Paraquat (1,1'-dimethyl-4, 4-bipyridylium dichloride)는 전 세계적으로 널리 사용되고 있는 맹독성 제초제로서 중독이 될 경우 폐, 신장 및 간 등에 심각한 손상을 주는 치명적인 약물이다. Paraquat 중독에 의한 사망률은 국가에 따라 20~74%까지 보고되고 있는데, 우리나라의 경우 특히 약물을 쉽게 접할 수 있는 농촌지역을 중심으로 한 사망률은 매우 높을 것으로 추정되고, 상품화된 24.5% 용액을 사용하고 있는 우리나라는 2.5~5% 용액을 쓰고 있는 외국에 비해 사망률이 더 높을 것이며, 실제로 몇몇 임상보고에 따르면 75~91%의 높은 사망률을 보이고 있다[1-3].

초기 중독 증세는 소화기계통 점막의 부식효과 및 간 손상, 특히 신 세뇨관 손상과 더불어 요독 증세가 나타나고, 점진적으로 폐 손상에 있어 호흡부전에 이르는데, 임상적인 증상으로는 호흡곤란, 저 산소혈증 및 방사선적 X-ray 검사상 폐 침윤 및 무기폐 등의 소견을 보인다[4-6].

Paraquat 중독의 치료에는 위세척 및 Fuller's earth 복용 등에 의한 위장정화로부터 다양한 항산화제의 투여와 이뇨제를 통한 Paraquat 신장 배출의 촉진 등이 사용되고 있으며 Paraquat의 체외 배출을 시도하는 치료가 널리 사용되고 있다. 본 연구는 Paraquat 중독 환자 중에 혈액관류를 시행한 환자 군을 대상으로 혈액관류 치료의 유용성과 그 치료 효과 등을 보고하고자 하였다.

2009년 1월부터 2010년 1월까지 농촌지역에 위치한 2차병원에 내원한 Paraquat 중독 환자는 총 58명이었고, 이 중 27명이 혈액관류치료를 받았으며, 혈액관류치료를 받은 27명 중 13명이 생존하였다. 본 연구는 혈액관류치료를 받은 생존군과 사망군의 임상적 특징을 파악하고 각 군의 소변 dithionite test와 혈액학적 소견 및 혈액관류 직전 직후의 Paraquat 혈중농도의 비교를 통하여 paraquat 중독 환자에서의 혈액관류의 유용성을 파악하고자 하였다. 혈액관류를 시행함에 있어서 적절한 관류의 시점과 종결시점을 파악할 수 있도록 하였다.

본 연구는 음독 후 소변 dithionite 검사상 양성이며, 12시간 이내에 응급실에 내원한 환자를 대상으로 하였으며, 음독하였다고 주장하였으나 소변 dithionite 검사상 음성이거나 분무 및 피부접촉을 통하여 내원한 환자는 대상 군에서 제외하였다. 약 1년 동안 내원한 환자 중 혈액관류치료를 시행하지 않은 환자는 31명으로 이 중 소량 음독한 2명은 수액 및 이뇨제와 항산화제 치료 후 특별한 합병증 없이 생존한 환자이며, 나머지 29명은 과량음독으로 혈액관류치료를 거부한 후 수 시간에서 수 일안에 사망하여 연구대상에서 제외하였다.

Paraquat (1,1'-dimethyl-4, 4-bipyridylium dichloride)은 양이온으로, 물에 잘 녹으며 토양에 잔류하지 않고, 흙에 섞이면서 독성과 아울러 작용력도 없어진다고 알려져 있다.

Paraquat은 주로 소장을 통해 흡수되나 장관 흡수율은 저조하여, 가장 흡수율이 높은 공장(jejunum)의 경우 17.6% 정도이다[7,8]. 이 제초제를 30 mg/kg 정도(60 kg의 체중의 성인에게 1.8 g, 시판되는 24.5% 용액인 경우 7~8 mL 정도) 마시면 사망할 가능성이 아주 높은 맹독성 약제이다.

흡수된 paraquat은 체내분포용적이 커, 모든 주요장기에 분포하나, 특히 폐가 주요 표적장기로 혈장보다 10~60배의 높은 농도를 보이고, 폐 조직에서 최고 농도는 신기능이 정상이면 경구 흡수 후 5~7시간에 도달한다고 알려져 있다[9,10]. 치료에는 장관을 통한 배설과 신장을 통한 배설이 초기 치료에 무엇보다 중요하겠지만, 시간이 경과할수록 혈액에서 paraquat을 직접적으로 체내 배설하는 과정이 더 중요하다[11].

