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Korean J Med > Volume 84(3); 2013 > Article
위암 출혈로 오인된 에리트로포이에틴 항체 양성 순수 적혈구 무형성증

Abstract

혈액투석 환자에서 빈혈의 주요 원인은 에리트로포이에틴 생성 장애이며 이에 대한 치료로 재조합 인 에리트로포이에틴이 널리 사용되고 있다. 이러한 치료에 저항성을 보이는 경우 만성 출혈 등에 의한 철분 부족을 우선적으로 고려해야 하지만 원인질환을 교정한 후에도 적혈구 수혈이 필요할 정도로 빈혈이 지속된다면 에리트로포이에틴 항체 형성에 의한 순수 적혈구 무형성증을 감별하기 위한 에리트로포이에틴에 항체 및 골수 조직검사 등이 적극적으로 이루어져야 할 것으로 보인다.

Rarely, patients on erythropoietin stimulating agent (ESA) therapy develop antibodies that neutralize both ESA and endogenous erythropoietin, resulting in antibody-mediated pure red cell aplasia (PRCA). The sudden development of severe transfusion-dependent anemia requires rapid recognition, the evaluation of PRCA, and prompt intervention after differentiating other causes of anemia, such as iron deficiency, occult bleeding, and infection. Here, we report the case of a 67-year-old male undergoing hemodialysis who presented with the anemia of chronic blood loss from a malignant gastric ulcer. Even after surgical intervention for stomach cancer and increasing the erythropoietin dosage, the anemia was not correctable and required monthly packed red blood cell transfusions. Further evaluation revealed positive erythropoietin antibody, and a bone marrow biopsy showed no red blood cell precursors, supporting the diagnosis of PRCA. (Korean J Med 2013;84:433-437)

서 론

만성 신장 질환 환자에서 동반되는 빈혈의 중요한 원인은 에리트로포이에틴의 생성 감소이며, 적절한 재조합 인 에리트로포이에틴 치료에도 불구하고 빈혈이 지속되는 경우에는 철분 결핍, 만성적인 출혈, 감염 또는 염증성 질환 및 부갑상선기능 항진증 등을 우선적으로 감별해야 한다[1]. 그러나 최근 에리트로포이에틴 치료에 저항성을 보이는 환자에서 골수에서 백혈구와 혈소판의 생성은 정상이나 선택적으로 적혈구의 생성부전이 발생하여 심한 빈혈을 보이는 에리트로포이에틴 항체에 의한 순수 적혈구 무형성증이 드물게 보고되고 있다[2-6].
저자들은 조기위암을 진단받았으나 치료를 거부하고 지내던 환자가 적절한 재조합 인 에리트로포이에틴 치료에도 불구하고 치료에 저항성을 보여 시행한 위내시경 소견에서 만성적인 위암 출혈 소견이 의심되어 수술을 시행하였으나 빈혈이 지속되어 최종적으로 에리트로포이에틴 항체 양성 순수 적혈구 무형성증으로 확진한 환자를 경험하였기에 문헌고찰과 함께 보고하는 바이다.

