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가족성 위-식도 미만성 평활근종증을 보인 2대의 Alport 증후군

Abstract

위-식도 미만성 평활근종증은 평활근세포의 비정상적 증식에 의해 위-식도벽이 매우 두꺼워지는 드문 양성의 질환으로, 산발성 혹은 상염색체, 성염색체 유전으로 발생한다. 특히 세대에 걸쳐 평활근종증이 나타나는 경우 Alport 증후군과 밀접한 유전적 연관성을 갖고 있음이 1983년 보고되었고, 이후 이에 대한 몇몇 증례들이 발표되었다.저자들은 신기능 저하, 난청 및 선천성 백내장으로 Alport 증후군을 진단받고, 동반된 위-식도 미만성 평활근종증에 대한 수술적 절제를 시행 받은 남아의 어머니에게서 다른 증상의 동반없이 위-식도 및 성기의 미만성 평활근종증을 확인하고 수술적 치료를 시행한 증례를 경험하였다. 이는 Alport 증후군 보유자로 의심되는 여자가 자신의 남아에게 심각한 Alport 증후군을 유전시키고, 이와 함께 2대에 걸쳐 위-식도 미만성 평활근종증이 유전된 예로 아직까지 국내에 보고된 바 없기에 이를 보고하는 바이다.

Diffuse gastroesophageal leiomyomatosis is a rare, benign neoplastic condition characterized by thickening of the esophageal wall as a result ofaberrant smooth muscle proliferation. Gastroesophageal leiomyomatosis may occur in isolation or as a familial disorder and has been associated with other conditions, such as Alport syndrome. Alport syndrome is a hereditary disorder of basement membrane type IV collagen, characterized by progressive nephritis, sensorineural deafness and ocular abnormalities. In this article, we present an interesting case of gastroesophageal leiomyomatosis occurring in a single family in whichthe mother and her son had Alport syndrome. This case is the first report in Korea that gastroesophageal leiomyomatosis is associated with two generations of Alport syndrome. (Korean J Med 79:171-176, 2010)

서 론

위-식도 미만성 평활근종증은 평활근세포의 비정상적 증식에 의해 식도벽이 매우 두꺼워지는 드문 양성 질환이다1). 발생형태는 산발성 혹은 성염색체 유전으로 발생하는데, 특히 유전 질환으로 나타나는 경우 Alport 증후군과 동반되어 나타나는 것으로 알려져 있다. 1945년 Guthrie 등이 치명적인 급성 사구체신염과 관련있는 위-식도 평활근종증 1예를 처음으로 보고하였고, 이후 1983년에 Alport 증후군과 식도, 기관지, 성기 등에 다발적으로 발생한 평활근종증의 연관성이 보고된 후로2) 평활근종증의 유전적 발생과 관련한 몇몇 증례들이 보고되었다.
저자들은 신기능 저하, 난청 및 선천성 백내장으로 Alport 증후군을 진단받고, 동반된 위-식도 평활근종증에 대한 수술적 절제를 시행 받은 남아의 어머니에게서 위-식도 및 성기에 발생한 미만성 평활근종증을 확인하여 이에 대한 수술을 시행한 증례를 경험하였다. 이는 2대에 걸친 Alport 증후군 환자의 위-식도 미만성 평활근종증에 대해 수술적 치료를 시행한 국내 첫 보고이기에 문헌고찰과 함께 보고하는 바이다.

