서 론
천식은 기관지의 만성 염증 질환이다. 임상적으로 기관지 수축으로 인한 호흡곤란, 천명음 등이 반복적으로 나타나는 것을 특징으로 하며, 이러한 전형적인 임상 소견으로 천식을 진단하는 경우가 많다. 그러나 천식의 진단이 애매하거나 치료에 잘 반응하지 않는 경우에는 진단적 검사와 더불어 기관지의 염증을 평가하는 것이 필요한 경우가 있다. 그러나 기도 염증을 평가하는 방법은 매우 침습적이거나 복잡하여 임상에서 활용하기 어려웠다.
천식의 기도 염증은 다양하지만, 과반수 이상에서 type 2 염증 특성을 보이는데, Th2 세포, type 2 선천성 림프구 세포(innate lymphoid cells) 등이 관여하고, interleukin (IL)-4, IL-5, IL-13 사이토카인이 주로 매개하여 호산구염증을 특징으로 한다. 특히 중증 천식 환자에서 더욱 뚜렷하게 type 2 염증 특성을 나타낸다. 호산구염증은 일반적으로 스테로이드에 잘 반응하며, 천식 악화와 연관됨이 알려져 있다. 기관지의 염증은 기관지세척액, 유도객담으로 파악할 수 있으며, 기관지의 호산구염증을 기반으로 천식을 치료하는 경우 유의하게 천식 악화를 줄일 수 있다[1]. 그러나 기관지세척은 매우 침습적인 방법으로 천식 환자에서 일반적으로 사용하기 어렵고, 유도객담검사도 시간이 많이 소요되고 과정이 복잡하며 숙련된 검사 인력을 필요로 하여 일부 천식 전문 클리닉에서만 활용하고 있다[2].
산화질소(nitric oxide, NO)는 우리 몸에서 다양한 생리적인 기능을 하는 물질로 호흡기에서도 생성된다. 기도 질환에서 산화질소의 생성과 기능은 아직 알려지지 않은 부분도 있으나, 폐와 기관지 등의 호흡기관에서 type 2 염증이 산화질소 생성을 증가시키는 것은 잘 알려져 있다. 이러한 산화질소 증가는 호기에 산화질소의 분율(fractional exhaled NO, FeNO)을 측정하여 평가할 수 있으며, 천식과 같은 기도 질환에서 기관지의 type 2 염증 지표로 사용할 수 있다[2]. 특히, 호기산화질소는 기관지의 type 2 염증을 실시간으로 비교적 간편히 평가할 수 있는 방법으로 임상적 의미가 있다. 본고는 호기산화질소 검사의 시행과 해석 그리고 실제 임상에서 쓰임새에 대하여 기술하고자 한다.
본 론
호기산화질소
산화질소는 호기 중에 보통 낮은 농도로 측정되는데, 평상시 혈관확장, 기관지확장, 섬모기능, 항균기능, 염증매개물질 등 여러 가지 역할을 하는 것으로 알려져 있다[2]. 산화질소는 상기도와 하기도에서 NO synthase (NOS)가 만들며, NOS는 constitutive NOS (cNOS)와 inducible NOS (iNOS)로 나뉜다. iNOS는 염증매개물질에 반응하여 발현이 증가되는데, 주로 상피세포에 발현하고 대식제포와 호산구와 같은 면역 세포에도 발현한다[2].
천식 환자의 기도에서는 type 2 사이토카인인 IL-13이 iNOS 발현을 증가시키고, 결과적으로 산화질소 생성이 증가된다. 1991년 Gustafsson 등이 사람에서 호기산화질소 분율을 처음 측정한 이후에, 천식 환자에서 호기산화질소가 증가되어 있음을 다수의 연구에서 보고하였다[3]. 임상에서 호기산화질소 수치는 type 2 염증의 특징인 호산구염증, 이에 따른 스테로이드 반응성에 대한 지표로 관심을 받아왔다. 이전 연구들에서 호기산화질소 측정값은 유도객담 호산구 값과 상관계수 0.3-0.7 정도 상관성을 보이며[4,5], 유도객담에서 3% 이상 호산구염증에 대한 예측도는 중등도 수준으로 보고되고 있다(receiver operating characteristic [ROC] 곡선의 면적[area under the ROC curve, AUC] 0.75, 민감도 66%, 특이도 76%) [6]. 산화질소 생성은 type 2 사이토카인 중 IL-13와 주로 연관되고, 호산구염증은 IL-4, IL-5, IL-13와 연관되기에 완전히 일치하는 것은 아니다. 천식 치료제인 mepolizumab (anti-IL-5 monoclonal antibody)과 dupilumab (anti-IL-4Rα monoclonal antibody)의 중증 천식 환자 대상 임상시험에서 mepolizumab의 경우 말초혈액의 호산구 수치는 감소하였으나 호기산화질소는 변화가 없었고, IL-4와 IL-13 기능을 억제하는 dupilumab은 호기산화질소 수치는 감소시켰으나 말초혈액 호산구는 감소되지 않았다.