증 례

환 자: 김○○, 남자 67세
과거력 및 현병력: 환자는 당뇨병에 의한 말기 신부전으로 2년 전부터 혈액 투석을 시행받았으며 투석과 동시에 조기 위암을 진단받았으나 치료를 거부하며 지냈다. 철분제와 재조합 인 에리트로포이에틴(Epokine®: recombinant human erythropoietin alfa)을 주당 12,000 IU 이하로 피하주사 투여하면서 혈색소 10-12 g/dL 사이를 유지하던 중 입원 6개월 전 갑작스럽게 혈색소가 4.8 g/dL까지 감소하였다. 갑자기 악화된 빈혈의 원인을 찾기 위한 위내시경 검사에서 급성 출혈의 소견은 관찰되지 않았으나 발적성 위염과 궤양을 동반한 위암 병변이 확인되었으며 대변 잠혈 검사 양성이었다(Fig. 1). 컴퓨터 전산화 촬영상에서 주위의 임파선 침범이나 다른 장기로의 전이는 없었다. 위암에 의한 만성 위출혈로 인한 빈혈로 판단되어 부분적 위절제술 및 Billoth II 문합술을 시행하였다. 그러나 수술 이후에도 빈혈이 교정되지 않았고 재조합 인 에리트로포이에틴을 주당 18,000 IU까지 증량 투여하였지만 빈혈이 지속되었다. 한 달에 6 pint 이상의 농축 적혈구 수혈을 시행하여도 혈색소 10.0 g/dL를 유지할 수 없어 빈혈의 원인을 감별하기 위해 입원하였다.
진찰 소견: 입원 당시 혈압은 150/80 mmHg, 맥박수 80회/분, 호흡수 20회/분, 체온 36.6℃, 체중 60.5 kg이었다. 만성 병색소견을 보였으며 결막은 창백하였다. 복부에서 간, 비장 및 비정상적인 종괴는 만져지지 않았다.
검사 소견: 혈색소는 7.2 g/dL, 적혈구 용적률 20.5%, 백혈구 7,030/mm3, 혈소판 123,000/mm3, 망상 적혈구는 0.1%였고 말초 혈액 도말 검사는 정적혈구성 정색소성 빈혈과 함께 혈소판 감소증이었다(Fig. 2A). 혈청 철은 163 ug/dL, 총철분결합능은 197 ug/dL이었고 ferritin은 2256 ng/dL이었다. 간접 및 직접 쿠움스 항글로불린 검사는 모두 음성이었으며 유산탈수소효소는 175 IU/L이었다. 비타민 B12는 761.7 pg/mL, 엽산은 15.42 ng/mL으로 정상이었다. 칼슘은 8.9 mg/dL, 인은 3.2 mg/dL이었으며 부갑상선 호르몬은 101.2 pg/mL이었다. 위내시경 검사에서 궤양 혹은 종양 재발의 근거는 없었고 대장내시경에서도 출혈 소견은 보이지 않았다. 골수 천자를 시행하였고 골수 조직검사에서 거대 핵세포 및 백혈구 형성은 정상이었으나 적혈구계 전구 세포가 거의 관찰되지 않는 순수 적혈구 무형성증 소견을 보였다(Fig. 2B, 2C and 2D). 순수 적혈구 무형성증의 원인 감별을 위해 시행한 흉부 전산화 단층 촬영에서 흉선종의 증거는 없었고 Human immunodeficiency virus 항체는 음성이었고, Parvovirus B19, Ebstein-Barr virus 및 Cytomegalovirus의 IgM은 모두 음성이었다. 항핵항체 및 면역글로불린 수치와 보체 수치 역시 정상 범위였다. 에리트로포이에틴은 14.6 mIU/mL로 정상 범위였으나 방사선 면역침강법을 통한 혈청 에리트로포이에틴에 대한 항체가 15420.8 cpm (대조군 369.3 cpm 이하)으로 40배 이상 상승된 양성으로 에리트로포이에틴 항체 양성 순수 적혈구 무형성증으로 확진하였다.
치료 및 경과: 에리트로포이에틴 항체가 검출된 이후에 재조합 인 에리트로포이에틴 주사는 중단하였으나 빈혈이 호전되지 않았고, 이후 고용량의 스테로이드 요법을 시작하였으나 위장관 출혈 및 폐렴 등의 부작용이 발생하여 중단한 후 농축 적혈구를 매달 6 pint 이상 수혈하여 빈혈을 교정하고 있다(Fig. 3).

