Article information

Trans Abstract

서 론

만성 콩팥병(chronic kidney disease)은 전 세계 인구의 약 10% 이상, 8억 명이 넘는 사람들이 앓고 있는 대표적 만성 질환으로[1] 말기 신부전(end stage kidney disease, ESKD)의 주요 원인일 뿐 아니라 심혈관 질환의 발생과 사망 위험을 증가시키는 중요한 보건 문제이다[2]. 그러나 성인 만성 콩팥병 환자의 상당수에서는 충분한 임상적 평가에도 불구하고 원인이 규명되지 않아 진단과 예후 예측에 한계가 있다[3]. 최근 차세대염기서열분석(next-generation sequencing, NGS)의 발전으로 수백 개 이상의 만성 콩팥병 관련 유전자가 규명되었으며[2] 유전자 패널, 전장엑솜(whole exome sequencing, WES), 전장유전체(whole genome sequencing, WGS) 검사는 진단 정확도를 향상시키고 개인 맞춤형 진료를 가능하게 하고 있다[4]. 더불어 유전체와 대사체를 통합하는, 몸에서 일어나는 생물학적 정보를 여러 층위, 즉 유전체, 단백질, 대사체 등에서 동시에 분석하여 질병의 원인과 생체 반응을 더 정확하게 이해하는 연구 방법인 다중 오믹스(multi-omics) 연구는 만성 콩팥병의 원인 특이적 바이오마커를 발굴하고 질환 진행을 예측하는 새로운 전략으로 제시되며[1] 만성 콩팥병의 분자적 기전을 규명하고 임상 진료 패러다임 전환을 이끌고 있다.

유전적 구조

현재까지 600개 이상의 유전자가 신질환과 관련된 것으로 밝혀졌다[5]. 단일유전자 변이는 성인 만성 콩팥병의 약 10-20%, 소아 만성 콩팥병의 최대 30-50%를 설명하며[4] 특히 조기 발병 환자나 특정 표현형에서는 50% 이상, 경우에 따라 90%까지 유전적 원인이 확인되기도 한다[4]. 대표적으로 PKD1/2 변이는 상염색체 우성 다낭신(autosomal dominant polycystic kidney disease) 환자의 약 90%를 설명하며[6] COL4A3-5 변이는 성인 만성 콩팥병의 약 2-3%를 차지하는 알포트증후군의 원인으로 알려져 있다(Fig. 1)a6]. 또한 HNF1B 변이는 낭성 신장과 함께 당뇨병, 저마그네슘혈증, 췌장 및 간 이상을 동반하는 신낭종-당뇨병증후군(renal cysts and diabetes syndrome) 복합 표현형을 유발한다(Table 1) [4].

Figure 1.

Genetic contribution to kidney disease. More than 600 genes are associated with kidney disease. Approximately 10-20% of chronic kidney disease cases are caused by monogenic variants. PKD1/PKD2 explain most cases of ADPKD, and COL4A3-COL4A5 variants account for a portion of Alport syndrome. ADPKD, autosomal dominant polycystic kidney disease.

Table 1.

Major genetic kidney diseases and representative genes [4,5,7]

더 나아가 전장유전체 연관 분석(genome-wide association study, GWAS)을 통해 250개 이상의 신기능 관련 유전자 좌위가 규명되었으며[4], 이를 통합한 다유전자 위험 점수(polygenic risk score, PRS)는 개인별 추정 사구체여과율(estimated glomerular filtration rate) 저하 및 ESKD 도달 위험을 조기에 예측할 수 있는 도구로 연구되고 있다[4].