증 례

환 자: 49세, 여자
주 소: 반복적 기침과 연하곤란
현병력: 2001년 타병원에서 시행한 상부위장관 내시경검사에서 위-식도 접합 부위에 종괴를 확인하였으나 특별한 처치 없이 지내던 자로 6개월 전부터 심해지는 반복적 기침과 연하곤란 증상으로 내원하였다.
과거 병력: 30대 초부터 외음부에 3 cm 정도의 종괴가 만져졌으나 추가검사를 시행하지 않았다.
가족력: 1996년 감각 신경 난청 및 신병증으로 Alport 증후군을 진단받고, 동반된 위-식도의 미만성 평활근종증에 대해 1999년에 제거 수술을 시행받은 아들이 있다. Alport 증후군에 동반된 신병증의 악화로 환자의 아들은 2006년부터 혈액 투석을 시행받고 있었다. 이러한 Alport 증후군의 가족력을 확인하고자 환자의 가족에 대한 조사 결과, 환자의 부모는 신장 질환에 대한 검사를 시행받은 적 없이 사망하였으며, 9명의 남매 역시 과거 소변검사 등을 시행받았으나, 이상 소견을 언급 받은 자는 없었다.
신체검사: 내원 당시 혈압 110/70 mmHg, 맥박수 70회/분, 호흡수 14회/분, 체온은 36.5℃였으며, 키 145 cm, 체중 31.3 kg, BMI 14.9 kg/m2로 심한 저체중이었다. 흉부 진찰에서 천명음 동반되지 않았으며, 심박동은 규칙적이었고, 심잡음은 없었다. 복부는 마른 상태로 심와부에 단단히 촉지되는 종괴가 만져졌으나, 압통이나 반발 압통은 없었다. 외부 생식기 검진에서 외음부에 압통, 반발 압통이 없는 3 cm의 종괴를 확인하였으며, 음핵의 비대는 없었다.
혈액, 소변 검사 소견: 말초혈액검사에서 백혈구 증가나 혈소판 감소 없었으며, 혈색소만 11.6 g/dL로 감소되어 있었다. 생화학 검사에서 BUN 6 mg/dL, Cr 0.4 mg/dL로 정상 범위였으며 다른 생화학 검사적 이상소견 없었으며, 소변검사에서도 단백뇨 및 혈뇨 없었다.
방사선 및 내시경 소견: 흉부 방사선 검사에서 식도 중간부터 위-식도 접합부위에 걸친 종괴를 확인하고, 종괴에 대한 감별 진단을 위해 흉부 및 복부 전산화단층촬영과 함께 상부위장관 내시경검사를 시행하였다. 상부위장관 내시경검사에서 점막 궤양이 없는 점막하 종괴가 식도 하부에서 위저부까지 광범위하게 위치하고 있는 것을 확인하였다(그림 1). 흉부 전산화단층촬영에서는 하부 식도부터 위분문까지 연결된 10×7×9 cm의 경계가 분명한 종괴를 확인하였으며, 종괴와 주위의 구조 사이에는 지방성 음영이 잘 유지되고 있었고, 림프절 종대나 폐침윤 소견은 보이지 않았다(그림 2). 이와 함께 상부식도의 현저한 확장을 확인하였다. 복부 전산화 단층 촬영 및 골반 자기공명영상 촬영 결과 질 외측벽에서 외음부쪽으로 뻗어나온 3×4×4 cm의 종괴 및 자궁근내 종괴를 확인하였다(그림 3). 복부 초음파검사 결과 양측 신장에 특이소견은 없었다.
안과 검사: 백내장이나 원추 수정체 등의 소견 없었다.
청력 검사: 일상 생활에서 청각 장애를 느끼지 못한 상태였으며, 순음 청력 검사 및 임피던스 청력 검사에서 특이소견 없었다.
임상경과 및 치료: 환자는 연하곤란과 함께 외음부의 종괴로 입원하여 검사 결과 식도하부 및 위분문부에 걸친 평활근종으로 의심되는 종괴와 함께 골반강내에서 외음부쪽으로 돌출한 종괴 및 자궁근내 종괴가 확인되어 이에 대한 수술을 시행하였다. 수술은 복부 절개 및 좌측 개흉술로 식도와 위분문부위를 제거하고 위(stomach)로 치환하는 식도-위문합술을 시행하였다. 수술 소견은 식도 전장에서 내경이 심하게 팽창되어 있고 식도벽은 심하게 비후되어 보였으며, 위-식도 경계부위에 단단한 10×7×9 cm의 큰 종괴를 확인하였다.
이와 함께 자궁과 질의 경계부위에 5×6×6 cm 크기의 종괴 및 요도와 음핵 사이에 위치한 외음부로 돌출하여 만져지는 3×4×4 cm의 종괴에 대하여 복식 전자궁 적출술 및 외음부 종괴 절제술을 시행하였다. 수술 후 26일째 시행한 위-식도 조영 사진에서 문합 부위의 누출이 없음을 확인하였고, 연하곤란 없는 음식물 섭취가 가능함을 확인하고 퇴원하였다.
병리조직학적 소견: 수술로 절제한 위-식도 종괴 부위는 육안적으로 경계가 비교적 명확하였고, 분엽상의 종괴가 식도 하부부터 위의 분문부까지 위치하고 있었다(그림 4). 종괴에서 잘 분화된 증식성 평활근을 확인하였고, 평활근 세포는 고유근 및 점막에서 발현된 것으로 보이며, 비정형세포나 비정상적 세포분열은 관찰되지 않았다(그림 5A, 5B). Masson's trichrome 염색에서 근육 양성 반응을 확인하였고, 평활근 액틴(α-smooth muscle actin)에 대한 면역조직화학검사, Desmin 염색에서도 양성임을 확인하였다. 자궁 및 외음부 종괴에 대한 병리조직검사에서도 평활근 세포들이 증식되어 소용돌이 모양으로 배열되어 있고, 비정형세포나 비정상적 세포 분열이 관찰되지 않는 전형적인 평활근종의 소견을 확인하였다.

