대장내시경 후 대장암의 원인과 예방 전략
Colorectal Cancer after Colonoscopy: Causes and Prevention Strategies
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Trans Abstract
Colorectal cancer ranks second in incidence and third in cancer-related mortality in Korea, and screening colonoscopies are being used more frequently to facilitate early detection and treatment. Some cancers are diagnosed after colonoscopy but before the recommended surveillance interval: this is referred to as post-colonoscopy colorectal cancer (PCCRC). A recent meta-analysis revealed that interval cancers occur in 8.2% of cases, with proximal PCCRC accounting for 9.7% and distal PCCRC for 5.4%. The primary causes of PCCRC include inadequate bowel preparation, missed lesions, incomplete resection, and development of new lesions. Ensuring high-quality endoscopic procedures and achieving complete resection will be critical to addressing these causes and preventing PCCRC.
서 론
최근 국내 대장암 통계에 따르면 인구 10만 명당 63.8명에서 대장암이 발생하였고 한 해 9,164명이 사망하고 있어 전체 암 중 발생률은 2위, 사망률은 3위로 매우 높은 순위이다[1]. 2024년에 발표된 GLOBOCAN 암 통계 자료에 따르면[2] 전 세계 대장암 발생률은 9.6%로 전체 암 중 3위이며 사망률은 9.3%로 2위를 차지하여 전 세계적으로도 유병률이 높은 암이다.
이렇듯 상대적으로 높은 유병률을 보이는 대장암을 예방하는 가장 효과적인 방법은 대장내시경 검사를 주기적으로 시행하여 암으로 발전할 가능성이 있는 폴립을 제거하는 것이다[3]. 따라서 여러 국가에서는 폴립의 조직학적 소견, 크기 및 개수 등에 따라 대장내시경 추적 검사 기간을 권고하고 있으며 국내 진료 지침에서도 양호한 장 정결과 양질의 대장내시경 검사를 전제로 1-10년까지 다양한 추적 검사 기간을 권고하고 있다[4].
하지만 대장내시경 검사를 시행한 후 권고된 추적 대장내시경 검사 기간 전에 대장암이 발견되는 경우가 있는데 이를 중간대장암(interval colorectal cancer, 이하 중간암)이라고 하며 그 원인은 다양하다고 알려져 있다. 본 논문에서는 이러한 중간암의 원인을 분석하고 이를 예방하기 위한 전략을 살펴보도록 한다.
본 론
중간암의 정의
중간암은 대장내시경 검사 후 권고된 추적 검사 기간 전에 발생한 대장암을 의미하며 국내 지침에 따르면 일반적으로 대장내시경 검사 후 3-5년 이내에 발생한 암을 지칭한다[5]. 2015년 이전에는 대장내시경 후 대장암(post colonoscopy colorectal cancer, PCCRC)과 간과암(missed cancer) 등의 용어가 중간암과 구분 없이 사용되었으나[6,7] 2015년 World Endoscopy Organization (WEO)에서 발표한 definition and taxonomy of interval colorectal cancer에서 선별 대장내시경에서 대장암이 발견되지 않고 권고된 추적 대장내시경 검사 기간 전에 진단된 대장암을 중간암으로 정의할 것을 제안하였다[8]. 이후 2018년에는 구체적인 용어 합의를 위하여 WEO에서 대장내시경 검사에서 관찰되지 않았으나 이후 발견된 대장암을 PCCRC로 표현하고 이를 다시 두 개의 그룹으로 나누어 권고된 대장내시경 추적 검사 이전에 진단된 대장암을 중간암(interval colorectal cancer [CRC])으로, 권고된 대장내시경 추적 검사 기간 이후에 진단된 대장암을 비중간암(non-interval CRC)으로 세분화하였다. 이는 현재까지 보편적으로 사용되고 있다[9].
최근 2021년 중간암의 유병률에 대한 메타 분석에 따르면 25,872건의 사례를 보고한 15개의 연구에서 3년 이내를 기준으로 정의된 중간암의 유병률은 8.2%였고 근위부 중간암의 유병률은 9.7%로 원위부 5.4%보다 높았다[10]. 이는 이전의 연구와 유사한 결과를 보여주고 있다[11].
