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클라인펠터 증후군(Klinefelter’s Syndrome)에서 동반된 류마티스관절염 1예

Abstract

저자 등은 29세 남자에서 드문 활동성 류마티스관절염이 클라인펠터 증후군에 동반하여 발생한 국내 첫 증례를 경험하였다. 환자는 클라인펠터 증후군의 치료를 위해 지속적인 테스토스테론의 보충 요법을 했지만, 혈청 안드로겐 수치는 정상보다 낮았다. 환자의 성호르몬 불균형 상태가 류마티스관절염의 발병과 경과에 영향을 미쳤을 것으로 추정된다.

Klinefelter’s syndrome is a disorder of sexual differentiation in males, characterized by the presence of two or more X-chromosomes, hypogonadism, and lack of secondary sexual characteristics. The association between Klinefelter’s syndrome and systemic lupus erythematous has been described, while cases of rheumatoid arthritis associated with Klinefelter’s syndrome are rare. We report the first Korean case: a 29-year-old man with Klinefelter’s syndrome who developed rheumatoid arthritis. The sex hormone imbalance might have influenced the onset and course of his disease. (Korean J Med 2011;81:412-415)

서 론

클라인펠터 증후군(Klinefelter’s syndrome)은 남성에서 X 염색체가 두 개 이상 존재하면서 원발성 생식샘 기능저하증(primary hypogonadism)이 일어나는 대표적인 성염색체 질환이다[1]. 이 증후군에 이환된 남성은 전신 홍반 루푸스 같은 전신 류마티스 질환의 발병 빈도가 증가한다고 알려져 있다[2]. 현재까지 외국 문헌에는 전신 홍반 루푸스 외에도 류마티스관절염, 다발성 근염, 전신 경화증 등 다양한 류마티스 질환이 클라인펠터 증후군에 동반되었던 예들이 보고되어 있다[2-5]. 그러나 국내에서는 전신 홍반 루푸스 1예[6]의 보고만 있을 뿐 다른 류마티스 질환이 동반된 예가 보고된 적은 없다.
류마티스관절염은 활막 관절(synovial joint)의 만성 염증과 이로 인한 관절 손상 및 기능 상실을 주요 특징으로 하는 전신 자가면역 질환이다[7]. 남성보다 여성에서 월등히 많이 발생하고, 80%의 환자가 35-50세에 발병한다[7]. 특히 남성의 경우 35세 이전에 발병하는 경우는 5% 내외로 극히 드문것으로 알려져 있다[8]. 저자들은 젊은 남성에서 드문 활동성 류마티스관절염이 클라인펠터 증후군에 동반하여 발생한 예를 경험하였기에 국내 최초로 이를 보고하는 바이다.

