서 론
지역사회획득 폐렴은 항생제 치료에도 불구하고 사망률이 12-14%에 이르며 감염성 질환 중 가장 흔한 사망 원인 중 하나이다[1]. 지역사회획득 폐렴의 원인균은 보고에 따라 차이가 있지만, 가장 흔한 원인균은 국내에서도 국외와 마찬가지로 Streptococcus pneumoniae이다(20-60%) [1-3]. 그 다음으로는 Mycoplasma pneumoniae, Haemophilus influenzae 및 Chlamydophila pneumoniae 등이다[4]. 항생제 내성문제는 S. pneumoniae와 H. influenzae와 같은 정형(typical) 폐렴의 원인체의 주된 문제이지만, 최근 비정형(atypical) 폐렴의 대표적 원인체인 M. pneumoniae의 macrolide 내성도 증가한다고 보고되고 있다[5-7].
여기서는 지역사회획득 폐렴의 대표적 세균성 원인체들의 항생제 내성문제가 지역사회 폐렴의 치료에 어떤 영향을 미치고 있는지를 살펴보고 치료적 측면에서 어떤 선택이 가장 적절하며 또한 새로운 치료로는 어떤 것이 기대되는지 알아보고자 한다.
본 론
Streptococcus pneumoniae의 항생제 내성
S. pneumoniae의 penicillin 내성 현황과 그 임상적 의의
S. pneumoniae는 지역사회획득 폐렴, 수막염, 부비동염, 중이염 등의 흔한 원인균으로 임상적으로 매우 중요한 균이다. S. pneumoniae의 β-lactam 항생제에 대한 내성 기전은 penicillin binding protein (PBP)의 변성에 의한다[2]. 특히 PBP1a, 2x 및 2b의 변형은 β-lactam계 항생제의 최소억제농도(minimal inhibitory concentration, MIC)를 올리는 결과를 가져온다[2].
1967년 기관지확장증에서 처음 penicillin 내성 균주가 확인된 이후 내성률은 꾸준하게 증가하고 있다[4]. 우리나라는 1995년 S. pneumoniae의 penicillin에 대한 내성률이 70-77% (2008년 1월 이전 감수성 기준 적용)로 보고되어[8] 큰 사회적 영향을 미쳤다. 1990년대 이후 penicillin에 내성을 나타내는 균주가 급속히 증가하고 있었다[9]. 이는 전 세계적인 현상이었으며[10] 국내 S. pneumoniae의 penicillin 내성률이 50-80%로 지속적으로 보고되면서 내성률이 가장 높은 나라 가운데 하나로 알려졌다[11,12]. 국내 의약분업의 시작 시 ‘항생제 내성률이 높다’는 등의 사안이 중요하게 이야기 되었다. 그러나 당시 보고된 항생제 내성률 조사에 포함된 검체는 지역사회폐렴 환자만을 대상으로 연구된 것은 아니며, 신체 여러 부위에서 얻어 검사실로 보내져 배양검사가 의뢰된 다양한 임상검체(침습성 균주와 보균 균주를 포함)를 대상으로 한 결과였다. 질환의 원인이 아닌 집락(colonization) 균주까지 포함된 경우가 많았다. 더욱이 침습성 균주보다 집락균의 내성이 일반적으로 더 크다[13]. 또한 혈액이나 뇌척수액에서 분리된 경우 내성균의 비율이 낮으나 호흡기 검체는 내성균 비율이 더 높다[14]. 또한 호흡기 검체 중에도 객담보다는 상기도에서 얻은 검체가 훨씬 내성균 비율이 높다는 점을 이 자료를 해석할 때 고려하여야 한다.
