| Home | E-Submission | Sitemap | Contact Us |  
logo
Korean J Med > Volume 83(2); 2012 > Article
CD5- 소포림프종의 CD5+ 광범위큰B세포림프종으로 전환된 1예

Abstract

이차적인 CD5 양성 광범위큰B세포림프종에서의 적절한 임상적 치료에 대한 좀 더 많은 논의가 필요할 것으로 생각된다. 본 증례는 장기간의 치료 기간 동안 잦은 재발을 보이는 소포림프종에서 좀 더 나쁜 예후를 보이는 CD5 양성 광범위큰B세포림프종으로 전환된 환자에서 기존에 알려진 치료와는 다른 구제요법을 통해 성공적인 치료성적을 보였고 치료 후 완전 관해를 보였다는 점에서 의의가 있음을 보고하는 바이다.

Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) is the most frequent subtype of aggressive lymphomas. Approximately 10% of DLBCL cases express CD5 as a surface antigen. CD5-positive DLBCL can occur as the de novo or secondary type. De novo CD5-positive DLBCL arises without previous lymphoproliferative disease, and secondary CD5-positive DLBCL may or may not manifest as Richter syndrome. The transformation of follicular lymphoma (FL) into DLBCL occurs in approximately one-third of all cases. The transformation of CD5-negative low-grade B-cell lymphoma to CD5-positive DLBCL is extremely rare. We report the clinical features of a rare case that presented with a transformation from CD5-negative FL to CD5-positive DLBL over 11 years. This is the second such case published in the English literature. (Korean J Med 2012;83:263-267)

서 론

소포림프종은 배중심 세포에서 기원하는 종양으로서 발생 비율은 서구에서는 비호지킨 림프종의 약 25-40%를 차지하는 데 비해 국내에서는 비호지킨 림프종의 약 3% 정도 구성하는 드문 발생을 보이는 종양이다[1,2].
소포림프종은 비록 초기에는 다양한 항암제와 방사선 치료에 민감한 반응을 보이는 저활동의(indolent) 림프종이지만 치료가 거듭될수록 항암제에 대한 민감성은 감소하며 재발을 반복하는 등 평균 생존율이 8-10년에 이르는 치료가 어렵고 치명적인 림프종이다. 소포림프종은 다양한 B-세포인자 및 CD10을 표현하지만 CD5는 일반적으로 음성이다. 소포림프종은 병의 경과상 좀 더 공격적인 악성 종양으로 조직학적 전환이 이뤄지기도 하는데 그중 대표적인 것이 광범위큰B세포림프종으로의 전환이다. 보고된 문헌에 따르면 소포림프종의 전환 비율은 약 10-60% 정도 된다고 한다[3]. 또한 광범위큰B세포림프종은 약 10%에서는 표면항원으로서 CD5에 양성을 보이는데 최근 연구에 따르면 악성 림프종에서 CD5가 가지는 나쁜 예후와 관련해 많은 임상적 혹은 병리학적 관심이 대두되고 있다[4].
CD5 발현은 광범위큰B세포림프종의 약 10%에서 de novo 혹은 이차적인 타입으로 일어난다[4]. 이 중 de novo란 이전에 림프증식성 질환의 병력이 없이 CD5 양성인 광범위큰B세포림프종이 발생한 경우을 말한다. 그리고 이차적인 타입이란 Richter’s syndrome처럼 만성림프구백혈병/소림프구림프종으로부터 광범위큰B세포림프종으로의 전환 혹은 다른 저등급 림프종에서 광범위큰B세포림프종으로의 전환 등이 이에 해당한다. 그러나 CD5 음성인 저등급 B-세포 림프종양에서 CD5 양성 광범위큰B세포림프종으로의 전환은 전 세계적으로 극히 드문 경우이며, 국내에서는 아직 보고된 바 없다. 따라서 본 저자들은 약 11년에 거친 장기간의 CD5 음성인 소포림프종의 CD5 양성 광범위큰B세포림프종으로의 전환된 1예 및 그에 따른 치료과정에 대해 보고하는 바이다