중간암의 원인
환자 요인(patient factor)
환자의 장 정결이 불량할 경우 샘종 발견율은 낮아지고 샘종 간과율은 높아지므로 적절한 장 정결은 매우 중요하다[12,13]. 특히 고령, 변비, 당뇨, 뇌혈관 질환, 입원 환자 등은 부적절한 장 정결과 관련된 인자로 더욱 주의가 필요하다[14,15]. 또한 Anderson 등[16]의 연구에 따르면 중간암이 발생한 사례 중 46예(43%)가 대장암 진단 경력이 있거나 여러 개의 큰 폴립을 제거한 적이 있는 경우, 염증성 장 질환(inflammatory bowel disease) 또는 유전성 암증후군(hereditary cancer syndromes)이 있는 경우 중 하나에 해당하였으며 이를 hot or unstable colon으로 분류하여 보다 조기에 반복 검사가 필요할 수 있음을 설명하였다. 이렇듯 다양한 환자 요인에 따라서도 중 간암이 발생할 수 있기 때문에 주의 깊은 고려가 필요하다.
간과된 병변(missed lesions)
Rex 등[17]이 시행한 전향적 관찰 연구에 의하면 183명의 환자에게 대장내시경을 연속으로 두 번 시행한 결과 대장내시경 시행 중 주의 깊게 관찰했음에도 불구하고 첫 번째 검사에서 발견되지 않고 두 번째 검사에서 발견된 샘종의 비율은 24%였는데 이러한 폴립을 간과된 병변이라고 정의하였다. 이 연구에서 1 cm 이상의 비교적 큰 샘종에서도 약 6%의 간과율이 관찰되었다. 샘종의 형태도 발견 가능성에 영향을 미치는데 무경성(sessile) 및 편평한(flat) 병변은 유경성(pedunculated) 병변보다 간과될 가능성이 약 5배 더 높은 것으로 보고되었다[18]. 또한 편평한 샘종을 놓치는 데 영향을 미치는 요인으로는 작은 크기의 폴립, 우측 대장에 위치, 불량한 장 정결 상태, 6분 이하의 검사 시간, 대장내시경 의사의 낮은 숙련도 등이 보고된 바 있다[19]. 이러한 간과된 병변은 중간암의 가장 중요한 원인일 가능성이 높아 주의가 필요하다[19]. 다만 우측 대장에 위치한 폴립의 위험 인자는 서양인과 동양인 간에 차이가 있다는 연구도 있다[20,21]. 국내 인구 기반 연구에 따르면 중간암 환자 53명 중 우측 중간암은 22명, 좌측 중간암은 31명으로 서양의 연구와 달리 좌측에서 더 많이 발생하는 것으로 보고되었다[20]. 일본에서 시행된 연구에서도 중간암 13건 중 8건이 직장과 구불결장에 위치하여 좌측에서 더 높은 빈도를 보였다[21]. 이러한 원인은 명확히 밝혀지지 않았으나 성별과 중간암의 호발 위치에서 인종적 차이가 있을 가능성이 있다고 알려져 있다[22].
불완전한 절제(incomplete resection)
내시경적으로 불완전하게 절제된 종양은 중간암의 중요한 원인으로 잘 알려져 있다. 폴립의 불완전한 절제율에 대한 메타 분석에 따르면 1-20 mm 크기의 폴립을 올가미로 제거하였을 때 불완전한 절제율은 13.8%였고 1-10 mm 크기의 경우 15.9%, 10-20 mm 크기의 경우 20.8%로 크기가 커질수록 증가하는 양상을 보였다[23]. 또한 Pohl 등[24]에 따르면 5-20 mm 크기의 폴립 절제술 후 절제면에서 생검을 하였을 때 10.1%에서 불완전한 절제가 관찰되었고 무경성 톱니모양 폴립(sessile serrated polyp)의 경우 기존 샘종보다 더 높은 비율로 불완전한 절제가 관찰되었다(31.0% vs. 7.2%). 분할 절제(piecemeal resection)의 경우에도 일괄 절제(en-bloc)보다 불완전 절제 가능성이 높은 것으로 분석되었기 때문에 적절한 추적 대장내시경 검사 시기의 고려가 필요하다.