만성 콩팥병 위험에서의 유전자-후천적 요인 상호작용

만성 콩팥병의 발병과 진행에는 유전적 요인과 생활습관 및 환경적 요인의 상호작용이 중요한 역할을 한다. 고혈압, 당뇨병, 대사증후군, 흡연은 만성 콩팥병 위험을 높이며[1] 식단, 약물, 장내 미생물군 등 환경적 요인은 대사체 변화를 통해 질환의 병태생리에 직접적인 영향을 미친다[1]. 보체 이상에 의한 신질환에서는 유전적 변이가 있더라도 실제 발현을 위해서는 감염, 임신, 약물, 종양, 이식 후 허혈-재관류 손상과 같은 환경적 방아쇠가 필요하다. 이는 불완전 침투 현상의 대표적인 사례이다[7,8]. APOL1 고위험 대립유전자는 아프리카계 인구에서 국소 분절성 사구체경화증(focal segmental glomerulosclerosis, FSGS), 인간면역결핍바이러스(human immunodeficiency virus, HIV) 관련 신병증의 위험을 증가시키지만 실제 발병은 HIV 감염이나 높은 인터페론 상태 등 환경적 요인에 따라 달라진다[6]. 또한 원인 불명의 만성 콩팥병(chronic kidney disease of unknown etiology)은 중앙아메리카, 스리랑카, 인도 등 특정 지역에서 열 스트레스와 탈수 같은 직업적, 환경적 요인과 연결되어 나타난다[3].

유전자 검사의 진단 효율 및 임상적 활용

최근 만성 콩팥병 환자에서 유전적 원인이 의심되는 경우 적절한 유전자 분석 기술의 선택이 진단 과정의 핵심이 된다. NGS 기반 패널은 특정 표현형이 뚜렷한 환자에서 빠르고 비용 효율적으로 활용할 수 있으며, WES 검사는 광범위한 단일유전자 질환의 탐지가 가능하다. WGS 검사는 비부호화(non-coding) 영역을 포함한 전체 유전자 분석을 통해 구조 변이 등 WES 검사로 확인이 어려운 변이까지 탐지할 수 있다(Table 2).

Table 2.

Basic principles of NGS, WES, and WGS and their clinical applications

성인 만성 콩팥병에서 유전자 검사의 평균 진단율은 약 40%이며, 약 17%에서 진단명이 재분류되는 것으로 보고되었다[9]. 특히 낭성 신질환, 섬모병과 같은 표현형 특이 코호트에서는 평균 64%까지 진단율이 높아졌다[5]. 일부 연구에 따르면 원인 불명 만성 콩팥병 환자의 약 17-20%에서 유전자 검사를 통해 원인을 규명할 수 있었고, 이 중 70% 이상에서 면역억제제 중단이나 이식 계획 수정 등 실제 임상 관리가 변경되었다고 보고되었다[9]. 또한 스테로이드 저항성 신증후군(steroid-resistant nephrotic syndrome) 환자에서 유전성 FSGS로 재진단되면서 불필요한 면역억제제를 중단한 사례가 있으며, COL4A 변이가 발견되어 알포트증후군으로 확정되면서 생검이나 이식 계획이 수정된 경우도 보고되었다[2]. 소아 만성 콩팥병의 30-50%는 단일유전자 질환에 의해 발생하는 것으로 알려져 있으며[9] 이 때문에 소아에서 유전자 검사의 임상적 파급 효과는 성인보다 더욱 크다. 또한 유전자 검사는 신장 이식에서도 적합성 평가, 공여자 선택, 재발 위험 예측에 도움을 준다[10]. 유전자 검사의 접근 방식은 전통적인 표현형-유전형(phenotype-to-genotype)에서 최근 유전체 분석 우선(genomics-first) 전략으로 전환되고 있다[4]. 유전체 분석 우선 전략이란 먼저 유전자 검사를 시행하여 원인 가능성이 있는 유전 변이를 확인하고 그 결과를 바탕으로 임상 진단과 치료 방향을 결정하는 접근 방법을 의미한다. 이는 만성 콩팥병이 여러 유전적 요인과 환경 요인이 함께 작용하는 복합 질환임을 보여준다. 최근 유전체와 대사체를 포함한 다중 오믹스 연구가 발전하면서 환자마다 질병의 원인과 진행 양상이 다르다는 점이 더 명확해지고 있다. 이에 따라 유전자 검사를 진료 과정에 일상적으로 활용하면 질환을 더 일찍 발견하고 악화 위험을 예측하며 환자별로 맞춤형 치료 전략을 세울 수 있게 된다. 결과적으로 이러한 접근은 기존의 획일적인 만성 콩팥병 관리에서 벗어나 정밀 신장학(precision nephrology)으로의 전환을 가능하게 한다(Fig. 2). 임상 증상 우선(phenotype-first) 접근은 임상적으로 특정 질환이 의심될 때 관련 유전자를 제한적으로 검사하는 방식으로 비용 효율적이지만 드물거나 비전형적인 원인을 놓칠 수 있다[4]. 반면 유전체 분석 우선 전략은 광범위 패널이나 엑솜 및 유전체 검사를 우선 적용하고 임상 맥락에서 해석하는 방식으로 진단율을 향상시킨다[4]. 다만 미확정 유전자 변이(variant of uncertain significance, VUS)나 예기치 못한 변이가 발견될 수 있으며, 이 경우 역표현형 분석, 가족 분리 분석, 기능 검사 등을 통해 의미를 재평가해야 한다[5]. 최근 권고안은 단계적(stepwise) 접근을 제시한다. 우선 질환 특이적 패널 검사를 시행하고 음성일 경우 WES/WGS로 확대하는 방식으로, 비용 대비 효율성과 희귀 원인 탐색 사이의 균형을 추구한다(Table 3) [5].

