서 론
만성 B형간염 치료에 인터페론이 도입되었으며, 경구용 항바이러스제가 본격적으로 사용된 지 10년이 지났다. 최근 약제 선택의 폭이 넓어졌고 보험급여에도 변화가 왔다. 또한 내성 HBV 출현이나 약제관련 부작용이 보고되어, 만성 B형간염 치료에서 적응증을 설정이나 경과관찰, 약제종료 시점 같은 문제에 대하여 도움을 주기 위해 그동안 발표된 임상자료와 전문가들 의견을 근거로 여러 가이드라인이 만들어졌다. 지역마다 여러 가이드라인이 만들어졌으며, 국내에서는 대한간학회 주관으로 만성 B형간염 치료가이드라인을 제정하였다.
만성 B형간염 치료에서 가장 중요한 측면은 강력한 약제로 약제내성을 최소화해야 하는 것이다. 일단 약제내성이 생기면 구조약제에도 쉽게 내성이 생기므로 초치료의 중요성이 강조되고 있다. 만성 B형간염 치료는 장기간 약물을 투여하는 경우가 많기 때문에 약제비와 보험급여혜택을 감안해야 한다.
최근 보험급여의 변화가 있어 이에 대한 숙지가 필요하다. 보험급여라는 현실적 문제를 무시할 수 없기 때문에 의료보험급여기준을 벗어나서 약제를 처방하는 경우 환자에게 경제적 손실을 초래하기 때문이다. 다행히 국민건강보험 요양급여기준 고시(이하 의료보험급여기준)이 개정되면서 대한간학회가이드라인과 괴리가 줄어들어 임상진료의의 혼선을 줄여 주었다. 최근 개원가에서도 만성 B형간염 치료가 이루어져 개정된 의료보험급여기준 내용을 개원의를 대상으로 정리하였다.
만성 B형간염 치료의 목적
만성 B형간염 치료 목표는 바이러스를 제거하여 만성 B형간염으로부터 자유로워지는 것이지만 실제 이 목표에 도달이 힘들기 때문에 차선의 목표로 바이러스를 억제하여 만성 B형간염의 진행이나 합병증이 발생하지 않도록 하는 것이다.
만성 B형간염 치료의 한계
인테페론은 값이 비싸고, 주사를 맞아야할 뿐 아니라 여러 가지 부작용을 주의깊게 관찰해야 했다. 그렇지만 복용이 간편한 경구용 항바이러스제가 널리 쓰이면서 약제내성 문제가 발생하여 항바이러스요법에 회의를 갖게 하였다. 최근 약제선택의 폭이 넓어지고, 약제내성 환자에서 다양한 구조요법이 가능해져 만성 B형간염은 제압될 수 있는 병이 되었다. 다만 다약제내성 환자가 발생하지 않도록 치료대상이나 약제선정에 신중해야 한다. 실제로 HBeAg 양성 만성 B형간염 환자에서 HBeAg 혈정전환이 없는 경우 60~70%의 환자에서 장기간 약물 투여를 하게 되며, HBeAg 음성 만성 B형간염에서 HBV DNA가 PCR 검사에서 음전된 후 중단하더라도 재발되는 경우 장기간 유지요법을 하는 경우가 많다.
항바이러스요법의 효과 판정
만성 B형간염 치료에서 항바이러스요법의 효과판정을 위해 생화학, 바이러스 및 혈청 지표를 사용한다.
1. 생화학 지표
간 염증으로 간 손상의 정도를 AST와 ALT를 정기적으로 검사한다, 생화학 지표는 통상적으로 HBV DNA가 증가한 후에 동반되기 때문에 HBV DNA 상승이 없는 상태에서 생화학 지표가 상승하는 경우 약제 내성이 아닌 다른 원인을 검토해야 한다. 지방간, 음주라든가 만성간염의 다른 원인이 있는 상태에서 HBV가 감염된 경우이다.