증 례

환 자: 29세 남자
주 소: 2달 전부터 생긴 다발성 관절통
현병력: 환자는 2달 전부터 생긴 양측 손가락, 손목, 어깨, 무릎, 발가락, 발목, 엉덩 관절의 통증으로 내원하였다. 관절통은 1시간 이상 지속되는 조조 경직을 동반하였다. 2주 전부터는 경추부 통증도 발생하였다.
환자는 2년 전, 양측 고환의 크기가 작고 턱수염이 나지 않아 본원 비뇨기과를 방문하여 진료를 받았다. 당시 시행한 호르몬 검사에서 여포자극호르몬 35.89 mIU/mL (정상치 1.0- 12.0 mIU/mL), 황체화호르몬 12.15 U/L (정상치 2.0-12.0 U/L), 테스토스테론 82.34 ng/dL (정상치 270-1070 ng/dL)으로 원발성 생식샘 기능저하증의 소견을 보였고, 세포 유전학 검사에서 핵형이 47,XXY로 나와 클라인펠터 증후군으로 확인되었다(Fig. 1). 이후 환자는 테스토스테론 치료를 시작하였고, 현재까지 테스토스테론(testosterone cyclopentylpropionate 200 mg)을 월 1회 근주하고 있다.
과거력: 2년 전 고혈압을 진단 받았다. 당시 시행한 전산화 단층촬영 혈관조영술에서 왼쪽 신장 동맥의 폐쇄와 신장위축이 발견되었다. 결핵이나 당뇨는 없었다.
가족력: 어머니와 이모가 류마티스 관절염을 앓고 있었다. 세 형제 중 둘째였으며 다른 형제들에게 관절염이나 염색체 이상 질환을 포함한 특이 사항은 없었다.
진찰 소견: 손목과 손허리손가락 및 몸쪽 손가락 관절에 양측성으로 종창과 압통이 있었다. 왼쪽 무릎과 왼쪽 팔꿈치 관절에 종창, 오른쪽 발목 관절에 종창과 압통, 양측 발허리발가락 관절에 압통이 있었다. 구강 궤양이나 피부 발진, 피하 결절은 관찰되지 않았다.
검사실 소견: 혈액 검사에서 백혈구 8,130/mm3 (호중구 68.0%, 림프구 21.7%), 혈색소 11.7 g/dL (정상치 13-17 g/dL), 혈소판 465,000/mm3 (정상치 150,000-450,000/mm3)로 경증의 빈혈과 혈소판 증다증을 보였다. Aspartate aminotransferase/alanine aminotransferase는 21/19 U/L, creatinine 0.9 mg/dL로 간기능과 신기능은 정상 범위였다. 류마티스 인자는 464.0 IU/mL (정상치 < 20 IU/mL), 항CCP 항체는 122.67 U/mL (정상치 < 25 U/mL)로 둘 다 상승되어 있었고, 항핵항체와 HLA-B27은 음성이었다. 적혈구침강속도(Westergren ESR)는 80 mm/hour, C 반응성 단백(CRP)은 6.50 mg/dL (정상치 < 0.5 mg/dL)로 증가되어 있었다. 호르몬 검사에서 여포자극호르몬은 44.59 mIU/mL, 황체화호르몬은 12.74 U/L로 상승되어 있었고, 테스토스테론은 242.93 ng/dL, 유리 테스토스테론은 6.24 pg/mL (정상치 47-244 pg/mL)로 저하되어 있었다. 에스트라디올은 < 10.0 pg/mL (정상치 < 20 pg/mL)로 정상 범위였다.
방사선 소견: 손 관절 방사선 사진은 연조직 종창만 보였고 관절주위 골결핍이나 뼈의 미란, 관절강의 협착 등은 관찰되지 않았다(Fig. 2).
치료 및 임상경과: 1시간 이상의 조조 경직, 손 관절을 포함한 다발성, 대칭성 관절염, 류마티스 인자 양성의 소견에 근거하여 미국 류마티스학회의 분류 기준[9]을 만족하는 류마티스관절염으로 진단하고, 비스테로이드 소염제(nabumetone 1 g/일), 프레드니솔론(10 mg/일), 메토트렉세이트(15 mg/주)와 엽산(1 mg/일)으로 치료를 시작하였다. 이후 관절종창과 ESR, CRP의 상승 소견이 좋아지지 않아 hydroxychloroquine (400 mg/일)을 추가하였지만, 치료 10개월째인 현재 환자의 치료에 대한 반응은 완전치 않아 양쪽 손목과 팔꿈치 관절의 종창과 압통은 지속되고 있다.

