심부전은 모든 심혈관 질환의 종착 질환으로 인구 고령화에 따라 유병률이 지속적으로 증가하여 국내 약 100만 명 정도의 심부전 환자가 있는 것으로 파악되며 심부전 환자의 사망률은 일반적인 악성 종양과 같거나 악성 종양보다 더 높은 것으로 보고되고 있다[1]. 1990년대에 들어 안지오텐신 효소 차단제, 베타 차단제가 심부전 환자의 사망률을 개선시킨다는 연구들이 보고되었고, 이러한 약제들의 사용이 증가하며 심부전 환자의 치료 성적이 개선되었다. 그 후로도 수십 년 동안 수많은 약제들이 심부전 영역에서 연구가 진행되었으나 새롭게 사망률을 개선시키는 약제는 발견되지 않았다. 2015년 PARADIGM-HF 연구는 angiotensin receptor/neprilysin inhibitor (ARNI) 약제가 기존의 표준 치료제인 ramipril 대비 추가적으로 심부전의 사망률을 감소시키는 것을 보고하였고 심부전 영역에 여러 연구들을 촉발하는 계기가 되었다[2]. 이런 흐름을 이어 심부전 환자에서 sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) 억제제의 효과 및 그 기전은 매우 활발하게 연구되고 있다.

SGLT2 억제제는 세뇨관에서 나트륨과 포도당의 재흡수를 억제하여 체외 배출을 증가시키는 약제이다. 이 약제는 포도당의 재흡수를 억제하는 기전 때문에 당뇨병 약제로 개발되었고 당뇨병 약제로 흔히 쓰이는 약제가 되었으나 놀랍게도 심부전의 예후를 호전시키는 연구가 지속적으로 일관되게 보고되고 있다. 특히 기존의 심부전 치료제들이 심박출률 저하 심부전(heart failure with reduced ejection fraction, HFrEF) 환자에서만 예후 개선 효과가 있었다면 SGLT2 억제제는 심박출률과 상관없이 심박출률 보존 심부전(heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF) 환자에서도 예후 개선 효과가 보고되고 있다.

본 연구에서는 SGLT2 억제제 중 심부전의 적응증을 가지고 있는 empagliflozin과 dapagliflozin을 중심을 landmark 연구들을 정리하고 흐름을 살펴볼 예정이다. 또한 당뇨병 약제가 아닌 심부전 약제로서 SGLT2 억제제의 역할과 그 기전에 대하여 고찰하려 한다.

표 1은 emplagliflozin과 dapagaliflozin을 활용한 주요 무작위 연구 결과를 보여준다. 이 중 가장 먼저 진행된 연구는 EMPA-REG outcome 연구이다[3]. 2008년부터 미국 FDA에서는 모든 당뇨병 약제를 승인하기 전 심혈관 질환에 대한 안전성을 확인할 것을 의무화하고 있다. 이에 따라 SGLT2 억제제 중 empagliflozin의 안전성을 확인하기 위하여 7,020명의 심혈관계 질환이 있는 환자를 대상으로 심혈관계 사건 및 사망률에 대한 영향을 확인하기 위하여 EMPA-REG outcome 연구를 진행하였다. 2015년에 보고된 결과는 놀랍게도 일차 연구 종말점인 심혈관계 사건뿐 아니라 이차 연구 종말점인 심혈관계 사망률 역시 감소시킨다는 것이었다[3]. 무수히 많은 당뇨병 약제들이 개발되었고 심혈관계 사건에 대한 영향을 조사하였지만 처음으로 당뇨병 약제 단독 사용만으로 심혈관계 사건과 사망률을 감소시키는 약제가 나타난 것이다. 또한 연구의 또 다른 이차 연구 종말점인 심부전으로 인한 입원율을 감소시키는 흥미로운 결과를 보였다. 정리하면 empagliflozin은 심혈관계 사건을 감소시키고 또한 심부전으로 인한 재입원을 감소시키는 첫 번째 당뇨병 약제로 보고되었다.