새로운 병변(new lesions)
새로운 병변에 의해서도 중간암이 발생할 수 있다. Robertson 등[25]의 연구에 의하면 9,167명의 환자 중 58명에서 중간암이 발생하였고 이 중 14명(24%)은 새로운 병변이 발생한 것으로 보고하였다. 이 연구의 알고리즘에 의하면 이전 대장내시경 검사와의 간격이 3-4년 이상이고 이전에 샘종을 제거한 적이 있는데 새롭게 진단된 암의 위치와 다를 경우 중간암은 새로운 병변에 의한 것으로 추정하였다. 이러한 분석에 따라 새로운 병변에 의한 중간암은 20% 내외로 추정된다[26].
샘종이 발생한 후 암으로 진행하는 데는 7.6-24.2년이 소요되며 증상 발현에 따른 암 진단은 10.6-25.8년이 소요된다는 연구가 있다[27]. 다만 진행성 샘종이 암으로 진행하는 비율은 매년 2.6-5.6%로 보고되고 있으며 비진행성 샘종이 암으로 변화할 누적 확률은 30%지만 75세 이상의 경우 2%로 낮아진다는 연구도 있다[28]. 이를 통해 샘종의 성장률은 나이에 따라 다르고 자연 경과의 변동 범위가 넓기 때문에 빠르게 성장하는 새로운 병변에 의하여 중간암이 발생할 가능성이 있다는 점을 시사하고 있다.
중간암의 예방 전략
장 정결(bowel preparation)
장 정결이 불량할 경우 대장내시경의 삽입이 어려워지고 시술 시간이 연장되며 샘종 발견율이 낮아질 수 있다[29,30]. 따라서 정확하고 질 높은 대장내시경 검사를 위해서는 적절한장 정결이 매우 중요하다. 현재 다양한 장정결제가 사용되고 있으며 polyethylene glycol (PEG) 기반 제제, trisulfate (oral sulfate solution/oral sulfate tablet) 제제와 sodium picosulfate/magnesium citrate가 대표적으로 사용되고 있다. 공통적으로 물과 함께 복용하게 되며 검사 전날 저녁 한꺼번에 복용하는 일괄 복용 방법과 검사 전날 저녁 그리고 검사 당일 나누어 복용하는 분할 복용 방법이 있다. PEG 정결액의 복용 방법에 대한 메타 분석 연구에 따르면[31] 분할 복용이 일괄 복용보다 장 정결에 더 효과적인 것으로 나타났으며 이에 따라 유럽 및 미국 가이드라인에서는 장정결제 복용 시 분할 복용을 권고하고 있다[32-34]. 또한 환자에게 적절한 복용 방법을 교육함으로써 장 정결을 개선할 수 있다. 특히 입원 환자, 고령, 당뇨, 뇌혈관 질환 등의 기저 질환을 가진 환자는 장 정결이 불량할 가능성이 높아 일반적인 경우보다 더 많은 관심을 가지고 장 정결을 준비하여야 한다[14,15].
맹장 삽입과 대장내시경 회수 시간(cecal intubation and colonoscopy withdrawal time)
맹장 삽입에 실패할 경우 우측 대장을 완전하게 관찰하지 못하게 되므로 중간암 발생 증가와 관련이 있다. 맹장 삽입률이 95% 이상인 내시경 전문의에게 대장내시경 검사를 받는 경우 80% 미만인 내시경 전문의에게 검사를 받은 경우보다 중간암 발생 가능성이 30% 이상 낮아진다는 연구가 있다[35]. 따라서 중간암 발생을 줄이기 위해서는 맹장 삽입률을 높이기 위한 노력이 필요하며 미국 소화기내시경학회 가이드라인에서는 모든 검사에서 맹장 삽입률을 90% 이상, 정기 선별 검사의 경우 95% 이상으로 유지할 것을 권고하고 있다[36,37].
또한 맹장 삽관부터 항문까지 관찰하는 대장내시경 회수 시간이 6분 이상일 때 6분 미만일 때보다 샘종 발견율이 높다는 연구 결과가 있으며 중간암 발생률도 감소하는 경향이 있는 것으로 나타났다[38,39]. 이에 따라 미국 및 유럽 소화기내시경학회 가이드라인에서는 모두 평균 회수 시간을 6분 이상으로 유지할 것을 권고하고 있으며[36,37] 적절한 회수 시간을 확보하는 것이 중간암 예방에 도움이 될 수 있다.
