GLP-1수용체작용제의 심혈관 결과(cardiovascular outcome)를 평가한 대규모 임상 연구 중 이차 종말점으로 신장 보호 효과를 수집한 연구들은 ELIXA [8], LEADER [1], SUSTAIN-6 [2], EXSCEL [9], REWIND [4], AMPLITUDE-O [10] 등이 대표적이다(Table 1). LEADER 연구는 심혈관계 고위험군인 2형 당뇨병 환자 9,340명을 대상으로 리라글루타이드(liraglutide)와 위약의 효과를 비교한 연구이다[1]. 복합 신장 종말점(새롭게 발생한 알부민뇨, 혈청 크레아티닌의 2배 증가, 말기 신장병 또는 신질환으로 인한 사망)은 리라글루타이드군에서 위약군에 비해 유의하게 적게 발생하였다(268/4,668 vs. 337/4,672 patients; hazard ratio [HR], 0.78; 95% confidence interval [CI], 0.67-0.92; p= 0.003) [11]. 그러나 이와 같은 신장 종말점의 이익은 대부분 알부민뇨 발생의 감소에 기인하는 것으로(161 vs. 215 patients; HR, 0.74; 95% CI, 0.60-0.91; p= 0.004) 신기능 감소를 포함하는 신장 종말점의 나머지 요소들은 통계적으로 유의한 감소를 보이지 못하였다. 하위군 분석에서는 사구체여과율 60 mL/min/1.73 m² 이상인 군과 알부민뇨가 있는 군에서 유의한 이익이 있는 것으로 나타났다. REWIND 연구는 심혈관질환의 기왕력이 있거나 고위험군인 50세 이상의 2형 당뇨병 환자 9,901명을 대상으로 둘라글루타이드(dulaglutide) 주 1회 주사 요법과 위약의 효과를 비교한 연구이다[4]. 5.4년의 추적 기간 동안 둘라글루타이드군은 위약군에 비해 신장 종말점(새롭게 발생한 알부민뇨, 기저 사구체여과율의 30% 이상 감소 또는 신대체 치료)의 유의한 감소를 보였다(HR, 0.85; 95% CI, 0.77-0.93; p= 0.0004) [12]. 복합 신장 종말점의 유의한 결과는 알부민뇨의 발생에 의존하고 있으며(HR, 0.77; 95% CI, 0.68-0.87; p< 0.0001) 사구체여과율 감소와 신대체 치료의 발생에 대해서는 각각 유의한 이익을 보여주지 못하였다. 그 밖의 GLP-1 수용체작용제의 심혈관 보호 효과에 대한 임상 연구에서도 신장 종말점의 이익이 대부분 알부민뇨의 감소에 기인하는 양상을 보이며 신기능 감소나 신대체 치료와 같은 신장 사건에 대해서는 유의한 이익을 보이지 못하였다[13]. 이는 위 임상 연구들을 메타 분석한 연구 결과에서도 잘 나타난다[14]. 그러나 상기 연구들은 신장 사건을 일차 종말점으로 본 연구들이 아니었고 실제 신기능이 많이 저하된 환자의 비율이 상대적으로 적게 포함되었기 때문에 이와 같은 문제들을 개선한 새로운 무작위 임상 연구의 필요성이 대두되었다.