증 례

환 자: 41세, 남자
주 소: 호흡곤란
현병력: 환자는 1년 전부터 발생한 호흡곤란 및 약 6 kg의 체중 감소 등의 전신 증상을 주소로 내원하였다. 내원 당시 양측 액와부에 다발성의 촉진되는 종괴가 관찰되었으며 조직 검사 위해 입원하였다.
과거력: 1년 전 당뇨 진단 후 metformin 1,000 mg/day 복용 중
가족력: 특이사항 없었다.
이학적 소견: 내원 당시 혈압 128/80 mmHg, 맥박 55회/분, 체온 36.5℃였다. 양측 액와부에 약 1 cm 가량 크기의 잘 움직여지는 결절이 여러 개 만져졌으며 압통은 없었다. 복부 진찰상 간 및 비장은 촉진되지 않았다.
검사실 소견: 입원 당시 시행한 일반 혈액검사상 백혈구 5,400/mm³, 헤모글로빈 10.8 g/dL, 혈소판 260 × 10³/mm³로 가벼운 빈혈 소견을 보이고 있었다. 일반 화학 검사상 혈청 칼슘이 8.8 g/dL, 인 3.8 mg/dL, 당 128 mg/dL, BUN 13 mg/dL, Creatinine 0.6 mg/dL, 혈청 총 단백과 알부민은 각각 7.3 g/dL, 3.6 g/dL이었으며, AST/ALT는 각각 14 IU/L와 16 IU/L, Alkaline phosphatase 217 IU/L (정상범위: 25-100), 혈청 LDH는 371 IU/L(정상범위: 240-460)로 ALP만 증가 소견을 보였다.
방사선 소견: 흉부 및 복부 전산화 단층 촬영상 간문 및 대동맥 그리고 양측 액와 주위로 다발성의 림프절 비대와 비장 내부에 다양한 크기의 낮은 음영이 관찰되었다.
병리학적 소견: 왼쪽 액와부 림프절 절제 생검상 저배율에서 변연부는 소실되고 결절상의 증식 소견이 관찰되는 소포림프종(Stage IVB, FLIPI:High)이 확인되었고, 특수 염색에서는 CD10, Bcl-6양성이었다(Fig. 1).
치료 및 결과: 소포림프종 진단 후 CHOP 항암 요법(cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisolone)을 6차례 시행하였다(Table 1). 이후 환자 증상은 호전되었고 흉부 빛 복부 CT상 종격동 및 액와부의 림프절 비대소견은 정상화 되었다.
2년 후 환자는 다시 복부 팽만감을 주소로 입원하였고 시행한 복부 CT상 비장비대 및 복강내부와 서혜부에 다양한 크기의 림프절 종대가 관찰되었다. 환자는 CHOP 항암 요법을 3차례 시행하였다.