Paraquat이 폐포 상피세포와 기도 세포 내에 위치한 다이아민 전달체계에 의해 폐에 축적되면 순환성 산화-환원(cyclic redox) 반응으로 과산화기(superoxide radical), 과산화수소기(hydrogen peroxide radical), 그리고 수산화기(hydroxyl radical) 등의 자유기를 형성하여 세포막의 지질 과산화를 유발하며, I형 폐포 세포가 먼저 손상되고, 이어 II형 폐포 세포가 손상을 입게된다. 결국 폐포 상피세포가 죽고 급성 염증반응과 부종의 발생으로 폐포의 섬유화가 빠르고 광범위하게 진행되어 환자는 저산소증으로 사망하게 된다[12].

시판되는 24.5% paraquat 용액 약 한 모금(20 mL)은 약 5 g의 paraquat을 복용한 것이고, 이는 70 kg 체중의 성인의 경우 약 70 mg/kg의 음독량에 해당하며, Paraquat 최소 치사량으로 평가되는 35 mg/kg의 두 배에 해당한다. Vale 등[13]에 의하면 paraquat 중독 시 음독량 20 mg/kg (약 5 mL) 이하에서는 무증상이거나 소화기계에 국한된 증상이 보이며 모두 완전히 회복되었고, 20~40 mg/kg (약 5~10 mL)의 음독 시에서는 국소 소화계증상과 가역적 신부전 그리고 폐섬유화증 등이 몇몇 환자에서 관찰되었으며, 음독 후 2~3주경 사망한 예가 있었다. 40 mg/kg (약 10 mL) 이상의 음독 시에는 국소증상 이외 다발성기능부전에 의한 전신 중독증상이 나타나고 대부분이 수일 이내에 사망하였다.

현실적으로 paraquat 중독 환자의 음독량은 대부분 환자의 진술을 근거로 추정하기 때문에 부정확하며, 객관성이 결여되어 있다. 또한 술이나 물에 희석하여 음독한 경우도 있고, 음독직후 구토를 하여 실제 음독량은 진술보다 적은 경우도 있고, 음독 당시 위 내용물이 있었을 때 paraquat이 장으로 흡수되는 것을 억제하여 희석된 효과를 가져 올 수가 있으며, 상당수 환자들은 술에 취한 상태에서 음독하므로 환자나 보호자가 주장하는 음독량은 신빙성은 더욱 떨어진다[14]. 본 연구에서 생존환자 case 4인 40세 여자는 음독 2시간 후 본원 응급실에 내원하였으며, 본인의 정확한 진술에는 3모금 즉, 60 mL 정도를 음독하였다고 하였으나, 음독이전에 다량의 탁주을 복용한 상태로 음독 후 바로 구토를 하였으며, 소변 dithionite 검사상 2+, 혈중 paraquat 농도는 0.45 μg/mL로 위 내용물에 따라 혈중 Paraquat 농도가 감소하는 것으로 나타났다. 즉, 음독량만으로는 환자의 생존여부를 결정할 수는 없을 것으로 사료된다.

혈중 paraquat 농도의 측정은 high-performance liquid chromatography(HPLC) 방법으로 측정하였는데, 음독 시간에 따른 paraquat의 혈중농도는 환자의 예후를 예측할 수 있는 지표로 사용될 수 있겠으나, 검사결과가 보고에 수일에서 1주 정도의 시간이 소요되어 치료 초기에 결과확인이 불가능하다. 즉, 현실적으로는 응급실에서 손쉽게 측정이 가능한 소변 dithionite 검사와 동맥혈 가스 검사 등의 혈액검사를 통하여 혈중 paraquat의 농도를 추정하여 치료에 임할 수밖에 없다[3,4]. 내원 당시 응급실에서의 혈액학적 검사 결과 가운데 혈중 Cr 수치와 혈중 pH 및 HCO₃, BE (base excess)는 내원 당시의 환자의 신장 기능 저하와 산혈증의 동반유무를 알 수 있는 대표적인 지표로, 내원 시 이미 신기능이 저하된 경우나 산혈증이 동반된 경우, 이는 paraquat의 과량음독을 시사하는 소견으로, 본 연구에서도 이러한 환자들은 혈액관류의 치료에 반응 없이 수일 안에 사망하는 것을 알 수 있었다. 또한 소변 dithionite 검사는 반복 측정하기가 쉽고, 시간경과에 따라 뇨의 발색반응을 비교하는 것이 가능함으로, 치료효과 및 예후 판단에 도움이 되었다. 하지만 소변 dithionite 검사 방법은 음독 후 paraquat의 분포기 초기에는 음성으로 나올 수 있으며, 분포가 진행되면서 양성반응이 나오기 때문에 응급실 내원 수 시간 동안 매 시간마다 반복적으로 소변 dithionite 검사를 시행해야 오차를 줄일 수가 있을 것이다. 본 연구에서 생존환자 case 3인 41세 여자는 음독 4시간 뒤 본원 응급실에 내원 후 2차 소변 dithionite 검사상 3+이었으나 다량을 수액의 정주와 이뇨제 투여 후 1시간 경과 시 소변 dithionite 검사상 1+를 나타내어, 비교적 양호한 예후를 보일 것을 예측하는 지표가 되었다. 내원 후 첫 24시간 동안은 소변 dithionite 검사와 혈중 paraquat 농도를 2~3시간마다 측정하여 향후 Proudfoot 생존곡선에 대입하여 환자의 예후를 결정하는데 이용할 수 있으리라 사료된다.