개정된 의료보험급여기준 고시의 주요 관심사
만성 B형간염 환자로서 AST 또는 ALT가 80단위 이상인 환자에서 과거에는 HBV DNA가 양성으로 고시되었던 사항이, HBeAg 양성간염에서는 혈중 HBV-DNA가 105 copies/mL, HBeAg 음성간염에서는 혈중 HBV-DNA가 104 copies/mL 이상인 경우로 세분화되어 보험급여가 인정된다. 이는 더 예민한 Real-Time PCR 장비가 널리 보급되었고, 이를 기반으로 발표된 여러 연구에 근거한 것이다. 구조요법으로 사용되는 헵세라와 바라크루드뿐 아니라 클레부딘, 텔비부딘의 치료기간이 연장되었다.
가장 주의 깊게 짚어 넘어갈 부분이 대상성 간경변증에서의 급여혜택의 적용이다. 기존에는 간경변증이 있더라도 만성 B형간염에서처럼 AST 혹은 ALT가 80단위 이상이 되어야 급여혜택을 받았지만, 개정된 의료보험급여기준 고시에 의하면 간경변증, 간암을 동반한 환자는 AST 또는 ALT가 정상 상한치 이상만 되면 항바이러스제 투여를 인정하였다. 염증이 경하지만 지속적으로 간 손상을 초래하여 간부전증에 빠질 위험이 있는 간경변증 환자들에 대한 치료가 가능해졌다. 간경변증, 간암을 동반한 환자는 AST 또는 ALT 수치가 정상치의 2배 이상 상승하는 경우가 드문 점을 참조하여 정상 상한치 이상일 때 항바이러스제 투여를 인정하였다. 다만 간경변증에 대한 구체적 기준이 제시되지 않아 간경변증의 정의에 대한 논란의 여지를 남겨 놓았다. 간경변증이라는 진단을 내릴 때 실제 간 생검이라는 황금기준을 모든 환자에서 사용하기 어려운 현실에서 진찰 소견, 혈액소견, 영상소견 및 내시경 소견에 의거하여 간경변증에 부합되는 소견을 제시할 필요가 있다.
초치료로 라미부딘, 클레부딘, 엔테카비어, 텔비부딘을 고시 기준에 적합하게 투여한 만성 B형간염 환자(간암, 간경변증을 동반한 경우 포함)로서, 항바이러스요법 중 다음과 같은 바이러스, 생화학, 혈청 반응 혹은 조직소견에서 다음 하나에 해당하는 경우를 약제내성 변이종 출현으로 정의하여 약제내성 환자에서 급여혜택을 적용하였다.
1) HBV-DNA가 음전된 후 3개월 간격으로 2회 이상 HBV-DNA 검사에서 양성이 나온 경우
2) 바이러스돌파현상과 약제내성 변이종 검사에서 변이종 HBV가 발현된 경우
3) B형간염 바이러스 약제내성 변이종 검사에서 변이종 HBV가 발현된 경우 사례별로 인정
약제내성에 대한 구조요법으로 아데포비어에 라미부딘, 클레부딘, 엔테카비어, 텔비부딘을 병용하는 경우에는 투약비용이 저렴한 1종의 약값 전액을 환자가 부담한다. 간이식 전에 아데포비어 또는 엔테카비어를 투여 받은 환자로서 B형 간질환으로 간이식을 받은 환자는 지속적으로 급여혜택을 받을 수 있다. 간이식 후 라미부딘, 클레부딘, 엔테카비어, 텔비부딘을 투여 받고 있던 환자 중 내성변이종이 출현한 환자에서도 초치료에서와 동일하게 급여혜택을 받는다.
항바이러스요법의 실제
1. 치료경험이 없는 환자에서의 초치료
HBeAg양성 만성 B형간염 환자에서 ALT가 정상의 2배 이상 상승한 경우 3~6개월간 관찰한 후에 치료를 고려한다. 간경변증 환자의 경우 ALT가 정상의 2배 미만으로 상승하였더라도 항바이러스 요법을 시작할 수 있다. 초치료는 강력하고 약제내성이 적은 약제를 사용할 것을 권장하고 있다(표 1). HBeAg 혈청소실 또는 혈정전환이 있는 경우 약물 치료 중단을 고려한다. HBeAg음성 B형간염 환자에서는 HBeAg이 음성인 경우 치료효과를 판정하는 지표로 HBeAg을 사용할 수 없다.
2. 경구용 항바이러스제
초치료에 사용되는 경구용 항바이러스제로 라미부딘, 엔테카비어(초치료에서는 0.5 mg), 클레부딘, 텔비부딘이 급여혜택으로 인정되고 있다. 아데포비어는 구조요법에서만 인정되고 있다.