샘종 발견율(adenoma detection rate)
중간암을 예방을 위해서는 샘종 발견율을 높이는 것이 중요하다. Kaminski 등[40]의 연구에 의하면 샘종 발견율이 33% 이상인 경우에서 19% 미만인 경우 보다 중간암이 48-62% 정도 낮게 발생하였으며 샘종 발견율이 1% 개선될 때마다 중간암 발생의 위험이 3% 감소하는 것으로 예측되었다. 미국 가이드라인에 의하면 최근 샘종 발견율은 선별 검사의 경우 평균 25%로 남성 30%, 여성 20%로 권고하고 있으며[37,41] 유럽 소화기내시경학회에서도 선별 검사의 경우 25% 이상으로 유지할 것을 권고하고 있다[36]. 2024년에 발표된 네트워크 메타 분석에 따르면 9분 회수 시간, 의사와 간호사의 동시 관찰, 물 교환 대장내시경(water exchange colonoscopy technique), i-SCAN, linked color imaging, 컴퓨터-보조 검출(computer-aided detection), 엔도커프(Endocuff), 엔도커프 비전(Endocuff Vision), 장 정결 시 경구 메틸렌 블루 복용 등 9가지의 개입에서 샘종 발견율이 통계적으로 개선되는 것으로 나타났다[42].
내시경적 완전 절제(endoscopic complete resection)
폴립의 모양과 크기에 따라 적절한 제거 방법을 선택하는 것이 중요하다[43]. 2024년 유럽 소화기내시경학회에서 발표한 권고 사항에 따르면[44] 무경성 또는 편평한 폴립의 경우 크기가 10 mm 이하일 때 저온 올가미 절제술을 통한 일괄 절제가 권고된다. 10 mm 이상의 폴립의 경우 영상증강내시경을 이용하여 협대역영상(narrow band imaging) [45,46] 또는 색소내시경(chromoendoscopy)을 통해 Kudo pit pattern [47,48]을 확인하여 점막하 침윤 가능성을 예측한 후 침윤이 없을 것으로 판단되면 점막하 용액 주입 후 고온 올가미 절제술을 시행할 것을 권고하고 있다. 또한 20 mm 이상의 폴립의 경우 가급적 완전 절제로 병변을 제거할 것을 권고하고 있다. 유경성 폴립의 경우 고온 올가미 절제를 권고하며 특히 폴립의 머리 부분이 20 mm 이상일 경우 예방적 지혈술을 시행한 후 제거할 것을 권고하고 있다. 얕은 점막하 침윤(superficial submucosal invasion)이 있는 조기 대장암이 의심될 경우 내시경 점막하 박리술(endoscopic submucosal dissection)을 통한 일괄 절제가 권장된다. 이러한 적절한 제거 방법을 고려하는 것은 가급적 완전 절제를 수행하여 재발률과 중간암 발생을 예방하는 데 중요하다.
인공지능 보조 대장내시경(artificial intelligence [AI] assistance colonoscopy)
간과된 병변을 줄이고 샘종 발견율을 높이는 것은 중간암 예방에 중요한 역할을 한다. 이러한 노력의 일환으로 최근 AI 보조 대장내시경이 활발히 연구되고 있다. 2024년에 발표된 대규모 전향적 무작위 대조 연구에 따르면 AI 보조 대장내시경 검사를 시행한 경우 대장내시경당 샘종 발견율(adenoma per colonoscopy, APC)이 유의하게 증가하였다는 결과가 보고되었다(0.70 vs. 0.51, p= 0.015) [49]. 2,595건의 AI 보조 대장내시경과 2,622건의 일반 대장내시경 결과를 포함한 7개의 무작위 대조 연구를 메타 분석한 결과 AI 보조 대장내시경에서 환자당 발견된 미소 샘종의 평균 개수가 80% 증가하였으며(0.31 vs. 0.17; effect size, 0.13; 95% confidence interval, 0.09-0.18) 비유경성 샘종의 평균 발견 개수도 환자당 91.7% 증가한 것으로 보고되었다(0.32 vs. 0.19; effect size, 0.05; 95% CI, 0.02-0.07) [50].