Proudfoot 등[15]이 발표한 성적에 의하면 paraquat 음독 후 4, 6, 10, 16, 24시간에 혈중농도가 각각 2.0, 0.6, 0.3, 0.16, 0.1(μg/mL)를 넘지 않으면 살 가능성이 높다고 하였다. 본 연구에서도 생존 군에서는 paraquat의 혈중농도가 Proudfoot 생존곡선 하부에 위치하여 향후 양호한 예후를 보여주었다. 하지만 사망 군에서의 paraquat 혈중농도는 혈액관류 후 빠른 혈중농도의 감소를 보였지만, 생존곡선 이하로 감소하지는 않았고, 결과적으로 모두 치명적인 예후를 보여 주었다(Figs. 1 and 2).

Houzé 등[10]은 음독환자의 paraquat의 혈중농도가 Proudfoot의 생존율 곡선의 상부에 위치한 경우에 혈액관류 및 투석여부와 상관없이 모두 사망하여, 이러한 치료가 생존율을 향상시키지 못하였다며, 이는 혈액투석이나 혈액관류 시 제거되는 양이 전체 흡수된 양에 비하여 현저하게 적을 뿐 아니라, 이미 음독 후 수 시간 이내에 조직으로의 흡수가 빠르게 일어나기 때문인 것으로 보고하였는데, 본 연구에서도 이와 일치하는 결과를 보였다.

Paraquat의 혈중농도는 분포기(distribution phase)와 제독기(elimination phase)의 2개의 기울기를 갖는 두 지수(bi-exponential)의 그래프를 그리면서 감소한다. Paraquat이 혈중에서 조직으로 이동하는 분포기는 반감기가 5시간이며 30~40시간에 걸쳐 서서히 이동한다. 이어서 paraquat이 조직에서 혈중으로 천천히 유리되는 제독기로 넘어가는데 반감기가 84시간이며 유리되는 속도는 신장 기능에 의해 영향을 받는다. 따라서 초기 치료는 paraquat이 혈중에서 조직으로 많이 이동하여 조직에 축적되기 전인 분포기 초기에는 시작되어야 한다[16]. 이런 연유로, 음독초기에 얼마나 빨리 치료를 시작할 수 있는지 여부가 치료의 근간이라고 할 수 있다. 즉, 혈액관류 치료의 시작을 음독 후 가능한 빠른 시간 내에 시행하여 폐와 신장의 paraquat의 분포를 줄이는 것이 중요하다 하겠다. 혈액관류 치료의 종결 시기는 음독 12시간이면 이미 paraquat의 분포가 종결되고, 또한 대부분의 paraquat 중독 환자들은 음독 후 1~5시간에 내원하므로 6시간 이상의 혈액관류는 의미가 없을 것으로 사료된다.

