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진행성 위암에 대한 1차 요법으로 Docetaxel, Cisplatin, 5-FU 복합화학요법의 효과와 안전성

Abstract

목적:

전이성 위암 환자들에서 1차 치료로서 투여된 docetaxel, cisplatin, 5-FU 복합화학요법의 효과와 안전성에 대하여 분석하였다.

방법:

2006년 4월부터 2009년 8월까지 조직학적으로 확진하고 절제가 불가능한 진행, 전이성 위암 환자 48명을 대상으로 의무기록을 통하여 후향적으로 조사하였다. 5-FU는 제1일부터 5일까지 750 mg/m2으로 24시간 동안 지속적으로 정주하였고, 제2일째 docetaxel은 75 mg/m2의 용량으로 1시간 동안, cisplatin은 75 mg/m2의 용량으로 1시간 30분 동안 정주하였고, 이상을 3주마다 반복하였다. 반응률은 2내지 3주기의 항암요법 시행 후 평가하였고, 부작용은 NCI CTC ver. 2.0을 기준으로 평가하였다.

결과:

총 48명의 환자들의 총 생존기간의 중앙값은 346일(235-457일)이었고 반응지속기간의 중앙값은 164일(149-179일)이었다. 총 48명의 환자 중 6명은 첫 반응률 평가 시행 전에 사망하거나 약제를 변경하거나 치료를 중단하여 치료반응 평가에서 제외되었다. 48명의 환자 중 완전 관해는 없었고 부분관해 27예(56%), 불변 10예(21%), 진행 5예(10%)로, 반응률은 56%였다. 전체 항암요법 292회 중 G3 이상의 빈혈 6회(2%), G4의 백혈구 감소증은 15회(5%), G4의 호중구 감소증은 154회(52.7%), G3 이상의 혈소판 감소증은 13회(4.4%)였다. 호중구 감소증에 의한 발열은 33회(11.3%)였고 부작용으로 인한 용량감소는 165회(56.5%), 약제변경은 5회(1.7%)였으나 부작용으로 인한 사망은 없었다.

결론:

Docetaxel, cisplatin, 5-FU의 복합화학요법은 수술을 할 수 없는 진행성 위암 환자들에 대한 1차 요법으로, 호중구 감소증 등의 부작용의 빈도가 비교적 높으나 높은 반응률을 보이는 치료법이다. 부작용을 최소화하면서 반응률은 유지할 수 있는 가장 적절한 용량과 용법에 대한 합의를 도출해낸다면 진행성 위암 환자들에 대한 1차 요법으로서의 그 가치는 더욱 높아질 것으로 생각한다.

Background/Aims:

This study investigated the efficacy and safety of docetaxel/cisplatin/5-fluorouracil (DCF) combination chemotherapy as a first‐line treatment in patients with advanced gastric cancer.

Methods:

The study enrolled 48 patients diagnosed with unresectable pathologically proven gastric cancer who received DCF combination chemotherapy between April 2006 and August 2009. The dose administered was docetaxel 75 mg/m2 for 1 h and cisplatin 75 mg/m2 for 90 min on day 2, and 5-FU 750 mg/m2 for 24 h on days 1-5, every 3 weeks. The response was assessed every three cycles. The toxicity was evaluated for every chemotherapy course according to the National Cancer Institute (NCI) toxicity criteria ver. 2.0.

Results:

The median age of the patients was 58 years (range 31-78 years). The median overall survival was 11.5 months (2.3-28.2 months) and the median time to progression was 5.5 months (0.3-18.9 months). No complete remission occurred. Of the patients, 56% achieved a partial response, 21% stable disease, and 10% progressive disease. The overall response rate was 56%. During a total 292 cycles, anemia worse than NCI toxicity grade 3 occurred in 2%, leukopenia in 33.1%, neutropenia in 67.1%, and thrombocytopenia in 4.4%. Neutropenic fever occurred in 33 cycles (11.3%), dose reduction due to side effects in 165 cycles (56.5%), and a regimen change due to side effect in five cycles (1.7%).