당시 내성기준에 의하면 임상적 치료에서 실패의 위험이 커져가는 상황이지만 외국의 여러 임상연구에서 penicillin 내성 여부는 임상경과와 큰 연관성이 없으며, 감염부위에 따라 penicillin의 치료효과에 차이가 있는 것으로 보고되었다[15-17]. 국내에서도 유사한 결과가 보고되었다[18-20]. Penicillin 비감수성 균주에 의한 수막염인 경우에는 penicillin으로 치료하기는 어려우나, 폐렴인 경우는 다른 항균제에 비해서 penicillin계의 치료효과가 떨어지지 않는다고 생각된다[18, 19,21]. 이러한 연구결과와 항생제 약력학/약동학적 지식의 발전으로 인하여 CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute)는 2008년 1월 M100-S18을 통해 S. pneumoniae에 대한 penicillin breakpoints를 변경하였다. 기존에는 임상증상이나 penicillin 투약경로에 관계없이 최소억제농도가 0.06 μg/mL 이하이면 감수성, 0.12-1 μg/mL이면 중간내성, 그리고 2 μg/mL 이상이면 내성이던 것을 수막염 여부 및 penicillin 투약경로에 따라 최소억제농도의 breakpoints를 변경하였다(Table 1). 이 새로운 기준을 적용한 경우 감수성이 달라진다(92.6% 감수성, 7.1% 중등도 내성, 0.3%에서 내성; 전세계적으로 모은 8,882균주에 대해 조사) [22]. 국내에서도 이와 유사한 연구에서 기존의 기준을 사용한 경우 총 156균주의 S. pneumoniae 중 penicillin 감수성은 66균주(42.3%), 중간내성은 66균주(42.3%), 내성은 24균주(15.4%)인 반면, 개정 이후 기준을 적용하면 penicillin 감수성이 137균주(87.8%), 중간내성이 15균주(9.6%), 내성이 4균주(2.6%)로 됨을 보고하였다[23]. 기준의 변경으로 말미암아 penicillin 계열의 항생제에 대한 내성은 전세계적으로 5% 미만이 된 상황이다.
Penicillin계 항생제가 치료 효과에 있어 다른 계열에 비해 뒤지지 않는다는 많은 보고에도 불구하고 현재 많은 임상의들은 지역사회획득 폐렴의 경험적 치료에 ampicillin/sulbactam 또는 amoxicillin/calvulanate보다 ceftriaxone 또는 cefotaxime을 주로 선택하고 있는 실정이다(unpublished data). 현재 국내 가이드라인과 미국의 가이드라인에서도 ampicillin/sulbactam 또는 amoxicillin/calvulanate을 외래와 일반병실로 입원을 하는 환자들에게 사용할 수 있는 것으로 기록하고 있다(Table 2) [1,4]. Ampicillin/sulbactam 또는 amoxicillin/calvulanate을 ceftriaxone 또는 cefotaxime과 비교하는 잘 수행된 임상적 비교연구는 상업적 관심의 대상이 아니어서 잘 이루어지지는 않고 있으며 향후 이 주제에 대한 좋은 연구결과가 나오기를 기대한다. 또한 임상의들의 실제적인 경험이 필요하다.
S. pneumoniae의 macrolide 내성 현황과 그 임상적 의의
S. pneumoniae의 penicillin에 대한 내성률의 증가와 더불어 macrolide에 대한 내성률 증가도 임상적으로 매우 중요하다. 전세계적으로 S. pneumoniae의 macrolide 내성은 약 30% 정도이다[26]. 그러나 국내는 erythromycin에 대한 내성률이 80.6%로 매우 높게 보고되었다[13]. 아시아 지역의 내성이 높은 데 중국, 대만, 베트남 등의 내성률은 70-90% 내외로 보고되었다[9]. Erythromycin보다 뒤에 개발되어 비교적 새로운 macrolide 계열에 속하는 azithromycin과 clarithromycin에 대한 내성률 역시 각각 77.4%, 74.2%로 높게 보고된다[13]. 국내에서 이들의 내성기전은 erm (B)와 mef (A) 유전자에 의한다[27,28]. 이들 두 유전자를 동시에 가지기도 한다[27]. 이 유전자를 가진 경우 MIC가 64-128 mg/L 이상인 고도내성을 나타내는데 이는 항생제의 용량을 늘여도 도달할 수 없는 농도로 macrolide 단독치료가 임상적으로 위험함을 시사한다. 이로 인해 2009년에 발표된 국내 지역사회획득 폐렴의 치료지침에서는 미국이나 영국과는 달리 macrolide 단독 치료의 선택을 경험적 치료에서 제외하였다(Table 2) [1,29,30].