하지만 환자는 다양한 항암 치료에도 불구하고 부분적 반응을 보이고 재발을 반복하였다(Table 1). 2007년에 4차례의 FND 항암 요법 후(fludabin, mitoxatrone, dexametasone) 환자는 부분 반응을 보였으나 2008년 오른쪽 눈썹위와 오른쪽 서혜부에 종괴가 관찰되었고 다른 전신 부위에 진행 소견은 보이지 않아 방사선 치료만을 시행하였다.
2010년 4월 환자는 왼쪽 골반 부위의 통증을 주소로 내원하였고, 입원 후 복부 및 흉부 CT 그리고 FDG를 이용한 양전자 방출 촬영을 시행하였다.
양전자 방출 촬영 스캔상 복강내 간, 요관, 그리고 왼쪽요근, 장요근, 제1요추, 폐, 종격동, 목 등에 다양한 크기의 림프성 병변이 관찰되었다. 또한 왼쪽 경부 림프절 생검상 이전 CD5 음성 소포림프종과는 다른 광범위큰B세포림프종으로 확인되었다(Fig. 2). 특수염색상 CD5, CD 20, CD 10, Bcl- 6, Bcl- 2 및 Ki- 67 (90%), p53 양성이었다. 염색체 검사상 관찰된 20개의 분열세포 중 4개에서 20번째 장완의 결실이 관찰되었고, 골수 검사에서는 소포림프종의 골수 침범이 확인되었다.
우리는 이전에 수행된 조직 검사 결과를 다시 한번 고찰하였고 환자의 림프종은 CD5 음성 소포림프종에서 CD5 광범위큰B세포림프종으로 전환임을 알아냈다. 이후 조직학적 소견에 따라 그를 구제 항암 요법 중 한 예로 DICE (dexame-tasone, itofosfamide, cisplatin, etoposide)로 치료하기로 하였다.
그는 DICE 항암 요법으로 치료과정 중 지속된 호중구 감소와 발열 등이 관찰되었으나, 우리는 용량 감소 없이 항암 요법을 지속하였고 4차례 항암 요법 후 시행한 양전자 방출 촬영상 더 이상의 림프성 병변은 관찰되지 않았다. 골수 검사에서는 여전히 림프종의 골수 침범은 확인되었으나 침범정도는 이전에 비해 약 5% 이내로 감소된 상태였다. 하지만 환자는 치료를 거부하였고 3개월간 추적관찰이 불가능하였다. 그 후 환자는 다시 외래를 방문하였고 재발 여부를 확인 위해 양전자 단층 촬영을 시행하였으나 더 이상의 림프성 병변은 관찰되지 않았다. 환자는 추가적으로 2차례 DICE 항암 요법을 시행하였고 이후 시행한 골수 검사상 림프종의 골수 침범은 보이지 않았다(Fig. 3).
환자는 CD5양성 광범위큰B세포림프종으로 전환을 진단하고 나서 현재까지 19개월째(처음으로 소포림프종 진단 후 136개월째) 더 이상의 재발 소견은 보이지 않고 생존해 있다.