고 찰

만성 신질환에서 빈혈의 가장 중요한 원인은 신장에서의 에리트로포이에틴의 생산 감소이며, 재조합 인 에리트로포이에틴은 신질환 환자의 빈혈 치료에 있어서 가장 효과적인 치료제로 이용되고 있다[3,4]. 그러나 일부에서는 에리트로포이에틴 치료에 반응이 저하된 경우가 있으며 이는 환자의 높은 사망률과 관련이 있다[7]. 에리트로포이에틴 저항성 빈혈은 일주일에 정맥으로 450 U/kg 이상 또는 피하로 300 U/kg 이상의 에리트로포이에틴 주사가 필요한 경우로, 만성적인 출혈이나 에리트로포이에틴 주사에 의한 조혈 반응의 항진으로 저장철이 고갈되어 발생하는 철분 결핍이 가장 흔한 것으로 되어 있어 우선적으로 감별해야 한다[4,8]. 본 증례 환자의 경우 재조합 인 에리트로포이에틴을 일주일에 300 U/kg 피하 주사하였으나 수혈 없이는 목표 혈색소를 유지할 수 없었으므로 에리트로포이에틴 저항성 빈혈로 진단할 수 있었다. 에리트로포이에틴 저항성 빈혈 중 만성적인 위암 출혈을 우선적으로 고려하였으나 위암 절제술 후 고용량의 재조합 인 에리트로포이에틴 주사에도 불구하고 빈혈은 지속되어 골수검사와 에리트로포이에틴 항체검사를 통해 에리트로포이에틴 항체에 의한 순수 적혈구 무형성증으로 최종 진단하였다.
순수 적혈구 무형성증은 골수에서 백혈구와 혈소판의 형성은 정상이면서 적혈구의 선택적인 생성부전으로 인하여 골수 내 적아구가 거의 없는 질환으로 심한 빈혈, 망상구의 감소를 특징으로 한다[9]. 원인으로는 흔히 흉선종, 백혈병, 골수이형성 증후군, 림프종 및 전신성 자가 면역질환 등이 알려져 있으며 약제에 의한 경우에는 phenyltoin, chlormphenicol과의 연관성이 보고되고 있고 바이러스에 의한 경우는 parbovirus B19 감염이 가장 흔한 것으로 알려져 있다[3,4,9]. 또한 본 환자에서와 같이 재조합 인 에리트로포이에틴을 투여받고 있는 만성 신질환 환자에서 에리트로포이에틴에 대한 항체를 직접적으로 형성함으로 발생할 수 있다.
에리트로포이에틴 항체에 의한 순수 적혈구 무형성증은 에리트로포이에틴 베타나 다베포이에틴에서도 드물게 보고되고 있으나, 주로 본 증례와 같이 알파 재조합 인 에리트로포이에틴을 피하 주사로 투여받은 경우에 발생하는 것으로 알려져 있다[5,10]. 정확한 이유는 알려져 있지 않지만 각각의 조혈제에 포함된 유기 혼합물과 안정제로 사용되는 polysorbate의 사용이 중요한 기전으로 추정하고 있다[10]. polysorbate는 사람 혈청 알부민에 비하여 감염 전파의 위험성이 낮다는 장점으로 몇몇 조혈제에서 안정제로 사용되고 있는데, 대표적으로 에리트로포이에틴 알파 제제인 Eprex®에서는 polysorbate 80을 베타 제제인 NeoRecormon®에서는 polysorbate 20을 사용한다. Eprex®에서 에리트로포이에틴 항체에 의한 순수 적혈구 무형성증의 발생 빈도가 월등히 많은 것은 에리트로포이에틴에 대한 항체 형성이 polysorbate의 종류와 관련이 있음을 시사한다. 또한 주사기에 포함된 코팅하지 않은 고무마개에서 스며 나오는 유기 혼합물의 발생을 고무마개를 코팅 처리하여 제거함으로써 에리트로포이에틴 항체에 의한 순수 적혈구 무형성증의 발생 빈도가 감소하였다는 보고는 에리트로포이에틴 항체 형성과 유기 혼합물의 관련성을 시사한다[11].
에리트로포에틴 항체에 의한 순수 적혈구 무형성증의 진단은 일주일에 혈색소가 0.5-1.0/dL 이상 감소해서 목표 혈색소를 유지하기 위해 일주일에 1-2 pint 이상의 수혈이 필요하며, 말초혈액에서 백혈구와 혈소판은 정상이고 절대 망상구가 10,000/microL 이하일 때 의심해야 하고 골수 검사에서 적아구가 5% 미만인 순수 적혈구 무형성증 소견이 관찰되고 에리트로포이에틴 항체 양성일 경우에 확진할 수 있다[10]. 에리트로포이에틴 항체를 검출할 수 있는 검사는 효소면역측정법과 본 증례에서 사용한 방사선면역침강반응 검사가 있다. 일반적인 효소면역측정법은 많이 사용되고 있으나 상대적으로 높은 위양성률과 위음성률이 문제가 되는 반면에 방사선면역침강반응 검사는 민감도와 특이도가 매우 높은 것으로 되어 있다[3,10].
에리트로포이에틴 항체에 의한 순수 적혈구 무형성증의 치료는 일차적으로 증상이 있는 빈혈에 대해서는 수혈을 하고 재조합 인 에리트로포이에틴 투여를 중지하는 것이며 다른 조혈 호르몬제제로 바꿔서 투여하는 것은 권장되지 않는다[2,5]. 에리트로포이에틴 치료를 중단한 후에도 자연 관해는 드물어 대부분의 환자에서 스테로이드와 cyclophosphamide 병합요법 등 면역억제제 투여가 권장되고 있다[4,5,12]. 최근에는 에리트로포이에틴 수용체에 결합하여 활성화시키는 합성 에리트로포이에틴 제제인 Peginesatide가 치료제로 시도되고 있다. Peginesatide는 생체 내 혹은 기존의 재조합 인 에리트로포이에틴과 아미노산 서열이 달라 에리트로포이에틴 항체 양성에 대한 교차 반응이 발생하지 않으므로 에리트로포이에틴 항체에 의한 순수 적혈구 무형성증을 일으키지 않는 것으로 알려져 있다[6,13]. 본 증례의 경우 스테로이드 투여 후에 위장관 출혈, 감염 합병증이 발생하여 조기에 중단하였다.

REFERENCES

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Gastroduodenoscopy imaging showing a large active ulcer at the low body and lesser curvature. The ulcer is ovoid with a nodular margin and white base.
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Figure 1.
(A) A peripheral blood smear showing normocytic normochromic anemia with adequate numbers of leukocytosis and platelets (Wright stain, × 400). The (B) bone marrow aspiration (Wright stain, × 400) and (C, D) biopsy (H&E stain, × 300, × 400) show markedly depressed erythropoiesis with normal findings for the other lineages.
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Figure 2.
The clinical course showing the transfusion-dependent anemia even after a subtotal gastrectomy for early gastric cancer. Treatment with an increased dosage of erythropoietin could not correct the rapid decrease in the hemoglobin level.
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Figure 3.
Editorial Office
101-2501, Lotte Castle President, 467 Gongdeok-dong, Mapo-gu, Seoul 121-916, Korea
Tel: +82-2-2258-6863   Fax : +82-2-2258-6917   E-mail : kaim@kams.or.kr
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