Conclusions:

Combination chemotherapy with docetaxel, cisplatin, and 5-FU is efficacious, but has relatively high toxicity. A DCF protocol that maximizes its efficiency, while minimizing toxicity, would be more useful as a first-line treatment in patients with advanced gastric cancer. (Korean J Med 2011;80:680-686)

서 론

위암은 우리나라에서 암발생률의 1위를 차지하고 있으며 전체 암으로 인한 사망 원인 중 2위를 차지하는 악성종양이다. 위암은 조기에 발견하여 근치적 절제술을 시행하는 것이 완치를 기대할 수 있는 유일한 치료 방법이나 진단 당시 근치적 절제가 불가능한 진행성 위암이 많다. 최근 조기위암 진단의 증가로 예후가 향상되고 있지만 진행성 위암의 경우는 아직 예후가 불량하여 평균 생존기간이 6-9개월에 불과하다[1].
근치적 절제가 불가능한 진행성 위암의 경우 최선의 지지적 치료(best supportive care)만 시행한 경우보다 고식적 항암화학요법(palliative chemotherapy)를 추가할 때 생존기간 및 삶의 질을 향상시킬 수 있음은 이미 여러 임상시험을 통하여 규명되었다[2-4].
진행성 위암의 항암 치료에 대한 연구는 과거 수십 년 동안 활발히 이루어져 발전을 거듭하고 있다. 위암의 항암치료는 1970년대 단독항암치료에 대한 연구로 시작으로 하였고, 1980년대에 복합항암치료가 단독 항암치료에 비해 효과가 우수함이 임상적으로 증명된 이후 복합항암요법 치료가 기본이 되어 현재까지 치료반응이 더 좋은 항암요법을 찾기 위한 연구들이 계속되고 있다[5].
Docetaxel은 taxane 계열의 약물로 유럽의 주목나무(European yew tree, Taxus baccata)에서 추출된 물질을 반합성한 것으로 항암세포의 성장을 억제하고 세포고사를 촉진시키는 효과를 가진다[6,7]. 이전 연구를 통하여 docetaxel에 cisplatin과 5-FU를 병합한 항암요법의 우수함은 이미 입증되었으나[8] 아직 국내 환자들을 대상으로 한 자료는 불충분한 실정이다. 이번 연구에서는 고신대학교 복음병원에서 수술 절제가 불가능한 전이성 위암환자들에 대하여 1차 항암요법으로 시행한 DCF 병합화학요법의 치료효과와 안전성에 대하여 분석해 보고자 하였다.

대상 및 방법

대상 환자

이번 연구의 대상은 2006년 4월부터 2009년 8월까지 고신대학교 복음병원에서 병리조직학적으로 선암(adenocarcinoma)이 확진되고, 진단 당시 근치적 절제가 불가능하며 계측 가능한 병변이 있는 진행성 위암으로 진단받은 환자 중에 1차 요법으로 DCF 복합항암화학요법을 받은 48명의 환자들로 하였다. 대상 환자의 선정 기준은 18세 이상으로 ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 기준으로 활동도가 0-2이며, 일반 혈액 검사상 백혈구 수치가 4 × 109/L 이상이고, 혈소판 수치는 100 × 109/L 이상이었다. 간기능 검사상 AST/ALT 수치가 정상범위의 3배 이하이며 총 bilirubin 수치가 2.0 mg/dL 이하이며, 신기능 검사에서 혈중 크레아티닌이 정상이거나 요중 크레아티닌 청소율이 50 mL/min 이상인 환자로 한정하였다. 모든 환자에서 치료 전 동의서를 받았다. 이 연구는 의무기록을 통한 후향적 조사로 이루어졌다.

치료 및 용량 조절

Docetaxel은 제2일에 체표면적(body surface area, BSA)당 75 mg을 1시간 동안 정주하였고, cisplatin은 제2일에 BSA당 75 mg을 1시간 30분 동안 정주하였고, 5-FU는 1일에서 5일까지 BSA당 750 mg을 24시간 동안 정주하였다. 이상을 3주 간격으로 반복하였다. 항암치료 1주일째와 매 항암치료 전날 혈액검사를 시행하여 호중구 1,000/mm3 미만일 경우 G-CSF를 투여하였고, 혈소판 100,000/mm3 이하, 호중구 1,500/mm3 미만, 비혈액학적인 합병증이 심할 경우 항암치료를 연기하였다. 호중구 감소에 의한 발열(neutropenic fever)이 있거나 NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) grade 3 이상의 호중구 감소증, 혈소판 감소증이 3일 이상 지속되거나, 비혈액학적 독성으로 인한 심각한 환자의 삶의 질 저하가 있을 경우 치료 용량을 20-25% 감량하였다.