1) 라미부딘(lamivudine; 제픽스, Zeffix)
라미부딘은 만성 B형간염 항바이러스 요법에 가장 먼저 사용되었다. 라미부딘은 하루에 한 번 100 mg을 투여한다. 비록 약제내성이 많이 발생하여 현재는 초치료에 추천되고 있지 않지만 예방적으로 단기간 투여하거나 생존기간이 짧게 예상되는 간암 환자 등에서 검토할 수 있다. 이미 라미부딘에 항바이러스 효과가 있는 경우 다른 약제로 굳이 전환할 필요는 없다. 라미부딘은 값이 싸고 약제에 대한 안정성이 장기간의 임상경험으로 확보되어 있다.
2) 엔테카비어(entecavir; 바라크루드, Baraclude)
엔테카비어는 강력한 항바이러스 효과를 보이고 약제내성 바이러스 출현이 현저히 낮다. 1회 0.5 mg을 식사 후 2시간에 경구로 투여해야 한다. 음식과 동시에 복용하는 경우 약물흡수가 억제되어 공복에 투여해야 한다. 동물실험에서 암발생의 위험이 제기되었으나 최근 5년 이상의 임상경험에서 암 발생과 관련된 임상보고는 없다.
3. 페그 인터페론
만성 B형간염 치료에 페가시스(peginterferon alfa 2a, Pegasys; 페그인트론은 만성 B형간염에서 급여혜택이 인정하지 않음)가 18세 이상인 성인에서 AST 또는 ALT가 80단위 이상이면 HBeAg 양성인 경우 6개월간, HBeAg음성인 경우 1년간 급여혜택을 받을 수 있다. 기존 인터페론의 경우에도 급여혜택을 받을 수 있으나 주 3회 또는 매일 주사를 맞아야하기 때문에 최근에 잘 사용하지 않는다. 페가시스는 1주일에 1회 180 mcg을 피하 주사한다. 인터페론제제는 주사제로 투여에 번거롭고 약제비가 비싸지만 치료기간이 한정되어 있을 뿐 아니라 내성 발생위험이 없다. 특히 장기 투여로 문제가 될 수 있는 젊은이나 임신계획이 있는 여성에서 적극적으로 검토할 수 있다. 일본의 만성 B형간염 가이드라인에서는 35세 미만에서는 인터페론치료를 권장하고 있다. 만성 B형간염에서 급여 혜택이 6개월간 인정되고 있지만 약제비용이 비싸다. 인터페론 치료를 할 때 약제의 부작용에 대하여 주의 깊게 관찰해야 한다. 알려진 인터페론 부작용은 골수기능저하, 갑상선기능항진증, 감기몸살 증상, 탈모, 우울증 등이다. 인터페론 치료 후에 30~42%의 HBeAg 혈청전환이 일어날 뿐 아니라 만성 B형간염 치료의 궁극적 목표인 HBsAg 소실을 5~11%에서 기대할 수 있다.
4. 약제내성 HBV 치료전략
약제내성에 대한 가장 효율적인 전략은 초치료 선택을 잘하여 약제내성 HBV가 원천적으로 발생하지 않게 하는 것이다. 일단 약제내성이 발생하면 약제내성 HBV의 약제 감수성을 검토하여 다약제내성이 생기지 않게 하는 전략이 중요하다. 약제내성에 노출된 경우 구조요법 약제에 대해서도 약제 내성이 출현할 가능성이 높다.
항바이러스제를 투여하는 도중 생화학 간기능 검사에서 이상이 나타난 경우 우선 환자가 약을 지속적으로 복용하였는지를 확인하는 것이 중요하며, 더불어 음주나 약물복용여부를 확인하여야 한다. 또한 체중증가가 있는 경우 지방간에 의한 간 손상 여부를 확인하여야 한다. 드문 경우이지만 만성 간염을 초래하는 다른 원인이 있는지를 살펴보아야 한다.
바이러스 돌파가 있는 경우에 PCR 검사의 특성으로 위양성 가능성여부의 확인을 위해 반복검사를 해볼 필요가 있다. 최근 약제내성이 발현되었을 경우 바이러스 혈중 수치가 낮을 때 구조요법을 실시하는 것이 바이러스를 효과적으로 억압할 수 있다고 알려지고 있다.