고 찰

류마티스관절염은 지속적인 활막(synovium) 염증과 이로 인한 연골 파괴 및 뼈의 미란이 특징인 전신 자가면역 만성 질환이다[7]. 발병 원인과 기전은 아직 분명하지 않지만, 유전 및 면역계 이상, 성호르몬, 환경 요인 등이 복합적으로 작용할 것으로 추정한다[10].
류마티스관절염은 남성보다 여성에서 세 배 정도 많이 발생한다. 여성은 남성보다 질병의 활동도도 높고 기능 장애도 더 빠르게 생긴다[11]. 여성이 임신을 하면 류마티스관절염이 호전되고 출산 후 악화된다[12]. 또한 폐경 후 여성에서는 류마티스관절염의 발병이 더 증가한다[13]. 위와 같은 사실들로 인해 여성 호르몬이 류마티스관절염의 발병에 관여할 가능성은 오래 전부터 제기되어 왔다.
클라인펠터 증후군은 남성 고환 기능장애를 일으켜 불임을 초래하는 가장 흔한 성염색체 질환이다[1]. 1,000명 남아 중 한 명 이상에서 발생하는 것으로 알려져 있지만, 표현형이 다양해서 성인이 될 때까지 진단되지 않는 경우도 많다[1]. 생식샘 기능저하증, 무정자증, 여성형 유방증 등을 나타내며, 이와 관련되어 안드로겐 분비의 감소, 에스트라디올/테스토스테론 비율의 상승, 생식샘 자극호르몬의 상승이 같은 호르몬 이상이 관찰되다[1]. 클라인펠터 증후군 환자에서는 전신 류마티스 질환의 발병 위험이 높다고 알려져 있다[2]. 현재까지 외국 문헌에는 전신 홍반 루푸스, 다발성 근염, 전신 경화증 등 다양한 류마티스 질환이 클라인펠터 증후군에 동반되었던 예들이 보고되어 있다[2]. 전신 홍반 루푸스 보다는 적지만 류마티스관절염이 동반된 경우도 6예 정도 보고되어 있다[3-5]. 국내에서는 클라인펠터 증후군에서 전신 홍반 루푸스가 동반된 1예[6]가 보고되었을 뿐 다른 류마티스 질환이 동반된 예가 보고된 적은 없다. 클라인펠터 증후군 환자에서 류마티스 질환의 발병은 성호르몬 이상이 류마티스 질환의 발병에 작용하고 있음을 시사한다.
류마티스관절염을 남성에서 성호르몬의 이상은 이미 여러 연구에서 확인된 바 있다. 류마티스관절염 남성은 건강한 남성에 비해 혈청 테스토스테론이 의미 있게 낮았으며[14,15], 반면 에스트라디올은 높았고, 그 농도는 질병 활성도와 강한 연관을 보였다[14]. 또한 류마티스관절염 환자의 활액(synovial fluid)은 골관절염 환자에 비해 안드로겐 농도가 낮은 것으로 알려져 있다[16].
성호르몬이 류마티스관절염의 발병에 영향을 미치는 기전에 대해서는 명확히 밝혀져 있지는 않다. 일반적으로 안드로겐은 T 림프구와 대식세포의 전염증성 시토카인(TNFα, IL-1, IL-6)의 분비 및 B 림프구에서의 항체 생산을 낮춤으로써 면역 염증을 억제하고, 에스트로겐은 그 반대로 작용한다고 알려져 있다[17]. 따라서 안드로겐/에스트로겐의 불균형이 면역세포를 통해 염증 반응을 촉진 혹은 억제할 것으로 추정된다. 클라인펠터 증후군에서는 안드로겐이 결핍되거나 또는 에스트라디올/데스토스테론의 비율이 증가되어 있다[1]. 본 증례에서 보듯 이러한 성호르몬의 불균형은 류마티스관절염을 발병, 촉진하는 쪽으로 영향을 미칠 것이다.
클라인펠터 증후군 환자는 안드로겐 결핍 증상을 치료하기 위해 테스토스테론 보충 투여가 필요하다. 흥미롭게도 테스토스테론 보충 요법이 클라인펠터 증후군 환자에서 2차 성징을 유도할 뿐만 아니라 전신 류마티스 질환이 동반된 경우 류마티스 질환의 임상 증상도 호전시킨 예들이 보고된 바 있다[18]. 또한 류마티스관절염 남성을 대상으로 한 연구에서 6개월간의 테스토스테론 치료가 혈청 류마티스인자의 역가 및 활성 관절 수를 감소시켰다는 보고도 있다[19]. 이상은 류마티스관절염 남성에서 특히 클라인펠터 증후군을 동반한 경우, 테스토스테론이 관절염 치료를 위해서도 쓰일 수 있음을 시사한다. 본 증례의 경우 환자는 2년간의 정기적인 테스토스테론의 보충 요법을 했지만, 혈청 안드로겐 수치는 여전히 정상보다 낮았다. 안드로겐 결핍이 완전히 해소되지 않은 환자의 호르몬 상태가 류마티스관절염의 발병 및 경과에 영향을 미쳤을 가능성을 배제할 수 없다. 현재 환자의 관절염은 스테로이드와 항류마티스 약제에 부분적인 반응만 보이고 있다. 추후 치료의 한 방법으로 테스토스테론의 증량을 고려해 볼 수 있을 것이다.

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Chromosome study showing the 47, XXY chromosomal anomaly.
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Figure 1.
Radiography shows soft tissue swelling of both hands without joint space narrowing or bone erosion.
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Figure 2.
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