이와 같은 결과에 이어서 2019년에 보고된 DECLARE-TIMI 58 연구는 dapagliflozin 투약 역시 일차 연구 종말점인 심혈관계 사건을 감소시키고, 이차 연구 종말점 중 심혈관계 사망률을 감소시키지는 못했으나 심부전으로 인한 재입원을 감소시키는 결과를 보였다[4]. 당뇨병 환자를 대상으로 한 이와 같은 연구들이 심혈관계 사건 및 심부전으로 인한 재입원을 감소시키는 결과를 보이자 과감하게도 당뇨병 약제인 이 약제들이 HFrEF 환자에서 심혈관계 사망 또는 심부전으로 인한 재입원을 감소시키는지를 확인하는 것을 목표로 연구가 진행되었다. DAPA-HF 연구는 증상이 있는 4,744명의 HFrEF 환자를 대상으로 dapagliflozin의 효과를 보는 연구로 당뇨병 환자가 45% 정도 포함되었고 나머지 환자는 당뇨병이 없는 환자를 대상으로 HFrEF에 대한 당뇨병 약제의 효과를 보는 연구를 진행한 것이다. 이 역시 놀라운 연구 결과를 보여주었는데, dapagliflozin은 일차 연구 종말점인 심혈관계 사망 또는 심부전으로 인한 재입원을 감소시키는 결과를 보였고 심혈관계 사망 역시 감소시키는 결과를 보였다[5]. 유사하게 EMPEROR-reduced 연구는 empagliflozin 약제 역시 증상이 있는 HFrEF 환자에서 심혈관계 사망 또는 심부전으로 인한 재입원을 감소시키는 결과를 가져온다는 것을 입증하였다[6]. 이러한 연구 결과들을 바탕으로 현재 심부전 진료 지침은 SGLT2 억제제를 HFrEF 환자에서 예후 호전을 위하여 권고하는 4개의 일차 치료 약제 중 하나로 권고하고 있다[7].

HFrEF 환자뿐 아니라 HFpEF 환자에서도 SGLT2 억제제는 뛰어난 성적을 보이고 있다. HFpEF는 HFrEF와 비교하였을 때 염증, 미세혈관 협심증 등 다양한 병태생리가 관여하고 여성 및 고령에서 호발한다[8]. ARNI를 비롯한 많은 약제들이 HFpEF에서 예후를 개선시킬 수 있는지에 대한 무작위 배정 연구 대상이 되었지만 모두 실패하였다. 하지만 HFrEF에서의 SGLT2 억제제의 뛰어난 성적을 바탕으로 HFpEF에서 SGLT2 억제제의 효과를 보는 연구들이 진행되었다. 먼저 empagliflozin의 효과를 연구한 EMPEROR-preserved 연구 결과가 보고되었고 모든 약제들 중 처음으로 HFpEF 환자에서 심혈관계 사망 또는 심부전으로 인한 재입원을 유의하게 감소시키는 결과를 보였다[9]. DELIVER 연구에서도 일관된 결과를 보였는데, dapagliflozin 역시 HFpEF 환자에서 일차 연구 종말점을 감소시키는 결과를 확인할 수 있었다[10]. 즉, empagliflozin과 dapaglifozin은 HFpEF 환자에서 예후를 개선시키는 유일한 약제들이며, 기존의 약제들이 심박출률 저하 환자에서만 효과가 있었다면 이 약제들은 심박출률과 상관없이 쓸 수 있는 약제인 것이다.