FLOW 연구는 2형 당뇨병과 고위험군 만성 콩팥병 환자들을 대상으로 세마글루타이드 1.0 mg 주 1회 피하 주사 요법의 효과를 평가한 글로벌 이중 맹검 무작위 위약 대조 임상시험이다[7]. 최대 내약 용량의 레닌-안지오텐신시스템저해제를 복용 중인 사구체여과율 25-75 mL/min/1.73 m²의 환자들을 대상으로 하였는데 사구체여과율 25-50 mL/min/1.73 m², 소변 알부민-크레아티닌 비율 300-5,000 mg/g인 경우 또는 사구체여과율 25-50 mL/min/1.73 m², 소변 알부민-크레아티닌 비율 100-5,000 mg/g인 경우가 포함되었다. FLOW 연구는 세계적으로 3,533명이 모집되어 연구를 진행하였으며 일차 종말점 발생 건수에 의하여 미리 계획된 중간 분석에서 연구의 조기 완료가 결정되어 평균 추적 기간은 3.4년이었다. 일차 종말점인 주요 신질환 사건(major kidney disease events; 신부전[투석, 이식 또는 사구체여과율 < 15 mL/min/1.73 m²], 기저 사구체여과율 50% 이상 감소, 신장 연관 또는 심혈관계 원인의 사망의 복합)의 상대 위험도가 세마글루타이드군에서 위약군보다 24% 낮게 나타났다(HR, 0.76; 95% CI, 0.66-0.88; p= 0.0003). 신장 특이 사건만을 복합한 일차 종말점(kidney-specific components of the primary outcome; 기저 사구체여과율 50% 이상 감소, 사구체여과율 < 15 mL/min/1.73 m², 신대체 치료 시작, 신장 연관 원인의 사망)도 세마글루타이드군에서 위약군보다 유의하게 낮았으며(HR, 0.79; 95% CI, 0.66-0.94) 심혈관 원인의 사망 역시 세마글루타이드군에서 위약군보다 낮았다(HR, 0.71; 95% CI, 0.56-0.89). 이와 같은 결과들은 광범위한 민감도 분석 및 하위 그룹 분석에서도 일정하게 나타났다. 이차 종말점으로서 분석된 사구체여과율 감소 속도는 세마글루타이드군이 위약군에 비해 덜 가파른 양상이었고(-2.19 vs. -3.36 mL/min/1.73 m²/year; between-group difference, 1.16; 95% CI, 0.86-1.47; p< 0.001) 주요 심혈관 사건의 상대 위험도도 세마글루타이드군이 위약군보다 약 18% 낮게 나타났다(212 vs. 254 events; HR, 0.82; 95% CI, 0.68-0.98; p= 0.029). 모든 원인에 의한 사망 위험 역시 세마글루타이드군에서 위약군보다 20% 낮게 보고되었다(227 vs. 279 events; HR, 0.80; 95% CI, 0.67-0.95, p= 0.01). 기타 효과 종말점으로서 평가된 소변 알부민-크레아티닌 비율은 104주차 시점에서 위약군은 12% 감소한데 반해 세마글루타이드군에서 40% 감소를 보였다. 체중 감소 효과는 세마글루타이드군에서 위약군에 비해 4.1 kg 더 컸으며 당화혈색소는 0.81%, 수축기 혈압은 2.23 mmHg 더 낮게 나타나 강력한 체중 감소 및 혈압 강하 효과를 나타냈다. FLOW 연구는 기존 GLP-1수용체작용제의 심혈관 종말점을 평가한 연구들과 달리 GLP-1수용체작용제가 당뇨병과 만성 콩팥병을 가진 환자에서 신부전 및 사구체여과율 감소와 같은 신장 사건의 발생을 유의하게 감소시켰을 뿐 아니라 심혈관계 사건과 사망 역시 감소시킨다는 것을 증명하였다는 점에서 의의가 있다. 또한 다양한 범위의 사구체여과율과 알부민뇨를 보이는 만성 콩팥병 환자를 대상으로 GLP-1수용체작용제의 신장 및 심장 사건에 대한 이익을 보임으로써 만성 콩팥병 환자에서의 GLP-1수용체작용제 사용에 대한 근거를 제시하였다고 할 수 있다.