고 찰

CD5 음성 소포림프종의 CD5 양성 광범위큰B세포림프종으로 전환은 병리학적으로나 임상적으로나 많은 흥미를 갖게 한다. 비록 만성림프구성백혈병, 변연부B세포림프종, 그리고 소포림프종 등에서 저등급의 B-세포 림프종에서 이차적인 광범위큰B세포림프종으로의 전환은 이전에도 보고된적 있었으나, 본 증례처럼 CD5 음성 소포림프종의 CD5 양성 광범위큰B세포림프종으로의 전환은 매우 드문 경우이다. 또한 서구 지역에 비해 특히 발생률이 낮은 소포림프종에서 그러한 전환이 관찰되었다는 점이 의미가 있겠다고 하겠다.
이전 전향적 연구들에 따르면 소포림프종에서 광범위큰B세포림프종등의 악성도 높은 림프종으로 전환은 매년 약 3% 비율로 증가하는데 Bastio 등에 의하면 경과관찰 후 6-12년 이후에는 더 이상의 악성 림프종으로의 전환 비율은 증가하지 않는다고 하였다[3].
지금까지 이러한 전환에 대한 정확한 기전이 밝혀지지 않았는데, 최근 연구에 따르면 전환된 암세포에서 C-myc 유전자 치환이나, p53 유전자의 변형, 그리고 암억제 유전자인 p15, p16에서의 결손, BCL2/BCL6의 변형이 잘 관찰된다는 의견도 있다[3].
하지만 본 증례에서는 전환되기 이전 소포림프종과 광범위큰B세포림프종에서 p53 유전자가 같이 발견되어 두 림프종 사이에 특별히 다른 점을 확인할 수 없었다. 또한 염색체 검사는 시행하였으나 좀 더 세부적인 FISH 등은 시행하지 못하여 특정한 부위의 유전자 치환이나 결손 등을 확인하지 못한 단점이 있다.
Yasunobu 등에 따르면 소포림프종이 광범위큰B세포림프종으로 전환된 case나, CD5 양성인 림프종에서 좀 더 나쁜 예후를 보인다는 연구 결과도 있지만 아직 예후와 관련된 정확한 기전에 대해서는 잘 알려진 바 없다[5,6].
또한 CD5 발현에 관한 다양한 연구들 중 면역학적 질환과 관련된 보고도 있는데 한 연구에 따르면 대표적인 CD5양성 B세포종양 중에 하나인 만성림프구백혈병이 자가 면역질환과 밀접한 관련이 있음을 보고하기도 했다[7].
이러한 면역 질환과의 관련성 이외에도 CD5 분자는 B세포의 표면에서 다른 여러 면역글로불린과 결합에 상호 작용함으로써 정상 B세포의 분화뿐만 아니라 전환된 B세포 종양에도 다양한 역할을 하는 것을 확인한 연구도 있다[8].
최근에 전환된 소포림프종에 대한 특정한 치료와 관련하여 많은 연구들이 있었는데, Williams 등에 의하면 전환된 소포림프종은 고식적인 치료로는 좋은 치료 성적을 보이지 않아 기존에 사용된 용량보다 좀 더 고용량의 항암 치료나 자가조혈모세포 이식, 그리고 방사선 면역 치료 등이 좀더 나은 치료 성적을 보였다는 연구 결과도 있다[3,9]. Steven 등에 의하면 전환된 소포림프종은 de novo 광범위큰B세포림프종에서 좋은 치료성적을 보이는 rituximab-CHOP (R-CHOP) 항암 치료가 생존율을 개선시킨다는 연구 결과도 있었으나[10] 본 증례의 경우에서는 소포림프종에서 두 차례의 rituximab을 이용한 치료에도 재발을 반복하여, 다른 치료 방법으로 구제항암 요법 중에 한 가지인 DICE (dexametasone, itofosfamide, cisplatin, etoposide) 요법을 사용하였고 결국 성공적인 관해를 이루었다.

REFERENCES

1. Kim JM, Ko YH, Lee SS, et al. WHO classification of malignant lymphomas in Korea: report of the third nationwide study. Korean J Pathol 2011; 45:254–260.
crossref

2. Lee Y, Kyung SY, Choi SJ, et al. Two cases of interstitial pneumonitis caused by rituximab therapy. Korean J Intern Med 2006; 21:183–186.
crossref pmid pmc

3. Lossos IS, Gascoyne RD. Transformation of follicular lymphoma. Best Pract Res Clin Haematol 2011; 24:147–163.
crossref pmid pmc

4. Maeshima AM, Taniguchi H, Nomoto J, et al. Secondary CD5+ diffuse large B-cell lymphoma not associated with transformation of chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma (Richter syndrome). Am J Clin Pathol 2009; 131:339–346.
crossref pmid

5. Yamaguchi M, Ohno T, Oka K, et al. De novo CD5-positive diffuse large B-cell lymphoma: clinical characteristics and therapeutic outcome. Br J Haematol 1999; 105:1133–1139.
crossref pmid

6. Sekiguchi Y, Imai H, Wakabayashi M, et al. CD5-positive follicular lymphoma: a case report and literature review. Intern Med 2011; 50:899–904.
crossref pmid

7. Burastero SE, Casali P. Characterization of human CD5 (Leu-1, OKT1)+ B lymphocytes and the antibodies they produce. Contrib Microbiol Immunol 1989; 11:231–262.
pmid

8. Pospisil R, Silverman GJ, Marti GE, Aruffo A, Bowen MA, Mage RG. CD5 is apotential selecting ligand for B-cell surface immunoglobulin: a possible role in maintenance and selective expansion of normal and malignant B cells. Leuk lymphoma 2000; 36:353–365.
crossref pmid