S. pneumoniae의 quinolone 내성 현황과 그 임상적 의의
Quinolone계 항생제 중 늦게 개발된 ‘호흡기계 퀴놀론계’ (gemifloxacin, moxifloxacin, levofloxacin)는 penicillin 내성 S. pneumoniae에 효과적인 것으로 인정되고 있다. 그러나 fluoroquinolone의 사용이 증가하면서 이 약제에 대한 내성균이 출현하고 있다[27,31]. S. pneumoniae의 quinolone에 대한 내성은 DNA gyrase 유전자인 gyrA와 topoisomerase IV 유전자인 parC와 gyrE의 단계적인 변이에 의한다[2]. 더불어 efflux를 내성 기전으로 사용하기도 하지만 quinolone 고도 내성은 주로 gyrA 및 parC의 동시 내성에 의한다[2].
캐나다의 경우 일찍부터 성인에서 동정된 S. pneumoniae의 2.9%가 감수성이 없는 것 보고되었다[31]. 국내에서는 2000-2001년에 모인 균주를 조사한 연구에서 gemifloxacin, moxifloxacin, levofloxacin에 대한 내성은 발견되지 않았으며, ciprofloxacin에 대한 내성률은 6.5%로 보고하였다[9]. 이후 2002년에서 2006년까지 모은 S. pneumoniae 국내 균주로 시험한 보고에서 levofloxacin에 감수성이 없는 균주가 3.8%, moxifloxacin에 감수성이 없는 균주가 2.1%로 보고되어[27] 국내에서도 내성이 증가하고 있음을 시사하였다. Fluoroquinolone의 사용이 증가하면서 내성률은 앞으로 계속 증가할 것으로 관심을 기울여야 한다[1,32].
호흡기용 quinolone 약제의 사용 시 내성의 문제 외에 임상적으로 결핵성 폐렴을 구분하는 노력이 필요함이 강조되고 있다[15,29]. 국내 결핵의 유병률은 2006년 보고자료에 의하면 인구 10만 명당 92명으로 아직 높은 편으로, 지역사회획득 폐렴의 원인 중 하나로 결핵의 가능성을 임상의는 항상 고려해야 한다. 지역사회획득 폐렴에 대해 quinolone을 치료제로 사용하다가 속립성 결핵의 진단이 늦어진 보고가 있으며[33] 이는 임상에서 실제 경험할 수 있는 일이다. Quinolone의 폐렴에 대한 1차적 사용은 가이드라인에 사용할 수 있는 것으로 되어있으나[1] 내성증가 문제와 결핵에 부분적 효과를 가지는 문제가 있으므로 이 부분에 대한 주의를 해서 선택하여야 한다[1,29].
다제내성 S. pneumoniae와 다른 치료약제의 고려
다제내성 S. pneumoniae는 세 가지 계열 이상에서 내성을 가지는 S. pneumoniae를 이르며 South Africa에서 1978년에 처음 보고되었다[34]. Penicillin 내성 기준의 변경으로 기존의 다제내성 S. pneumoniae에 대한 보고의 해석에 어려움이 있다. 다제내성 S. pneumoniae는 나라별 큰 차이를 내는 것으로 보고되며 내성 클론(clones)을 전달함으로서 전파된다[32].
Vancomycin이나 linezolid는 S. pneumoniae에 감수성을 가진다[2,27,35]. β-lactam에 과민반응을 일으킨 병력에서 고려할 수 있으며 1차적으로 고려할 약제는 아니다.
첫 ketolide 계열(macrolide에서 유도)의 항생제인 telithromycin은 국내 유통이 되고 있고 다제내성 S. pneumoniae에 효과적이다[36,37]. 또한 H. influenzae, Moraxella catarrhalis, C. pneumoniae, Legionella pneumophila 및 M. pneumoniae에도 감수성을 가져서 penicillin 내성이 많이 강조되던 때 큰 주목을 받았으나 목숨을 위협하는 간독성이 보고된[38] 이후 사용이 주춤하며 임상연구결과도 잘 나오지 않고 있다.
최근 methicillin 내성 Staphylococcus aureus에 효과를 가진 cephalosporin인 ceftobiprole과 ceftaroline도 S. pneumoniae에 매우 좋은 항균력을 가진다. Ceftaroline은 penicillin, amoxicillin 및 cefotaxime에 내성을 보이는 균주에 대해서도 MIC90 (90% 균주의 MIC)이 0.5 mg/L 정도를 보였고[39,40], 최근 동물실험에서도 좋은 효과를 보였다[41]. 향후 국내에서 ceftaroline의 사용이 가능할 때 1차적으로 사용하지는 않겠지만 좋은 선택의 하나가 될 수 있을 것으로 생각된다.