라미부딘 내성이 생긴 환자에서 구조요법으로 아데포비어나 엔테카비어를 단독으로 사용할 수 있으며, 약제내성발생을 줄이기 위해 아데포비어와 라미부딘 병합요법을 권장하며, 클레부딘 또는 텔비부딘과 아데포비어와의 병합도 고려할 수 있다. 다만 병합요법을 급여혜택을 인정은 하나 병합요법 약제 가운데 한 가지 약제만 급여혜택이 가능하다(싼 약제를 비보험 처방). 경구용 항바이러스제와 인터페론제제와의 병용은 인정하지 않고 있다. 테노포비어는 희귀의 약품센터를 통해 제한적으로만 사용되어 현실에서 구조요법으로 사용하는데 어려움이 있다(표 2).
1) 아데포비어 디피복실(adefovir dipivoxil; 헵세라 Hepsera)
아데포비어는 미국간학회(AASLD) 지침에서는 초치료에서도 사용하지만 우리나라에서는 구조요법으로만 급여혜택을 인정하고 있어 임상연구처럼 특별한 경우를 제외하고 실제 초치료로 사용되지는 않는다. 부작용으로 신장기능장애를 동반할 수 있어서 바이러스 억압효과가 강력한 30 mg 대신 10 mg으로 처방되고 있다. 아데포비어를 투여하는 환자에서는 정기적으로 혈청 크레아티닌을 측정하여 신장기능장애가 발생하는지를 살펴야 한다. 라미부딘, 엔테카비어, 클레부딘, 텔비부딘 등 다른 약제와 병합요법이 가능하다.
2) 엔테카비어(entecavir; 바라크루드, Baraclude)
엔테카비어는 초치료에서 0.5 mg이 사용되지만 약제내성환자 구조요법에서는 1.0 mg을 식사 후 2시간 후에 경구로 투여한다.
3) 테노포비어(tenofovir; 비리어드, Viread)
테노포비어가 시판될 경우 약제내성 HBV에 보다 효율적으로 대처할 수 있을 것으로 예상된다. 구미에서는 초치료에서도 테노포비어를 권장하지만 국내에서는 아직 만성 B형간염 치료제로 시판허가를 받지 못하여 희귀의약품센터(www.kodc.or.kr, Tel 02-5087316-8)를 통해 제한적으로 처방할 수 있다.
결 론
만성 B형간염은 우리나라에서 사회적 부담을 안겨주고 있다. 만성 B형간염의 치료전략은 효율적으로 HBV를 억압하여 HBV의 진행 및 합병증의 발생을 방지하는 것이다. 여러 종류의 경구용 항바이러스제와 페그인터페론을 만성 B형간염의 치료에 사용하고 있다. 경구용 항바이러스제가 투여가 간편하여 널리 사용되지만, HBeAg 양성 만성 B형간염의 절반이상에서 HBeAg 혈청전환이 일어나지 않고, HBsAg 소실이 1~3%로 낮아 치료종료가 어렵고 약제내성발생이라는 문제가 남아있어 약제 선택을 효율적으로 해야 한다. 초기 항바이러스제인 라미부딘은 약제내성발현이 높았지만 최근 내성 발생률이 낮은 약제가 출시되어 내성 발생을 떨어뜨릴 수 있을 것으로 예측된다. 페그인터페론은 비록 주사를 맞아야 하고, 부작용에 대한 주의 깊은 관찰이 필요하지만 HBeAg혈청전환뿐 아니라 HBsAg의 소실률이 5~11%를 보이며, 6~12개월 치료 후 종료할 수 있다. 젊은 층이나 임신 계획이 있는 여성에서 적극적으로 권유할 만하다. 효율적으로 항바이러스요법을 시행하여 만성간염에서 간경변증으로 진행하거나 비대상 간경변증으로 이행하는 것을 막을 수 있을 뿐 아니라, 간암 발생을 줄여 HBV로 인한 사망률을 줄일 수 있다. 최근 의료보험급여기준이 개정되어 만성 B형간염치료를 효율적으로 접근할 수 있는 계기가 되었다.
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