효과 및 독성 평가

대상 환자는 치료 시작 전에 병력조사, 신체 검진, 일반혈액검사, 간 및 신기능 검사, 심전도 검사, 흉부방사선 검사, 위내시경 검사, 대장내시경 검사, 복부전산화 단층촬영으로 전이 병소의 위치, 범위, 진행 정도를 결정하였다. 매 치료 시작 전에 신체 검진 및 흉부방사선 검사, 일반혈액검사와 일반화학검사를 시행하였다.
복부전산화단층촬영은 매 3주기 후 실시하였고, 진행이 의심되는 경우 2주기 후에 실시하기도 하였다. 반응 판정은CT 소견에서 WHO기준에 따라 완전반응(complete remission, CR), 부분반응(partial remission, PR), 불변(stable disease, SD), 진행(progressive disease, PD)으로 구분하여 평가하였다. 이때 뚜렷한 전이 병변이 있을 경우에는 그 병변으로, 없을 경우에는 림프절을 기준으로 계측하였다. 반응률(response rate)은 완전반응과 부분반응의 합으로 정의하였고, 질병통제율(disease control rate)은 완전반응, 부분반응, 불변의 합으로 정의하였다.
총 생존기간(overall survival)은 진단일부터 사망한 날 또는 생존한 경우 마지막 내원일(생존한 경우)까지로 정의하였고, 반응지속기간(progression-free survival)은 항암화학요법 시작일부터 악화 또는 사망일, 악화되지 않은 경우에는 마지막 내원일까지로 정의하였다. 생존분석은 전체 환자를 대상으로 시행한 후 반응률, 성별, 나이, 전이, 최초의 혈색소 수치와 같은 요인을 기준으로 환자군을 나누어 비교하였다. 독성은 매 주기마다 혈액학적 부작용만을 평가하였으며, NCI CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) version 2.0을 기준으로 하였다.

통계 분석

통계 분석은 SPSS 15.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA)을 이용하였으며, 생존율은 Kaplan-Meier method를 이용하여 평가하였고, log-rank test를 사용하여 검정하였다.

결 과

환자 특성

총 48명의 환자 중 남자 38명, 여자 10명이었고, median age는 58세였다. 환자들은 ECOG 0-2에 해당하였고, 전이 병소는 림프절 전이만 있는 경우가 19명, 간전이가 7명, 폐전이가 4명, 그 외 장기로의 전이가 14명이었고, 2군데 이상의 장기에 전이가 있는 경우는 4명이었다. 환자들은 모두 이전에 치료받은 과거력이 없었다(Table 1).

치료 효과

반응평가는 총 48명 중 6명을 제외하고 42명에서 시행하였다. 평가에서 제외된 6명 중 2명은 항암치료 3주기를 마치기 전에 추적 실패하였고, 2명은 사망하였고, 2명은 각각 부작용과 뇌전이 발견으로 항암제를 변경하였다. 총 48명 중 치료반응은 완전관해는 한 명도 없었고, 부분관해 27예(56.3%), 불변 10예(20.8%), 진행 5예(10.4%)였다. 반응률은 56.3%였고, 질병통제율은 77.1%였다. 총 48명의 환자들의 총 생존기간의 중앙값은 11.5개월(2.3-28.2개월)이었고, 반응 지속기간은 5.5개월(0.3-18.9개월)이었다(Fig. 1). 생존기간에 영향을 미치는 요인을 찾기 위하여 몇 가지 요인을 기준으로 생존분석을 하였다. 항암치료에 대한 반응군(완전관해+부분관해)과 무반응군(불변+진행)을 나누어 분석한 결과 총 생존기간과 반응지속기간 모두 반응군에서 유의하게 높았다(p< 0.05, Fig. 2). 그러나 남자와 여자, 60세 이상과 미만, 림프절 전이만 있는 경우와 장기에 전이가 있는 경우, 최초의 혈색소 수치가 12 g/dL 이상과 미만으로 나누어 분석한 결과는 모두 유의한 차이가 없었다.