Figure 2.

Role of genetics in precision nephrology. Genomic research enables earlier diagnosis and personalized treatment in chronic kidney disease. CKD, chronic kidney disease.

Table 3.

Diagnostic yield and clinical utility of genetic testing in chronic kidney disease

다중 오믹스

단일 오믹스 연구는 제한적 단서에 머물렀지만 유전체와 대사체를 통합하는 다중 오믹스 접근은 만성 콩팥병의 병태생리를 이해하고 치료 전략으로 연결될 수 있는 근거를 제공하고 있다. 한국인 코호트 연구에서는 36개의 단일염기다형성(single nucleotide polymorphism)-대사체 쌍이 도출되었다. 한국인 코호트 연구에서는 FOXB1-tyrosine 쌍이 당뇨병성 신병증(diabetic kidney disease) 진행 위험과 연관되었고 MMRN1-ornithine 쌍은 막성 신병증(membranous nephropathy)의 불량 예후 아형과 관련되었다[1]. 이러한 결과는 다중 오믹스 접근이 유전적 소인과 대사적 결과를 통합적으로 파악하여 치료 표적 발굴에 기여할 수 있음을 보여준다(Table 4) [1].

Table 4.

Summary of key findings from Korean CKD multi-omics research

치료적 함의 및 미래 방향

Fabry병에서 효소대체요법(enzyme replacement therapy), 보체 매개 질환에서의 보체억제제 사용은 유전학적 발견이 실제 치료 전략으로 이어진 대표적 사례이다[8,11]. 유전자 치료에서는 아데노관련바이러스(adeno-associated virus) 기반 전달이 설치류 모델의 단일유전자 사구체 질환에서 신기능 회복을 이끈 사례가 보고되었으며[11] 향후 발세포(podocyte) 표적 임상 응용이 기대된다. RNA 기반 치료로는 상보적 염기서열 핵산 치료제(antisense oligonucleotide)와 RNA 간섭치료제(small interfering RNA)가 단일유전자 질환이나 신섬유화 모델에서 효과를 보여 주목받고 있다[11]. PRS는 GWAS 변이를 통합하여 만성 콩팥병 발생과 진행 위험을 조기 예측하는 도구로 개발되고 있으나[6] 인종 간 차이와 임상 통합 모델 검증 부족이 한계로 지적된다. 또한 체세포 돌연변이 연구는 생활습관과 환경 요인에 의하여 신장세포에서 돌연변이가 축적된다는 사실을 보여주며 낭성 신질환 진행과 신장암 위험 예측에 새로운 통찰을 제공한다. 특히 뇨세포를 활용한 비침습적 분석 가능성도 제시되고 있다[12]. 이외에도 다양한 접근이 연구되고 있어 향후 만성 콩팥병 관리의 정밀의학적 전환을 이끌 것으로 기대된다.