고 찰

평활근종증은 평활근 기원의 양성 종양으로 평활근이 있는 어느 곳에서나 발생할 수 있으며, 미분화된 간엽조직에서 발생하거나 혈관벽에 존재하는 평활근에서 유래되기도 한다3).
이 중 위-식도 미만성 평활근종증은 평활근세포들이 과다하게 증식하여 위와 식도의 벽이 매우 두꺼워지거나 결절형태의 종괴가 형성되는 아주 드문 양성 질환이다. 또한 자궁 및 외음부에도 평활근종증이 동반되는 경우가 있는데 이러한 다발성 평활근종증의 발생은 매우 드물며, 산발성 혹은 성염색체 우성 유전으로 발생하는 것으로 알려져 있다4). 1945년 치명적인 급성 사구체신염에 동반된 식도 평활근종증 1례가 발표된 후 위-식도 미만성 평활근종증의 일부 예에서 가족력이 있으며 Alport 증후군과 연관이 있음이 알려졌다. Alport 증후군은 주로 성염색체 우성으로 유전되며 신병증, 선천성 백내장과 높은 빈도의 감각신경성 난청이 동반되는 질환으로 위-식도 미만성 평활근종증이 동반된 경우가 현재까지 20례 이상 보고되었다.
Alport 증후군은 제 4형 콜라겐의 변형으로 유발된 사구체 기저막의 병변을 특징으로 하는데, 제 4형 콜라겐은 기저막을 형성하는 주요 구성요소이며 α1에서 α6까지 6개의 연쇄고리로 구성되고 각각의 연쇄고리를 암호화한 유전자는 COL4A1에서 A6이다5). 이 중 α6 체인을 형성하는 COL4A6 유전자는 조직 내의 콜라겐 형성과 연관이 있으나 사구체 기저막과는 연관이 없고, 보우만 캡슐, 상피세포, 평활근세포의 기적막에서만 발견되어 COL4A6 유전자 돌연변이로 미만성 평활근종증이 발생하게 된다1,6). 미만성 평활근종증과 Alport 증후군의 유전적 연관성은 X 염색체에 위치하는 COL4A6가 COL4A5와 끝과 끝이 맞닿아 있어 Alport 증후군의 원인 중 하나인 COL4A5 결손에 의한 돌연변이가 COL4A6 유전자 일부에 결손을 유발하고, 이어서 돌연변이를 일으켜 그 결과로 Alport 증후군과 연관된 평활근종증이 발생하게 되는 것이다6). 이러한 유전은 주로 성염색체 우성 유전의 형태로 유전되어 가족력을 갖고 있는 Alport 증후군 또는 미만성 평활근종증 등으로 나타나 몇몇 증례가 보고된 바 있다7).
이러한 유전학적 배경을 바탕으로, 이번 증례의 환자는 사구체 기저막의 변화로 발생하는 신기능이상 및 감각신경성 난청 등은 임상적으로 발현되지 않았으나, COL4A6의 변이에 의한 미만성 평활근종증만이 임상적으로 발현된 성염색체 우성 유전 형태의 Alport 증후군 여성 보유자로 생각한다. 이에 그 아들은 Alport 증후군 관련 염색체인 COL4A1에서 A6의 돌연변이가 성염색체 우성 형태로 유전되어 미만성 평활근종증과 함께 신병증 및 감각신경성 난청, 안구 변화 등이 발현된 것으로 보인다.
이전의 연구에서 미만성 평활근종증이 동반된 Alport 증후군 환자의 경우 성별의 차이에 따라 임상양상이 다르며, 발현 양상에서 남자 환자는 신장 질환이 많고, 여자 환자는 평활근종증이 많다고 보고하였다8). 따라서 신장 기능의 이상 없이 미만성 평활근종증만 보이는 여자 환자들이 있으며 이런 환자들의 대부분이 Alport 증후군의 보유자로서 자신의 남아에게 심각한 Alport 증후군을 유전시킬 위험성이 있다고 알려져 있다8,9). 이번 증례가 자신의 남아에게는 신장 질환, 안질환, 청력 장애, 미만성 평활근종증이 동반된 심각한 Alport 증후군을 유전시키면서, 여성인 본인은 신장, 안구, 청력 등의 Alport 증후군과 연관된 임상양상은 발현되지 않고 미만성 평활근종증만이 동반된 Alport 증후군 보유자의 대표적인 경우인 것이다.
미만성 평활근종증의 조직학적 소견은 호산성의 방추상 평활근 섬유가 울타리 모양으로 줄지어 늘어서 있고, 그 핵은 뭉뚝하거나 타원형이며, 길고 가느다란 양극성 세포질 돌기를 갖는 것을 특징으로 한다. 세포분열은 거의 관찰되지 않으며, 거대세포나 세포의 비정형성도 없다. 면역조직화학적 염색상 평활근에 특이하게 염색되는 smooth muscle actin, desmin, vimentin 등에 양성 반응을 나타낸다. 다른 양성 종양과의 감별을 위해 S-100 protein, cytokeratin, type IV collagen, reticulin 등의 염색을 시행하기도 한다10).
미만성 평활근종증의 치료는 수술적인 제거가 원칙이다. 위-식도 미만성 평활근종증의 수술 적응은 증상이 있는 경우, 악성 종양과 임상적으로 감별되지 않는 경우, 크기가 계속 증가하는 경우, 육종 변성을 하는 경우 등 이다. 수술 방법은 평활근종의 크기, 위치, 점막 고정 여부, 위장 침습 여부와 주위와의 관계에 따라 다르지만 식도 점막 손상 없이 단순 적출술을 시행하는 것이 가장 좋은 방법이다. 그러나 크기가 8 cm이거나 환상(annular)의 종양, 점막과 심한 유착이 있는 경우 그리고 식도벽에 심한 손상을 준 경우는 부분적인 위-식도 절제술이 필요하다11). 이와 함께 이번 증례에서처럼 자궁이나 외음부 등에 미만성 평활근종증이 동반된 경우 역시 증상 유무, 악성 종양과의 감별 등을 위해서 수술을 시행하기도 한다12,13). 미만성 평활근종증의 수술 결과는 매우 양호한 것으로 알려져 있어, 종양 제거술의 경우 사망률이 2% 이하이고, 위-식도 절제술의 경우 10% 이하인 것으로 보고되고 있다10). 이번 증례에서는 8 cm 이상의 환상의 위-식도 미만성 평활근종증이 동반된 상태로 식도 및 위의 부분적 절제술을 시행하였고, 이와 함께 동반된 자궁 및 외음부의 종괴를 제거하였다.