부작용

전체 항암요법 총 292회 중 백혈구 감소증은 250회에서 발생하였고 이 중 grade 3 이상의 백혈구 감소증은 97회(33.1%)였고, 호중구 감소증은 239회에서 발생하였고 이 중 196회(67.1%)가 grade 3 이상이었다. 빈혈은 286회였으나 grade 3 이상의 빈혈은 6회(2%)였다. 혈소판 감소증은 62회에서 발생하였고 이 중 13회(4.4%)가 grade 3 이상이었다(Table 2). 전체 항암 요법 총 292회 중 호중구 감소에 의한 발열은 33회(11.3%)에서 발생하였으나 호중구 감소에 의한 사망은 없었다. 165회(56.5%)에서 부작용으로 인해 치료 용량 감량을 하였고, 독성으로 인한 약제변경은 5회 있었다.

고 찰

이번 연구는 2006년 4월부터 2009년 8월까지 근치적 절제가 불가능한 진행성 위암으로 진단받은 환자 중에 1차 요법으로 DCF 복합항암화학요법을 받은 48명의 환자들을 대상으로 후향적으로 시행되었다. 완전관해는 없었으나 56.3%의 치료반응률을 보였고, 총 생존기간의 중앙값은 11.5개월이었고, 반응지속기간은 5.5개월이었다. 이번 연구의 결과는 이전의 DCF 복합화학요법을 사용한 연구 결과들에 비해서 우수한 치료반응률을 보여주고 있다. DCF를 이용한 국내연구[10]에서는 완전관해율을 13.7%로 보고하고 있으나 부분관해가 33.3%이므로 치료반응률은 47%로 이번 연구의 56.3%에 비해 낮다. 그러나 생존율은 Kang 등[9]의 연구에서 총 생존기간이 14.3개월, 반응지속기간이 6.7개월로 가장 길었다. Ajani 등[8]의 연구에서는 총 생존기간은 9.6개월로 이번 연구의 11.5개월보다 짧았으나, 반응지속기간은 5.9개월로 이번 연구의 5.5개월보다 길었다(Table 3). 동일한 약제를 사용한 이번 연구와 기존 연구들의 이러한 차이는 항암제의 용량과 용법의 차이와 연구대상의 차이 때문인 것으로 생각한다. 항암제의 용량과 용법은 본 연구와 Ajani 등[8]의 연구에서 docetaxel 75 mg/m2이 1시간 동안 주입되고, cisplatin 75 mg/m2이 1시간 30분 동안 주입되는 것으로 동일하나, Kang 등[9]의 연구에서는 docetaxel 75 mg/m2이 3시간 동안 주입되고, cisplatin 용량이 60 mg/m2으로 적고, 3시간 동안 주입되었다. 또한 Kang 등[9]의 연구에서는 연구대상에서 복막전이 환자가 제외되었다. 이번 연구와 Ajani 등[8]의 연구에는 완전관해가 없는 것에 비해 Kang 등[9]의 연구에서는 비교적 높은 완전관해율을 보이고, 총 생존기간과 반응지속기간도 두 연구에 비해 긴 것도 이러한 차이 때문인 것으로 보인다.
근치적 절제가 불가능한 진행성 위암에 대한 항암요법이 지지적 치료만 시행한 경우에 비해 생존기간의 연장 및 삶의 질을 향상시킨다는 것은 입증되었으나 어떤 항암제가 가장 효과적인지에 대해서는 아직 확실하지 않아 표준치료가 정해져 있지 않다. 지금까지 가장 많이 사용되었던 5-FU의 치료반응률은 단독으로 사용하였을 때 20% 정도로 보고되었다[10].
1980년대부터 복합화학요법에 관한 연구가 꾸준히 이루어져 5-FU, adriamycin, mitomycin을 이용한 FAM 복합화학요법이 널리 쓰였고, 40%에 이르는 치료반응률이 보고되었다[11]. 1980년대 후반부터는 cisplatin을 기본으로 한 복합항암치료의 우수함이 보고되면서 CF (cisplatin, 5-FU), ECF (epirubicin, cisplaitn, 5-FU) 등의 다양한 복합화학요법 치료가 연구되었다[12-14]. 이와 함께 taxane, oxaliplatin, irinotecan 등의 새로운 약제에 관한 연구도 활발히 진행되었다. 그 중 taxane 계열의 docetaxel은 단독요법으로 16-24%의 치료반응을 보였고[15-17], cisplatin과 함께 병합하였을 때(DC) 약 56%의 치료반응을 보였다[18]. 국내 연구에서는 DC복합화학요법의 치료반응률이 42-44%로 보고되었다[19,20]. DC에 5-FU를 추가하였을 경우(DCF)와 DC의 치료반응을 비교한 2상 연구[8]에서는 DCF의 치료반응률이 43%로 DC의 26%보다 높았고, 반응지속기간은 5.9개월과 5개월, 총 생존기간은 9.6개월과 10.5개월로 비슷하여 DCF가 더 우월함을 입증하였다. 국내에서는 2007년 Kang 등[9]이 51명의 진행성 위암 환자에서 DCF 복합화학요법을 통해 47%의 치료반응률과 14.3개월의 총 생존기간을 보고한 바 있다. 그러나 국내에 아직 통일된 용량이나 용법은 정립되지 않은 상태이다.
