 약물의 종류로는 항생제, 진통제, 항암제, 조형제, 부신피질호르몬제, 마취정맥주사제, 비스테로이드성 항염증제, 피부소독제, 항응고제 등이 보고되었다. 비스테로이드성 항염증약물은 베타락탐계열 항생제 다음으로 많은 빈도로 보고되었고 그 중 diclofenac과 ibuprofen이 주요약물로 보고되었다.
Kounis 증후군은 발병양상에 따라 세 가지 부류로 나눌 수 있는데, Type I은 관상동맥경화증의 위험인자나 관상동맥 질환의 병력이 없는 환자에서 발생하며 알레르기 반응에 의한 관상동맥의 연축이 발병기전이며 예후가 좋은 것으로 알려져 있다. Type II는 관상동맥경화증의 병력이 있는 환자에서 발생하며 관상동맥의 연축 및 동맥경화 죽상반의 파열이 발병기전으로 알려져 있다. Type III는 알레르기 반응에 의해 혈전이 생성되는 경우인데 최근 보고되고 있는 관상동맥 약물용출스텐트(drug eluting stent) 삽입 후 알레르기 반응에 의한 스텐트내 혈전이 발생하는 경우[9]이다. Type III의 기전은 알레르기 반응의 매개물질인 히스타민에 의해 혈소판의 응집능이 활성화되고 조직인자가 발현되어 혈액응고인자들이 활성화되기 때문인 것으로 알려져 있다[10]. 본 증례는 관상동맥경화증의 위험인자나 관상동맥 질환의 병력이 없고 관상동맥조영술상 혈전이 없어 Type I에 속한다고 할 수 있다.
Kounis 증후군의 치료는 Type I에서는 부신피질호르몬제, 항히스타민제, 질산염제제, 칼슘길항제 등이 도움이 되며 Type II에서는 Type I의 치료제에 부가적으로 급성관상동맥증후군의 치료약제가 도움이 된다. 그러나 본 증례처럼 쇽이 동반된 경우는 에피네프린 제제를 우선적으로 사용하여야 하는데 에피네프린은 관상동맥의 연축 및 심근허혈을 악화시킬 수 있으므로 아나필락시스에 의한 쇽이 동반된 경우에만 사용하고 가능하면 sulfite 성분을 함유하지 않은 에피네프린 제제를 사용하며, 알파교감신경 자극효과에 의해 혈관을 수축시키는 고용량보다는 베타교감신경 자극효과에 의해 심장을 자극하는 저용량(0.2-0.5 mg)을 근육주사로 사용하는 것이 좋다. 또한 베타차단제를 사용 중인 환자에서 에피네프린을 사용하면 베타교감신경 자극효과가 상쇄되고 오히려 알파교감신경 자극효과가 항진되므로 주의해야 한다. 또한 모르핀이나 코데인 같은 오피오이드 제제는 비만세포의 탈과립(degranulation)을 유도하여 알레르기 반응을 촉진시키므로 주의해야 한다.

REFERENCES

1. Kounis NG, Zavras GM. Histamine-induced coronary artery spasm: the concept of allergic angina. Br J Clin Pract 1991; 45:121–128.
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2. Kounis NG, Zavras GM. Allergic angina and allergic myocardial infarction. Circulation 1996; 94:1789.
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3. Zavras GM, Papadaki PJ, Kokkinis CE, et al. Kounis syndrome secondary to allergic reaction following shellfish ingestion. Int J Clin Pract 2003; 57:622–624.
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4. Mazarakis A, Koutsojannis CM, Kounis NG, Alexopoulos D. Cefuroxime-induced coronary artery spasm manifesting as Kounis syndrome. Acta Cardiol 2005; 60:341–345.
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5. Gázquez V, Dalmau G, Gaig P, Gómez C, Navarro S, Mercé J. Kounis syndrome: report of 5 cases. J Investig Allergol Clin Immunol 2010; 20:162–165.
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8. Zavecz JH, Levi R. Separation of primary and secondary cardiovascular events in systemic anaphylaxis. Circ Res 1977; 40:15–19.
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9. Venturini E, Magni L, Kounis NG. Drug eluting stentinduced Kounis syndrome. Int J Cardiol 2011; 146:e16–e19.
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10. Steffel J, Akhmedov A, Greutert H, Lüscher TF, Tanner FC. Histamine induces tissue factor expression: implications for acute coronary syndromes. Circulation 2005; 112:341–349.
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Electrocardiogram (just before arrival at our hospital) shows upsloping ST depressions in lead II, III, and aVF.
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Figure 1.
Electrocardiogram (after arrival at our hospital) shows decreased ST depressions in lead II, III, and aVF.
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Figure 2.
Electrocardiogram (in HD 2) shows newly developed Q wave in lead V1-2.
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Figure 3.
Echocardiogram (in HD 2) shows enlarged left ventricular size (LVEDD 57 mm, LVESD 47 mm) and decreased ejection fraction (45%).
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Figure 4.
Coronary angiogram (in HD 2) shows no significant stenosis of the left and right coronary arteries.
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Figure 5.
Table 1.
World Allergy Organization (WAO) clinical criteria for diagnosing anaphylaxis
Anaphylaxis is highly likely when any one of the following three criteria is fulfilled.
1. Acute onset of an illness (minutes to several hours) with involvement of the skin, mucosal tissue, or both (eg, generalized urticaria, itching or flushing, swollen lips-tongue-uvula)
AND AT LEAST ONE OF THE FOLLOWING:
A) Respiratory compromise (eg, dyspnea, wheeze-bronchospasm, stridor, reduced PEF, hypoxemia)
B) Reduced blood pressure or associated symptoms of end-organ dysfunction (eg, hypotonia [collapse], syncope, incontinence) OR
2. Two or more of the following that occur rapidly after exposure to a likely allergen for that patient (minutes to several hours)
A) Involvement of the skin-mucosal tissue (eg, generalized urticaria, itch-flush, swollen lips-tongue-uvula)
B) Respiratory compromise (eg, dyspnea, wheeze-bronchospasm, stridor, reduced PEF, hypoxemia)
C) Reduced blood pressure or associated symptoms (eg, hypotonia [collapse], syncope, incontinence)
D) Persistant gastrointestinal symptoms (eg, crampy abdominal pain, vomiting) OR
3. Reduced blood pressure after exposure to known allergen for that patient (minutes to several hours)
A) Infants and children: low systolic blood pressure (age-specific) or greater than 30% decrease in systolic blood pressure
B) Adults: systolic blood pressure of less than 90 mm Hg or greater than 30% decrease from that person’s baseline
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