Tigecycline은 첫 glycycycline 계열(tetracycline에서 유도) 약물로 국내에서 다제내성 Acinetobacter 감염으로 인해 그 사용이 많아지고 있다. Tigecycline은 methicillin 내성 S. aureus에도 실험실적 감수성을 보이는 광범위 항생제로 복강내 감염과 복잡성 피부 및 연조직 감염에 허가가 나있다. 대부분의 S. pneumoniae가 MIC ≤ 0.25 mg/L를 보인다[2]. 지역사회획득폐렴의 치료에서 levofloxacin과 유사한 효과를 보였다[42-44]. 그러나 폐렴에는 아직 미국 식품의약품안전청과 국내에서 허가가 되어있지는 않으며 가이드라인들도 사용을 권하고 있지 않다[1,4]. 이는 지역사회획득 폐렴이나 병원획득 폐렴 등에 대한 자료의 부족 때문으로 생각된다.
예방접종을 통한 S. pneumoniae 내성의 극복
내성의 시대에 가장 효과적인 대책 중 하나는 예방접종의 활성화이다[45]. S. pneumoniae에 대한 heptavalent protein conjugate vaccine (PCV7: for 6A, 6B, 9V, 14, 19A, 19F and 23F)은 6세 미만에서 침습성 폐알균 감염증(invasive pneumococcal diseases: IPD)을 일으키는 균주의 80%를 극복할 수 있다[2]. 이 백신은 소아와 성인연령에까지 IPD의 감소에 매우 효과적임이 여러 연구에서 증명되었다[46-48]. 그러나 PCV7에 포함되지 않는 혈청형(특히 19A) 균주에 의한 감염의 증가가 보고되었다[49]. 국내에서도 2003년 하가되어 사용되기 시작되었으며 같은 현상이 관찰되었다[50]. PCV7은 백신에서 벗어나는 혈청형의 증가를 가져오기는 하지만 전체적인 IPD의 감소를 가져왔다[47]. PCV7은 국내에서 상품명 ‘Prevenar’로 판매되고 있으며 최근 개발된 10-valent pneumococcal conjugate vaccine (PCV10: 1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 23F tetanus toxoid conjugate serotype: 18C, diphtheria conjugate serotype: 19F) 및 13-valent pneumococcal conjugate vaccine (PCV13: 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F, 1, 3, 5, 6A, 7F, 19A)도 국내에서 2010년 3월 허가를 얻었다. PCV10은 ‘Synflorix’, PCV13은 ‘Prevenar 13’으로 출시되어 사용되고 있다. 이들의 사용이 증가됨에 따라 향후 IPD의 감소와 혈청형의 변화가 국내를 포함한 전세계에서 기대된다[51].
성인에게 사용되는 다당질 백신(polysaccharide vaccine)은 국내에 ‘Pneumo 23’과 ‘Prodiax’가 유통되며 그 사용이 더욱 활성화 될 필요가 있다. 2010년 국내조사에서 65세 이상 1,097명의 성인 중 9명이 예방접종을 받아 0.8%의 접종률 보고를 하였다[52]. 이를 볼 때 임상의가 예방 가능한 질환에 대한 예방접종을 더욱 적극적으로 권유할 필요가 있다고 생각된다.
Mycoplasma의 항생제 내성
M. pneumoniae는 지역사회획득 폐렴의 흔한 원인균으로 세포내 기생을 하는 세균이다. 이 세균은 세포벽이 없으므로 세포벽을 공격하는 β-lactam 항생제 등에 자연내성(intrinsic resistance)을 나타낸다. 이 균에 대해서는 세포 내 농도가 좋은 macrolide, tetracycline, quinolone 등을 사용하여 왔다. 그러나 2000년대 이후 macrolide 내성이 유럽과 미국과 중국, 일본 등에서 보고되고 있다[5-7]. 또한 전세계적 증가가 보고되어 있으며 더 문제가 될 것이다[7]. 최근 중국에서 67균주 중 46균주(69%)에서 macrolide 내성을 보인 것을 보고하였으며 이들은 임상적으로 더 긴 치료기간을 필요로 하였다고 한다[53]. 중국에서의 균주 중 90% 이상에서 macrolide 내성을 보인 보고도 있다[6]. 내성기전은 23S 리보좀(ribosomal) RNA 유전체의 점변이(point mutation)이다[53]. 국내 연구는 아직 이 부분에서 없지만 전세계적 macolide에 대한 내성증가와 특히 지역적으로 가까운 중국의 내성을 고려할 때 국내도 충분히 가능하며 국내 자료가 필요한 상황이다.