이번 연구에서는 생존기간에 영향을 미치는 요인을 찾기 위해 생존분석을 반응률, 성별, 나이, 전이, 최초의 혈색소 수치와 같은 요인을 기준으로 환자군을 나누어 시행하였다. 항암치료에 대한 반응군과 무반응군에서는 총 생존기간과 반응지속기간 모두 반응군에서 유의하게 높았으나 남자와 여자, 60세 이상과 미만, 림프절 전이만 있는 경우와 장기에 전이가 있는 경우, 최초의 혈색소 수치가 12 g/dL 이상과 미만으로 나누어 분석한 결과는 모두 유의한 차이가 없었다. 그러나 이러한 결과는 연구군의 수가 작고 각 요인에 영향을 미치는 다른 요인들을 통제하지 못하였으므로 의미 있는 결과라 볼 수 없다. 생존기간에 영향을 미치는 요인을 찾기 위해서는 다변량 분석이 가능한 계획된 연구가 필요할 것으로 생각한다.
DCF의 독성은 혈액학적 독성과 비혈액학적 독성으로 나누어볼 수 있는데, 소화기계 독성이나 신경학적 독성 등을 포함하는 비혈액학적 독성에 대해서는 이번 연구에서 조사하지 않았다. 이는 이번 연구가 의무기록을 바탕으로 한 후향적 연구이므로, 기록 누락에 의한 결과의 오류를 고려한 것이다. 이번 연구에서 grade 3 이상의 백혈구 감소증은 33.1%였고, 호중구 감소증은 67.1%, 빈혈은 2%, 혈소판 감소증은 4.4%였다. 이 중 가장 심각하면서 많이 발생하는 호중구 감소증을 이전 연구들과 비교한 결과 grade 3 이상의 호중구 감소증은 Kang 등[9]의 연구에서 28.7%로 가장 낮았고, 이번 연구가 67.1%, Ajani 등[8] 연구에서는 86%였다. 이러한 결과들에서 보듯이 DCF 복합화합요법은 높은 반응률에도 불구하고 호중구 감소증이 많이 발생하는 단점이 있어 이를 보완하기 위해 항암제 용량을 줄인 modified DCF 요법이 많이 시도되었다[21-23]. 5-FU의 용량을 감량한 SAKK trial [21] (docetaxel 85 mg/m2, cisplatin 75 mg/m2, 5-FU 300 mg/m2)에서는 grade 3 이상의 호중구 감소증이 76%였으며, docetaxel의 용량을 감량한 Park 등[22]의 연구(docetaxel 50 mg/m2, cisplatin 80 mg/m2, 5-FU 1,200 mg/m2)에서는 grade 3 이상의 호중구 감소증이 68%였으나, docetaxel과 cisplatin의 용량을 감량한 Ozdemir 등[23]의 연구(docetaxel 60 mg/m2, cisplatin 60 mg/m2, 5-FU 600 mg/m2)에서는 grade 3 이상의 호중구 감소증이 8.1%였다. 이는 앞서 cisplatin의 용량을 줄인 Kang 등[9]의 연구에서도 다른 연구들보다 호중구 감소증이 월등히 낮았던 것과 비슷한 결과임을 알 수 있다. 이를 통하여 호중구 감소증을 최소화 하면서도 반응률을 높이는 가장 효율적인 방법은 cisplatin의 용량을 적절히 조절함으로써 찾을 수 있을 것으로 생각한다.
DCF의 복합화학요법은 수술을 할 수 없는 진행성 위암 환자들에 대한 1차 요법으로 호중구 감소증 등의 부작용의 빈도는 비교적 높다. 그러나 여러 연구에서 상대적으로 높은 치료 반응률 및 총 생존기간을 보이므로, 적절한 용량이나 용법의 조절을 통하여 부작용의 빈도를 낮추는 방안이 마련된다면 수술을 할 수 없는 진행성 위암 환자들에 대한 1차 요법으로 그 가치가 높을 것으로 생각한다. 국내의 환자들에 대한 적절한 용량과 용법에 대한 합의를 이루기 위해서는 더 많은 국내 연구 결과들이 필요하고, 더 많은 수의 환자들을 대상으로 하는 다기관 대규모 전향적 연구가 필요하겠다.