SELECT 연구는 당뇨가 없는 45세 이상의 심혈관계 질환의 기왕력이 있는 과체중 또는 비만 환자 17,604명을 대상으로 세마글루타이드 2.4 mg 주 1회 피하 주사 요법의 효과를 평가한 임상 연구이다[15]. 일차 종말점은 복합 심혈관계 사건이었지만 미리 특정된 이차 복합 신장 종말점으로서 사구체여과율 < 15 mL/min/1.73 m², 신대체 치료, 신질환에 의한 사망, 기저 사구체여과율 50% 이상 감소, 신장 연관 또는 심혈관계 원인의 사망 부전(투석, 이식 또는 거대알부민뇨의 발생, 소변 알부민-크레아티닌 비율 > 300 mg/g)을 평가하였다. 전체 환자의 21.3%가 만성 콩팥병 환자였으며 74.5%는 레닌-안지오텐신차단제를 복용 중이었다. 약 39.8개월의 추적 기간 동안 일차 종말점인 복합 심혈관 사건의 상대 위험도가 세마글루타이드군에서 위약군에 비해 20% 유의하게 낮은 결과를 보였다(HR, 0.80; 95% CI, 0.72-0.90; p< 0.001) [15]. 이차 종말점인 복합 신장 사건의 상대 위험도는 세마글루타이드군에서 위약군에 비해 22% 유의하게 낮은 결과를 보였으며(HR, 0.78; 95% CI 0.63-0.96; p= 0.02) 이 결과는 이차 종말점의 요소 중 기저 사구체여과율의 50% 이상 감소 및 거대알부민뇨의 발생에 의하여 주도되었다[16]. 사구체여과율의 감소 속도 역시 세마글루타이드군에서 위약군에 비해 유의하게 완화된 것을 보고하였다(-0.78 vs. -1.17 mL/min/year, p<0.001). 이와 같은 신장 이득은 사구체여과율이나 알부민뇨의 양에 따른 하위군 분석에서도 일정한 양상을 보였다. 104주 시점에서 소변 알부민-크레아티닌 비율은 위약군에서 기저치에 비해 12.3% 증가한 반면 세마글루타이드군에서 0.3%로 적게 증가하였다. 기타 종말점으로서 체중 감소는 세마글루타이드군에서 위약군에 비해 8.51% 더 감량되었고 당화혈색소는 0.32%, 수축기 혈압은 3.31mmHg 더 낮게 나타났다.

SELECT 연구는 애초에 당뇨가 없는 비만 환자를 대상으로 세마글루타이드의 심혈관계 보호 효과를 보고자 하였던 연구이기 때문에 FLOW 연구에 비해 높은 평균 body mass index를 보였다(SELECT, 33.3±5.0 vs. FLOW, 32.0±6.3). 또한 만성 콩팥병 환자를 대상으로 한 FLOW 연구에 비해 SELECT 연구에 포함된 환자들의 평균 사구체여과율은 훨씬 높았으며 알부민뇨를 가진 환자의 비율도 더 적었다(Table 1). 그러나 SELECT 연구는 신장 이익을 이차 종말점으로 평가하였으며 시작 시점에서 만성 콩팥병 환자가 약 20% 정도만 포함되었다는 한계가 있다. 그럼에도 불구하고 당뇨병이 없는 환자에서 최초로 GLP-1수용체작용제의 신장 이득을 보고한 연구라는 점에서 시사하는 바가 크다. 향후에 당뇨가 없는 만성 콩팥병 환자를 대상으로 GLP-1수용체작용제의 신장 이익을 일차 종말점으로 평가하는 추가적인 연구가 필요할 것으로 보인다.