그렇다면 당뇨병 약제로 개발된 SGLT2 억제제가 심부전의 예후를 개선시키는 기전은 무엇인가? 여러 문헌들을 고찰하였을 때 아직까지 그 기전이 명확하게 밝혀지지는 않았으나 약제의 작용을 생각하면 몇 가지 기전들을 고려해 볼 수 있다. 첫 번째는 약제의 이뇨 작용을 통한 수분 저류의 호전이 중요한 기전으로 생각해 볼 수 있다. 심부전 환자에서 고리 이뇨제(loop diuretics)는 나트륨 재흡수를 통한 강력한 이뇨 작용으로 심부전 환자의 증상 호전을 위한 중요한 약제로 사용되고 있다. 하지만 고리 이뇨제는 빠른 증상 호전에는 도움이 되지만 장기적으로 심부전 환자의 예후를 개선시킨다는 결과는 없다. 고리 이뇨제가 신세뇨관에서 나트륨 재흡수를 억제할 경우 혈중 나트륨 농도는 낮아지고 이에 따라 혈중 삼투압이 감소하여 오히려 혈중 수분이 상대적으로 나트륨 농도가 보존되어 있는 간질 공간으로 빠져나가 부종을 악화시킬 수 있다. 하지만 SGLT2 억제제의 경우 나트륨 재흡수뿐 아니라 포도당 재흡수를 억제하여 고농도의 포도당이 소변으로 빠져나가게 하며 소변 내 포도당은 삼투압을 높혀서 자유 수분을 끌어들여 소변으로 배출하는 추가적인 이뇨 효과를 가지고 있다(Fig. 1) [11]. 즉, 기존 고리 이뇨제와 달리 나트륨이 없는 추가적인 자유 수분을 배출시켜 혈중 삼투압을 올려 간질 내 삼출액을 삼투압으로 끌어들이는 효과가 있으며, 이는 간질 부종을 감소시켜 심부전 환자의 증상을 호전시킨다. 즉, 기존 고리 이뇨제와 달리 심부전 환자에게 보다 ‘생리적인’ 이뇨제라고 할 수 있다. SGLT2 억제제를 이용한 연구 결과를 보면 대조군 대비 혈중 헤마토크릿 농도가 상승하여 혈중 삼투압이 올라가는 일관된 결과를 보이며 EMPA-REG outcome 연구에서 혈중 헤마토크릿 농도의 상승이 심혈관계 사건 감소에 미치는 영향력이 가장 큰 인자라는 연구 결과 역시 이 가설을 뒷받침하는 근거이다[12]. 둘째, 기존 당뇨병 약제들은 대부분 인슐린 분비를 증가시키거나 인슐린 저항성을 개선시켜 인슐린을 활성화하여 혈당을 감소시킨다(Fig. 2). 하지만 SGLT2 억제제는 소변으로 포 당 배출을 증가시켜 혈당을 감소시키며 이에 따라 인슐린 분비는 감소하며 길항 작용을 하는 글루카곤의 분비를 증가시킨다. 체내 지방 합성을 촉진시켜 혈당을 감소시키는 인슐린과 달리 글루카곤은 체내 지방 분해를 촉진시켜 부족한 혈당을 올린다. 즉, SLGT2 억제제는 글루카곤 분비 증가를 통해 체내 지방을 분해하며 여러 연구들에서 SGLT2 억제제를 사용하면 내장 비만을 감소시킨다는 결과들을 보여준다[13]. 지방 분해는 혈중 케톤 농도를 증가시키는데, 이는 SGLT2 억제제의 대표적인 부작용 중 하나인 케톤산증이 생기는 이유를 설명할 수 있다. 하지만 혈중 케톤은 흥미롭게도 효율적인 심장의 대사 에너지원이다. 심장은 잠시라도 멈추면 안되기 때문에 여러 물질을 대사 에너지원으로 사용하는 대사 잡식성이 있는데 그중 가장 효율이 좋은 에너지원이 케톤이다. 즉, 혈중 케톤의 상승은 심장의 에너지 효율을 개선시켜 심부전의 예후를 개선시킨다는 것이 또 하나의 중요한 기전이라 할 수 있으며 이 기전은 동물 실험 및 임상 연구들을 통하여 확인되었다[14-18]. 이 외에도 항염증, 콩팥 기능 개선, 항산화 작용 등이 중요한 기전들로 보고되고 있으며 SGLT2 억제제는 이러한 다양한 부수적인 효능으로 인하여 ‘21세기 스타틴’으로 불리고 있다[19]. 마지막으로 모든 약제는 약제 투약으로 인한 부작용을 고려해야 한다. SGLT2 억제제의 경우 요로 감염, 생식기 감염, 케톤산증과 같은 부작용을 유발할 수 있어 약제 사용 전후로 주의가 필요하며 득실을 고려한 투약 결정이 필요하다[3,4].

당뇨병 약제로 개발된 SGLT2 억제제는 임상 연구 결과 심부전의 발생과 예후를 호전시키는 뛰어난 효과를 보였다. SGLT2 억제제는 당뇨병 유무와 상관없이 심부전 환자에서 필수적인 일차 치료 약제이며 기존의 효과 있는 약제가 없었던 HFpEF 환자에서는 유일하게 효과적인 약제이다. SGLT2 억제제는 수분 저류의 호전 및 지방 분해와 케톤 증가가 그 대표적인 기전으로 생각된다. 이러한 연구 결과를 바탕으로 SGLT2 억제제의 심부전 환자에서 사용은 더욱 늘어날 것으로 생각되며, 새롭게 개발된 약제들의 사용으로 심부전의 치료 성적이 보다 좋아질 것이다.