그러나 낙관적 전망과는 달리 국내에서 유전자 검사의 활용에는 여러 구조적인 한계가 존재한다. 현실적으로 국내에서는 유전자 검사에 대한 보험 급여 적용 범위가 제한적이며 검사 비용과 기관별 접근성의 차이가 존재한다. 또한 유전 상담 전문 인력과 신장유전클리닉 등 전달 체계가 충분히 구축되지 않아 진료 현장에서의 적용률이 낮은 편이다. 따라서 정밀신장학의 실제적 구현을 위해서는 보험 제도 개선, 검사 접근성 향상, 유전 상담 전문 인력 양성, 표준화된 진료 경로 구축 등이 병행되어야 한다.

앞으로의 전망

향후 만성 콩팥병 진료에서 유전학적 정보의 활용은 더욱 중요해질 것이다. 이를 위하여 내과의사는 유전자 검사를 시행해야 할 상황(젊은 발병, 가족력, 낭성, 섬모병 등 특정 표현형 등)을 명확히 인지하고 신장유전클리닉 또는 유전체 전문가와의 협진 체계를 구축하며 VUS에 대한 재분석 및 가족 검사 연계 절차를 이해할 필요가 있다. 이러한 역량은 진단 명확도뿐 아니라 면역억제제 사용 여부, 생검 및 이식 계획 조정 등 실제 진료 결정에도 직접적인 영향을 미친다[13,14].

임상 적용: 연구에서 진료로

신장유전클리닉은 유전 정보 해석, 가족 상담, 치료 계획 통합을 가능하게 하는 새로운 진료 모델로 제안되고 있다[15]. 조기 발병, 가족력, 비전형적 표현형 환자에서는 일반 내과의 사도 유전자 검사를 고려해야 하며[16] 유전자 검사는 단순한 결과 보고가 아니라 검사 전후 상담과 다학제적 협력이 필수적이다[15]. COL4A3-COL4A5 변이로 알포트증후군이 확정되면 안지오텐신전환효소억제제/안지오텐신수용체차단제(angiotensin converting enzyme inhibitor/angiotensin receptor blocker) 조기 투여가 신기능 저하를 지연시키므로 초기부터 신보존 치료를 표준화한다. 아울러 청/이과 평행 평가와 함께 이식 전후 관리(항glomerular basement membrane [GBM] 유사 반응 감시 등)를 포함한 장기 계획이 구체화된다. CFH, CFI, CD46, C3 등 보체 경로 변이가 확인되면 비정형용 혈성요독증후군(atypical hemolytic uremic syndrome) 감별과 항보체 제제(eculizumab/ravulizumab) 사용 및 중단 전략을 표준화할 수 있다. 최신 합의문과 리뷰는 진단 후 초기 6개월의 반응 기반 치료와 단계적 감량 및 중단 프레임을 제시한다[17,18].

결 론

만성 콩팥병은 단일/다유전자적 요인과 환경적 요인이 결합해 나타나는 복잡한 질환이다. 최근 유전학적 데이터는 만성 콩팥병 진료의 틀을 재구성하고 있으며 유전체 및 대사체 기반 연구는 맞춤형 치료 가능성을 열고 있다. 유전자 검사의 일상적 통합은 조기 진단, 위험 예측, 맞춤 치료로 이어지는 핵심 전략이 될 것이며 신장유전학은 정밀 신장학으로의 전환을 점차 현실화시키고 있다

Article information Continued