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Overall and progression-free survival of patients after DCF chemotherapy. The median overall survival was 11.5 months and the median progression-free survival was 5.5 months.
/upload/thumbnails/kjm-80-6-680-10f1.gif
Figure 1.
Overall and progression-free survival in the responder and non-responder groups. The responder group survived longer than the non-responder group.
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Figure 2.
Table 1.
Patient characteristics
Characteristics No. of patients (n = 48)
Male:Female 38:10
Median age (years) 58 (31-78)
ECOG performance status
 0 8
 1 22
 2 18
Site of metastasis
 Lymph nodes (LN) only 19
  Supraclavicular LN 3
  Para-aortic LN 3
  Neck nodes 2
  Multiple LNs 11
 Liver 7
 Lungs 4
 Others 14
  Colon 4
  Bone 2
  Pancreas 2
  Ureter 1
  Adrenal gland 1
 Peritoneum 4
No. of metastasis
 0 19
 1 25
 ≥ 2 4
Previous treatment 0
Table 2.
Incidence and grade of toxicity after chemotherapy
Hematologic toxicities Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 4

No. (%)
Leukopenia 65 (22.3) 88 (30.1) 82 (28.0) 15 (5.1)
Neutropenia 11 (3.8) 30 (10.8) 42 (14.4) 154 (52.7)
Anemia 157 (53.8) 123 (42.1) 6 (2.0) 0 (0)
Thrombocytopenia 43 (14.7) 6 (2.0) 12 (4.1) 1 (0.3)
Table 3.
Comparision with other studies using DCF chemotherapy
Our study Kang (2007) Ajani (2005)
Chemotherapy
 Docetaxel (mg/m2) 75 (D2) for 1 hr 75 (D1) for 3 hr 75 (D1) for 1 hr
 Cisplatin (mg/m2) 75 (D2) for 90 min 60 (D1) for 3 hr 75 (D1) for 90 min
 5-FU (mg/m2) 750 (D1-D5) for 24 hr 750 (D1-D5) for 24 hr 750 (D1-D5) for 24 hr
Response
 CR (%) 0 13.7 0
 PR (%) 56.3 33.3 43
Survival rate
 Median OS (mon) 11.5 14.33 9.6
 Median PFS (mon) 5.5 6.7 5.9
Toxicity grade 3-4
 Neutropenia 67.1% 28.70% 86%
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