GLP-1수용체작용제의 혈당 강하 및 체중 감소 효과는 매우 잘 알려진 사실이다[17,18]. 이를 바탕으로 항고혈압, 항알부민뇨 효과 및 지질 강하를 일으키며 이들은 모두 신장 보호 효과에 기여할 수 있다. 그러나 이와 같은 간접적 신장 보호 효과 이외에도 직접적인 신장 보호 효과를 나타냄이 일부 연구들을 통해 보고되고 있다. GLP-1수용체는 췌장을 비롯한 다양한 신체 장기에 발현됨이 알려져 있으며 신장에서는 내피세포, 대식세포, 토리곁세포 및 근위세뇨관 등에 발현되는 것으로 보고되고 이를 통해 직접적인 효과를 보일 것으로 추정된다[19]. GLP-1수용체작용제의 항염증, 항섬유화 효과는 여러 동물 연구 및 임상 연구를 통해 보고되었다. 스트렙토조토신(streptozotocin)으로 당뇨를 유발한 래트 모델에서 리라글루타이드를 주사하였을 때 소변에서 산화스트레스의 지표인 8-OHdG, malondialdehyde의 배설이 감소하며 transforming growth factor-beta 1 (TGF-β1), fibronectin과 같은 섬유화 지표의 mRNA 발현량이 감소됨이 보고되었다[20]. 2형 당뇨병 환자를 대상으로 리라글루타이드를 투여하였을 때 염증성 대식세포 분자인 soluble CD163의 혈중 농도 및 interleukin (IL)-1β, IL-6와 같은 염증성 사이토카인의 혈중 농도가 감소함이 확인되었다[21]. 대규모 임상 연구인 AWARD-7 연구에서도 둘라글루타이드 사용군에서 인슐린 사용군에 비해 섬유화 지표인 혈청 PRO-6와 소변 C3M의 농도가 유의하게 낮음을 보인 바 있다[22]. GLP-1수용체작용제의 신장 보호 효과의 또다른 기전으로 나트륨 배설 증가(natriuresis) 효과가 자주 언급된다. GLP-1을 투여한 래트에서 나트륨 배설 분획 및 중탄산염 배설 분획이 증가하였는데 이는 근위세뇨관의 sodium-hydrogen exchanger 3 (NHE3)의 작용을 억제하기 때문임이 보고되었다[23]. 건강한 성인을 대상으로 GLP-1을 투여하였을 때도 나트륨 배설 분획 및 리튬 배설 분획의 유의한 증가를 통해 근위세뇨관에서의 나트륨 이뇨를 간접적으로 확인할 수 있었다[24]. 이와 같은 나트륨 이뇨 효과는 요세관사구체되먹임(tubuloglomerular feedback) 작용을 통해 사구체 압력을 낮추고 알부민뇨를 줄여 신장 보호 효과에 기여할 것으로 예상된다[25]. 최근에 발표된 연구는 GLP-1수용체작용제의 신장 보호 효과의 기전에 중요한 단서를 제공한다. GLP-1수용체가 결여된 생쥐에서 자연적으로 만성 신장 손상이 발생함이 관찰되었고 이 생쥐 모델에서 당뇨병의 병발이 당뇨병신병증의 발병을 가속화함을 보였으며 GLP-1수용체와 최종당화산물수용체(receptor for advanced glycation end product, RAGE)를 동시에 결여시키는 경우 이와 같은 현상이 완화되는 결과를 보였다[26]. 또한 당뇨병 생쥐 모델과 비당뇨병 신장 손상 래트 모델 모두에서 리라글루타이드를 투여하면 신장에서 RAGE의 발현이 감소하고 신장 손상을 완화하는 결과를 보임으로써 GLP-1수용체작용제의 포도당-비의존적 신장 보호 효과에 대한 근거를 제시하였다[26].