이번 증례는 Alport 증후군에 동반된 위-식도 미만성 평활근종증에 대한 수술을 시행받은 자14)의 어머니에게서 외음부 및 위-식도의 미만성 평활근종증을 확인하고 이에 대한 제거 수술을 시행받은 2대에 걸친 위-식도 미만성 평활근종증에 대한 국내 첫 보고이다. 또한 Alport 증후군과 관련된 다른 증상없이 미만성 평활근종증만이 동반된 Alport 증후군 보유자 어머니가 자신의 남아에게 위-식도 미만성 평활근종증과 함께 신병증, 감각신경성 난청, 전방 원추 수정체 및 백내장 등이 동반된 심각한 Alport 증후군을 유전시킨 Alport 증후군의 성염색제 우성 유전의 형태를 보여준 증례라 할 수 있겠다.
이번 증례에서 또 하나 주목할 만한 점은 Alport 증후군과 연관된 미만성 평활근종증의 경우 그 병변 부위가 위-식도에 국한된 경우가 대부분이나, 이번 환자의 경우 위-식도 뿐 아니라 자궁과 외음부에도 미만성 평활근종증이 동반된 증례로 위-식도, 성기의 미만성 평활근종증이라는 것이다.
저자들은 Alport 증후군 보유자로 의심되는 여자가 자신의 남아에게 심각한 Alport 증후군을 유전시키고, 이와 함께 2대에 걸쳐 위-식도 미만성 평활근종증이 유전된 예로 아직까지 국내에 보고된 바 없기에 이를 보고하는 바이다.

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Gastroscopic findings showing a huge obstructing luminal mass at the mid-distal esophagus and an encircling mass is seen at the cardia, which extends from the esophagus.
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Figure 1.
A chest computed tomography scan revealed a large mass (10×7×9 cm) with well-defined heterogeneous density from the distal esophagus to the gastric cardia. The esophageal lumen is markedly dilated.
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Figure 2.
Pelvic magnetic resonance imaging scan shows the mass (3×4×4 cm) protruding from the vulva, between the urethra and the clitoris.
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Figure 3.
Gross findings of the excised specimen show that it is part of a partial esophagectomy product, with a proximal gastrectomy specimen (18×9×7 cm) poorly circumscribed, sausage-like, white to pink, firm muscular mass, laid across the distal esophagus and gastric cardia.
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Figure 4.
A histopathological examination of the esophageal mass shows multiple confluent well-differentiated smooth muscle proliferationand nodules arising from both the muscularis propria and (A) mucosa and extending into the lamina propria. The mucosal layer was unremarkable (H&E stain, ×40). (B) The smooth muscle cells formed fascicles and interlacing bundles (H&E stain, ×400).
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Figure 5.
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