9. Williams CD, Harrison CN, Lister TA, et al. High-dose therapy and autologus stem-cell support for chemosensitive transformed low-grade follicular non-Hodgkin’s lymphoma: a-case matched study from the European Bone Marrow Transformed follicular lymphoma. Eur J Haemaetol 2000; 65:17–22.
crossref pmid

10. Bernstein SH, Burack WR. The incidence, natural history, biology, and treatment of transformed lymphomas. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2009; 532–541.
crossref pmid

Morphological and immunophenotypic features of CD5-negative follicular lymphoma. (A) The nodules are tightly packed, fairly well-defined despite the absence of mantle zones, and homogeneous in size and shape (hematoxylin and eosin [H&E] staining). (B) Expression of CD10 in neoplastic cells. (C) Expression of Bcl-6 (A: × 40, B and C: × 100).
/upload/thumbnails/kjm-83-2-263-19f1.gif
Figure 1.
Morphological and immunophenotypic features of CD5-positive diffuse large B-cell lymphoma. (A) Lymphoma cells spare a follicle, retaining a lymphocyte cuff (H&E). (B) Expression of CD5. (C) Expression of CD10 (A, B, and C: × 100).
/upload/thumbnails/kjm-83-2-263-19f2.gif
Figure 2.
Comparison of position emission tomography- computed tomography (PET-CT) before and after treatment. (A) In April 2010, PET-CT showed multiple lymphomatous lesions in the liver, left ureter, perineural and pelvic cavities, left psoas and iliopsoas muscles, and L1 spine, lung, neck, and mediastinum. (B) After chemotherapy, PET-CT showed no hypermetabolic lesions, but the bone marrow still showed malignant cells.
/upload/thumbnails/kjm-83-2-263-19f3.gif
Figure 3.
Table 1.
Summary of treatment and immunophenotypic features
Date Regimen Response Biopsy Immunophenotype Bone marrow involved
2000.08-11 CHOP × 6 cycles CR (u) FL 2 CD20 (+) I
2002.09-11 CHOP × 3 cycles PR FL 2
2004.01-06 CVP × 7 cycles PR FL 2 CD5 (-), CD10 (+), CD20 (+) I
2005.07-08 Weekly Rituximab × 4 cycles PR FL 2 CD20 (+), CD10 (+), Bcl-6 (+), Bcl-2 (+)
2007.01-05 FND × 4 cycles PR FL 3 CD5 (-), CD20 (+), Bcl-6 (+), Bcl-2 (+)
2008.01-03 Radiotherapya N
2008.12- Weekly Rituximab × 4 cycles PR FL 3 CD5 (-), CD20 (+), Bcl-6 (+), Bcl-2 (+),
2009.01 p53 (focal +)
2010.04- DICE × 6 cycles + IT every CR DLBCL CD5 (+), CD20 (+), CD10 (+), Bcl-6 (+), I
2011.02 months Bcl-2 (+), p53 (weak +)
2011.03 N

I, bone marrow involvement of malignant lymphoma; N, no evidence of bone marrow involvement of malignant lymphoma; CHOP, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone; CVP, cyclophosphamide, vincristine, and prednisone; FND, fludarabine, mitoxantrone, and dexamethasone; DICE, dexamethasone, etoposide, ifosfamide, and cisplatin; FL, follicular lymphoma; CR(u), unconfirmed complete remission; PR, partial remission; IT, intrathecal chemotherapy.

a Radiotherapy of the right eyelid and right inguinal lymph node.

Editorial Office
101-2501, Lotte Castle President, 109 Mapo-daero, Mapo-gu, Seoul 04146, Korea
Tel: +82-2-2271-6791   Fax: +82-2-790-0993    E-mail: kaim@kams.or.kr
About |  Browse Articles |  Current Issue |  For Authors and Reviewers
Copyright © The Korean Association of Internal Medicine. All rights reserved.                powerd by m2community