현재 신장질환 분야의 주요 진료지침 중 하나인 Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) 가이드라인에서는 2형 당뇨병과 만성 콩팥병이 있는 환자 중 메트포민과 sodium glucose co-transporter 2 (SGLT2)억제제를 사용함에도 불구하고 목표 혈당에 도달하지 못하거나 해당 약제를 복용할 수 없는 경우 장기 지속형 GLP-1수용체작용제의 사용을 권장하고 있다. 특히 죽상경화심혈관질환의 위험성이 높거나 체중 감량이 필요한 경우 metformin과 SGLT2억제제에 이어 우선적으로 추천하는 약제로 제시하고 있다[27]. 이와 같은 권고사항의 배경이 된 연구 결과는 앞서 제시한 GLP-1수용체작용제의 심혈관 종말점을 평가한 연구들에서 보고된 심혈관계 사건 및 이차 종말점인 신장 사건에 대한 이익을 바탕으로 한 것이다. 특히 리라글루타이드, 둘라글루타이드, 세마글루타이드(주사형)와 같은 지속형 GLP-1수용체작용제의 사용을 권하고 있는데 릭시세나타이드(lixisenatide), 엑세나타이드(exenatide)와 같은 엑센딘-4 (exendin-4) 기반의 단시간 작용 GLP-1수용체작용제를 사용한 ELIXA, EXSCEL 연구가 통계적으로 유의한 심혈관계 이익을 증명하지 못했기 때문이다[8,9]. FLOW 연구 결과가 발표된 이후 출판된 2025년 미국당뇨병학회 가이드라인에서도 당뇨병과 만성 콩팥병이 있는 환자에서 GLP-1수용체작용제 사용에 대한 근거 수준은 상승하였지만 권고하는 내용은 KDIGO 가이드라인과 큰 차이는 없다[28]. 그 밖에 사구체여과율 15 mL/min/1.73 m² 미만의 중증 만성 콩팥병 환자, 투석 환자 그리고 신장 이식을 받은 환자에서는 아직 연구 결과가 부족하며 현재 가이드라인들에서는 GLP-1수용체작용제의 사용이 권고되지는 않는다. 5년 이상의 장기 사용의 효과와 안정성, 비용-효과 측면 그리고 1형 당뇨병 환자에서의 GLP-1수용체작용제의 사용에 대해서도 향후 추가적인 연구가 필요할 것으로 보인다.

경구 세마글루타이드는 첫 번째로 개발된 경구 GLP-1수용체작용제이다. 기존의 주사제들과 달리 경구 복용이 가능하다는 점은 주사제를 기피하는 환자나 의료진에게 좋은 대안이 될 수 있다. 하루 1회 투여하는 경구 세마글루타이드는 주 1회 세마글루타이드 주사와 비교하여 체내 흡수 패턴이 다르지만 약물이 흡수되면 세마글루타이드의 약동학적 특성과 효과는 투여 경로에 관계없이 유사하다고 알려져 있다[29,30]. 2형 당뇨병 환자에서 경구 세마글루타이드의 심혈관계 안정성을 평가한 PIONEER 6 연구에서는 위약군에 비해 심혈관계 종말점에 대하여 열등하지 않음을 증명하였다[31]. 현재 심혈관 질환 또는 만성 콩팥병을 가진 2형 당뇨병 환자에서 경구 세마글루타이드의 심혈관계 이익을 증명하기 위한 다기관 3상 임상 연구인 SOUL 연구가 진행 중으로 그 결과가 주목된다[32]. Glucose-dependent insulinotropic peptide (GIP)/GLP-1이 중작용제 역시 최근 각광받는 치료제이다. GIP 역시 인크레틴 효과를 보이는 호르몬이나 글루카곤의 증가 때문에 단독으로는 유의한 효과를 보이지 못하였지만 GLP-1수용체작용제와 함께 사용 시 상승 효과를 나타내는 것이 관찰되었다[33]. 2형 당뇨병 환자를 대상으로 GIP/GLP-1이중작용제인 tirzepatide와 세마글루타이드 주사를 사용한 SURPASS-2 연구에서 tirzepatide군이 당화혈색소 감소 및 체중 감량 측면에서 세마글루타이드군에 비해 우월한 결과를 보였다[34]. 2형 당뇨병 환자에서 tirzepatide와 인슐린글라진의 신장 이익을 비교한 SURPASS-4 연구에서도 tirzepatide군이 인슐린글라진군보다 기저 신기능에 관계없이 사구체여과율 감소를 완화하는 결과를 보여 향후 만성 콩팥병 환자에서의 사용에 가능성을 보여주었다[35]. 그 밖에 GIP/GLP-1/glucagon삼중작용제 또는 GLP-1수용체작용제와 SGLT2억제제의 조합 역시 현재 긍정적인 연구 결과를 보여주고 있어 향후 만성 콩팥병 환자의 예후 개선을 위한 선택지 중 하나가 될 것으로 기대된다[36,37].