Lee 등[16]은 체외배설치료의 효과에 대하여 급성신부전이 발생하지 않은 경우와 발생한 경우 모두에서 혈액관류를 시행하더라도 환자의 예후에는 영향을 주지 못하였다고 보고하였는데, 급성신부전이 발생하지 않은 경우 혈액관류를 시행하지 않고 보존적인 치료만 한 6명 모두가 생존하였고, 혈액관류를 시행한 19명 중 1명만이 사망하여 치료에 관계없이 예후가 매우 양호하였다. 급성신부전이 발생하기 전에 혈액관류를 시행하면 혈액관류의 해독작용과 제독효과에 의해 심한 중독 환자에서도 paraquat이 폐에 축적되는 것을 막을 수가 있다. 반대로 일단 신장기능이 파괴되면 다량의 paraquat이 폐 조직에 유입되고 그 결과 대규모의 산화환원작용이 일어나 세포가 대량으로 파괴되어 혈액관류를 시행하더라고 그 효과는 없어진다고 보고하고 있다. 본 연구에서 생존군의 모든 환자는 응급실 내원 시의 혈중 크레아티닌 수치는 모두 1.4 mg/dL 이하로 신장 기능은 정상이었다. 사망군에서는 case 1에서 5까지의 환자는 신장기능이 정상이었으나 혈액관류 치료 후에도 혈중 paraquat 농도가 Proudfoot 생존곡선 이하로 감소하지 않았으며, 음독 4~5일 후 사망하였다. 이외의 사망군 환자들은 내원 시 신장 기능은 모두 감소되어 있었고, 혈액관류 치료에 반응하지 않고 모두 24시간 이내에 사망하였다. 예외적으로 case 8의 43세 남자 환자는 음독 후 30분 이내에 본원 응급실에 내원하였으며, 내원 시에 혈중 크레아티닌이 1.8 mg/dL로 신장 기능 저하가 있었지만, 내원 즉시 위세척을 시행하고, 위세척 후 활성탄 및 하제를 주입 하였으며, 이어서 6시간의 혈액관류치료를 시행한 결과 paraquat 혈중 농도를 122 μg/mL에서 4.4 μg/mL까지 감소시켰다. 하지만 혈액관류 후 paraquat 혈중 농도는 Proudfoot 생존곡선 이하로 감소하지 않았고, 음독 후 6일 후 사망하였다. 이 환자의 경우 급성신부전이 발생하였지만 음독 후 6일까지 생존이 가능했던 것은 치료 초기에 paraquat의 혈중농도를 빠르게 감소를 시킨 영향으로 볼 수 있을 것이다.

본 연구에서 생존군의 case 1에서 6번의 환자들은 경증중독(mild intoxication) 환자 군으로 paraquat 원액 반 모금이나 한 모금 이내를 음독한 환자들이며, Proudfoot 생존곡선에서 1.0 μg/mL 이하의 paraquat 혈중농도를 보여주었다. 이들 환자에서는 위장정화와 충분한 수액공급과 이뇨제 투여 및 항산화 치료 등의 보존치료에도 충분한 생존가능성이 있으리라 사료된다. 하지만 응급실에서 혈중농도를 파악할 수가 없으므로 본 저자들은 적극적인 혈액관류 치료를 시행하였고, 3시간에서 6시간의 혈액관류 치료 후 Proudfoot 생존곡선 이하의 paraquat 혈중농도를 나타냈고, 특별한 합병증 없이 모두 생존하였다. 생존군 case 7에서 13의 환자들은 중등도 중독(moderate intoxication) 군으로 paraquat 혈중농도가 1 μg/mL에서 5 μg/mL인 경우이며 음독량이 1모금에서 2모금 사이로써 내원 당시 paraquat 혈중농도가 Proudfoot 생존곡선 경계부에 위치하여 있었고, 이들의 paraquat 혈중농도는 수 시간 후 Proudfoot 생존곡선 상부인 사망영역에 분포하여 나타날 수 있기 때문에 보존적 치료 이외의 혈액관류의 체외배설치료가 적극 필요한 군이라 사료된다.

사망군의 환자들은 음독량이 2모금 이상인 중증중독(severe intoxication)인 환자 군으로 내원 당시 paraquat의 혈중농도는 Proudfoot 생존곡선 상부의 사망영역에 위치해 있는 경우가 대부분이었으며, 혈액 검사상 대사성 산혈증 또는 신장 기능 저하 등이 나타나 있었고, 이들은 보존치료 이외의 혈액관류의 체외 배설 치료를 적극적으로 시행할지라도 paraquat의 혈중농도가 Proudfoot 생존곡선 하부로 감소하지 않았고, 모두 사망하였다. 즉, 중증 중독의 경우에는 혈액관류치료가 의미가 없었다.

본 연구는 비교적 적은 군을 대상으로 시행하였으며, 향후 대단위 연구가 필요할 것으로 사료된다. 이미 생존가능성이 극히 적은 환자에게 고액의 치료비를 요하는 치료방법은 자제해야 할 것이나, paraquat 음독으로 생사의 기로에 있는 환자에게 최선의 치료방침을 강구하여야 할 것으로 사료된다.