Haemophilus influenzae의 항생제 내성
H. influenzae의 β-lactam 항생제에 대한 내성은 분해효소인 β-lactamase를 생산함으로 나타내며 내성률이 증가하고 있다[10,54,55]. 국내에서도 그 증가가 보고되고 있다[56-58]. 국내에서 2002년에서 2004년에 확보된 균주를 시험한 Bae 등의 보고에서 ampicillin에 대한 내성은 57%, cefaclor에 대해서는 46%의 내성을 보였다. β-lactamase 저해제를 붙인 amoxicillin/clavulanate에는 99% 감수성, cefotaxime과 imipenem에는 각각 99% 91%의 감수성을 보인 것으로 보고된다[57]. 그러나 이 국내 균주들은 azithromycin과 ciprofloxacin에는 모두 감수성을 보였다. 2005년에서 2006년에 확보된 균주를 시험한 Bae 등의 보고에서는 내성률이 다음과 같았다: ampicillin 58.5%, cefuroxime 23.3%, clarithromycin 18.7%, cefaclor 17.0%, amoxicillin-clavulanate 10.4% [58]. H. influenzae의 원인균으로서의 보고는 국내에서는 매우 적은 빈도를 보이는데 균주 배양의 어려움 등이 관여될 것으로 생각된다. 실제로 H. influenzae가 폐렴의 주요 원인균의 하나로 생각되므로 이 균이 원인균으로 동정된 경우 H. influenzae의 내성을 고려할 때 ampicillin을 사용하기보다 amoxicillin/clavulanate나 ampicillin/sulbactam 또는 3세대 cephalosporin의 사용이 합리적인 선택으로 판단된다. 국내외 가이드라인에서도 이를 반영하여 권유되고 있다[1,4].
지역사회폐렴을 일으킨 그람음성균의 항생제 내성
그람음성균이 지역사회획득 폐렴의 원인이 되는 비율을 국내 자료는 국외보다 비교적 높은 빈도를 보고하고 있다[1]. 이는 3차 병원 위주의 연구와 연관된 가능성이 많으며 이 경우 의료관련 폐렴(healthcare-associated pneumonia)을 완전히 배제하지 못할 가능성과 연관된 듯하다. 그러나 지역사회획득 폐렴에서 P. aeruginosa, E. coli, K. pneumoniae 등은 전통적으로 원인이 되어 왔다[1]. 그람음성균에 의한 지역사회획득 폐렴의 위험요인으로는 기저질환을 가진 사람 등으로 그 예후가 나쁜 것으로 알려져 있다[60-62]. 최근 Acinetobacter에 의한 지역사회획득 폐렴도 보고되고 있다[63-65]. 그람음성균에 의한 지역사회폐렴에서 원인균의 내성이 미치는 영향에 대한 연구는 아직 찾아보기 힘들다. 그람음성균의 내성 문제가 증가되는 현 시점에서 고령화와 기저질환자의 증가와 더불어 향후 더 문제가 될 수 있을 것이다.
항생제 내성문제의 극복을 위한 방안
불필요한 광범위 항생제의 사용은 우리가 현재 경험하고 있는 바와 같은 항생제 내성문제를 유도한다. 이런 현상을 항생제의 사용에 따른 ‘collateral damage’ (의도하지 않았지만 발생하는 피해라는 의미로 사용)로 설명이 많이 되고 있다. 광범위 항생제의 ‘선택적 압력(selective pressure)’은 S. pneumoniae와 다른 폐렴의 원인균들의 내성을 유도할 것이 분명하다. 우리 세대와 다음 세대를 위해 지혜로운 적합한 항생제 사용을 위한 방안들이 모든 의사와 국민의 관심이 되어야 할 상황이다. WHO (World Health Organization)는 2011년 ‘World Health Day’에 ‘Antimicrobial resistance: no action today, no cure tomorrow’를 표어로 발표하고 전세계의 내성극복을 위한 노력을 다시 촉구를 하고 있다[66]. 국내에서도 항생제 내성을 극복하는 노력들이 필요한데 이에 대한 그 방안들을 대별하면 1) 효과적인 항생제 치료, 2) 예방접종, 3) 병원감염관리, 4) 적절한 정책과 보건시스템 등이 필요하다[45]. 여기에 더하여 의료기관은 항생제 관리(‘antibiotic stewardship’)의 실천이 필요하고, 국민은 부적절한 항생제 사용의 요구자가 아니라 견제자가 될 수 있도록 교육과 홍보가 필요하다. 최근 감염전문가들이 ‘항생제 올바로 쓰기 캠페인’ 등을 하고 국민들이 이해하기 쉬운 홍보자료 등을 통해 교육하는 활동이 있는 것은 고무적이며 많은 의료인의 동참이 필요하다.