하지만 실제 임상에서 AI 보조 대장내시경의 유용성을 분석하기 위하여 12개의 비무작위 연구를 메타 분석한 결과 AI 보조 대장내시경의 샘종 발견율은 대장내시경에 비해 약간 더 높았으나(36.3% vs. 35.8%; relative risk [RR], 1.13; 95% CI, 1.01-1.28) APC에서는 유의한 차이가 없었다(APC ratio, 1.12; 95% CI, 0.95-1.33) [51]. AI 보조 대장내시경이 샘종 발견율을 높이는 데 기여하는 것은 이미 많은 연구에서 입증되었지만 실제 임상에서 샘종 발견율을 높이는 데 얼마나 유용할지는 추가적인 연구와 논의가 필요할 것이다.
분변 검사(fecal immunochemical test [FIT] or stool DNA)
분변 검사는 중간암 예방에 도움이 될 수 있다[48]. 국내에서도 선별 검사로 분변 잠혈 검사인 FIT를 국가 암 검진 항목으로 시행하고 있으며 양성일 경우 대장내시경 추가 시행을 권고하고 있다. FIT는 헤모글로빈(hemoglobin)을 식별하는 단일클론항체를 이용하여 대변 내 미세 출혈을 확인하는 방법으로 대장암 조기 발견에 유용한 방법으로 알려져 있다[52,53]. 또한 최근에는 대변에 포함된 대장 점막 세포에서 중합효소연쇄반응(polymerase chain reaction)을 이용하여 유전적 변형을 확인하는 stool DNA 검사가 개발되어 사용되고 있다[54]. 미국과 캐나다 90개 기관에서 9,989명을 대상으로 시행한 연구에 따르면 대장암과 진행성 전암성 병변에 대한 stool DNA 검사의 민감도(sensitivity)는 각각 92.3%와 42.4%, FIT 검사는 73.8%와 23.8%로 보고되었다. 대장암과 진행성 전암성 병변이 없는 경우의 특이도(specificity)는 stool DNA가 86.6%, FIT가 94.9%였으며 음성 예측값(negative predictive value), 즉 검사 결과가 음성인 사람이 대장암에 걸리지 않았을 가능성은 stool DNA의 경우 99.9%, FIT의 경우 99.8%로 나타나 유용한 검사임이 입증되었다[54]. 또한 2024년 최근 차세대 다중 표적(next generation multitarget) 연구에서 stool DNA 검사는 FIT보다 대장암과 진행성 전암성 병변에 대해 더 높은 민감도를 보였고 특이도는 낮은 상태로 유사한 결과를 보여주었으며[55] 다중 표적 stool RNA 검사도 대장암과 진행성 샘종에 대해서 FIT보다 민감도가 높은 것으로 보고되었다[56]. 이처럼 중간암을 예방하기 위하여 권고된 대장내시경 간격 중간에 FIT 또는 stool DNA 검사 등을 시행함으로써 중간암 예방에 기여할 수 있을 것으로 기대된다.
결 론
대장암은 상대적으로 높은 발생률과 사망률을 보이는 중요한 암 중 하나이다. 이를 조기에 발견하고 치료하기 위하여 대장내시경 검사의 시행 빈도가 증가하고 있으나 부적절한 장 정결, 간과된 병변, 불완전한 절제, 새롭게 발생한 병변 등 다양한 원인으로 중간암이 발생할 수 있다. 그러나 적절한 장 정결, 대장내시경 회수 시간의 준수, 샘종 발견율을 높이기 위한 노력, 폴립의 모양과 크기에 따른 적절한 시술 방법 선택 등을 통해 우수한 내시경 질 관리를 유지한다면 중간암 발생을 최소화할 수 있을 것이다.
Notes
CONFLICTS OF INTEREST
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
FUNDING
None.
AUTHOR CONTRIBUTIONS
Seongwoo Choi designed and wrote the manuscript. Yunho Jung designed and revision of the manuscript.
Acknowledgements
None.