결 론
지역사회획득 폐렴의 흔한 원인균은 S. pneumoniae, M. pneumoniae, H. influenzae 등이다.
S. pneumoniae의 penicillin에 대한 항생제 내성은 중요한 사안으로 여겨졌으나 penicillin계 약물의 사용이 임상적 실패를 가져오지 않는 자료들과 항생제 약력학/약동학 지식을 적용하여 2008년 1월 내성판정 기준의 변경하였고 이로 인해 새 기준을 적용하는 경우 뇌수막균의 원인이 아닌 S. pneumoniae는 전세계적으로 낮은 내성률을 보이게 되었다. S. pneumoniae에 대해서는 penicillin계 약물도 사용가능 할 것으로 생각되지만 3세대 cephalosporin 사용이 익숙한 임상의들에게 그 사용이 활성화 되어있지는 않다. S. pneumoniae의 macrolide 내성은 국내에서 매우 흔하고 고도내성을 나타내므로 임상적 실패가 우려되고 국내 가이드라인은 이를 고려하여 경험적 치료로 macrolide를 단독으로 사용하는 것을 배제하고 있으며 이는 합리적이다. 그러나 macrolide 내성의 임상적 의미에 대한 자료가 더 있기를 기대한다. S. pneumoniae의 quinolone 내성은 아직 낮고 가이드라인에서 외래에서의 1차적 치료에 사용할 수 있다고 기록하고 있다. 그러나 사용과 함께 내성의 증가가 우려되고 1차적 치료 시 국내에서는 결핵의 가능성에 대한 관심을 두고 이를 고려하여 선택을 결정하는 것이 필요하다.
Mycoplasma의 macrolide 항생제 내성은 그 보고가 증가하고 있으나 국내 자료는 찾아보기 어렵고 임상적으로 치료기간을 길게 하여야 했던 보고가 있으나 더 자료가 필요하다.
H. influenzae의 β-lactam 항생제 내성은 β-lactamase를 생산함으로 나타내며 국내에서도 ampicillin, cefaclor 등에 반 정도에서 내성을 보여 이 균이 원인균인 경우 β-lactamase 저해제를 붙인 amoxicillin/clavulanate, 좀 더 안정정인 cefotaxime, ceftriaxone 등의 사용이 적절함을 보여준다.
그람음성균에 의한 지역사회획득 폐렴에서 항생제 내성의 임상적 의미는 잘 연구된 바가 없으나 그람음성균의 내성이 증가하고 있어 향후 우려의 대상이 될 수 있을 것이다.
지역사회획득 폐렴의 내성 문제는 다른 감염질환의 내성문제와 동일하게 효과적인 항생제치료, 예방접종, 적절한 병원감염관리, 적절한 정책과 보건시스템, ‘antibiotic stewardship’ 및 국민들의 항생제 올바로 쓰기에 대한 인식 증가 등의 다각적 접근이 필요하며 임상의는 치료뿐 아니라 이러한 부분에도 관심을 기울이는 것이 필요하다. 특히 폐알균 백신의 예방접종을 활성화하는 것이 절실히 필요하다. 이미 나와 있는 근거중심의학(국내 가이드라인 및 외국 가이드라인 등)적 권유는 내성문제, 향후 내성의 유도문제, 경제성 등을 고려하고 있으며, 가이드라인이 원인균 내성의 변화와 함께 개정될 것이다. 가이드라인을 따를 때 좋은 예후를 보이는 것은 잘 증명이 되어 있으므로 이의 적극적인 적용이 확산되는 것이 필요하다.
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