검사기법
측정장비
화학발광측정(chemiluminescent detection) 방식은 민감도가 높고 작은 농도까지 측정할 수 있으나 기계가 크고 무겁고, 주기적 보정이 필요한 단점이 있다. 국내에서는 The ANALYZER CLD 88 sp® (ECO MEDICS, Duernten, Switzerland) 제품이 신생아와 소아 연구에 사용된 바 있다.
임상에서는 전기화학측정(electrochemical detection) 방식이 널리 이용되는데, 국내에서 사용되는 측정기는 NIOX MINO, NIOX VERO (Aerocrine, Solna, Sweden), NObreath (Bedfont Scientific Ltd., Maidstone, UK) 등의 제품이 있다. 측정하한치가 5 ppb이고, 작고 가벼우며, 사용이 간편하고, 사용 전 보정(pretest calibration)이 필요 없는 장점이 있다. 그러나 전기화학 센서를 100-300회 검사 후 교환이 필요하여 검사 가격이 높다. 각 측정기기 간 측정치는 높은 상관성을 보이고, 기기 별 결과값 편차도 대체로 미미하나 상호 대체 가능한 수준은 아니다. 따라서 같은 환자에서 호기산화질소 변화를 추적 관찰하는 경우에는 동일한 측정기기를 사용하고, 검사 결과지에 어떤 측정기를 사용하였는지 기술하는 것이 필요하다[4,7].
검사 전 주의사항
호흡법 및 폐활량 검사(respiratory maneuvers and spirometry)
폐활량(spirometry) 측정처럼 총폐용량(total lung capacity, TLC)에서 빠르게 호력성 호기를 하는 경우 호기산화질소가 일시적으로 10% 정도 감소하고 한 시간여 후 회복한다. 따라서 여러 가지 검사를 연속으로 시행할 때 호기산화질소 검사는 다른 폐기능검사나 기관지유발시험 등보다 먼저 시행한다. 다만, 자연스러운 호흡, 호기산화질소 측정 시 호흡, 체적변동기록법(body plethysmography) 호흡 등은 호기산화질소 수치에 영향을 주지 않는 것으로 알려져 있다.
기도 내경(airway caliber)
호기산화질소는 기도 내경이 좁아지면 측정값이 떨어지고, 기관지확장제 사용 후에는 증가한다. 따라서 호기산화질소 검사 전 기관지확장제의 마지막 사용 시간과 1초간노력 성호기량(forced expiratory volume in one second, FEV1)과 같은 기관지 직경에 대한 정보를 기록하기도 한다.
음식
호기산화질소 검사 전 음식이나 음료는 삼가는 것이 좋다. 보통 검사 1시간 전에는 어떤 음식도 피하도록 한다. 상추, 시금치 등 질산염(nitrate) 함유 식품은 호기산화질소를 증가시키고, 알코올 섭취는 호기산화질소를 감소시킨다. 물이나 커피도 호기산화질소 수치에 영향을 줄 수 있다.
흡연
흡연자인 천식 환자에서도 호기산화질소는 증가하는 것으로 알려져 있으나, 일반적으로 흡연자에서 호기산화질소 수치는 비흡연자에 비하여 만성적으로 낮은 수치를 보이고, 흡연 직후에도 일시적으로 감소한다. 따라서 검사 1시간 전에는 흡연을 금하도록 하고, 평소 흡연 여부를 결과지에 기록하도록 한다.
약제
항히스타민제와 테오필린은 호기산화질소 측정값에 영향을 주지 않는 것으로 알려져 있으나, 기도의 내경 변화 등을 통해 간접적으로 측정값에 영향을 줄 가능성이 있다. 스테로이드제와 류코트리엔 길항제는 호기산화질소를 감소시킨다. 이러한 약제에 대하여 검사 전 중단해야 하는 기간은 아직 정립되어 있지 않으며, 일반적으로 가능한 이들 약제를 중단한 상태에서 검사를 시행하는 것을 권장한다.
감염
다양한 염증매개물질이 호기산화질소 발현에 영향을 줄 수 있으며, 상하기도 바이러스 감염 기간 중 천식 환자에서 호기산화질소가 증가 혹은 감소될 수 있다. 따라서 기도 감염 증상이 소실된 이후 검사를 시행하도록 한다.
운동
운동의 호기산화질소 영향은 일관된 결과를 보이지 않으나, 검사 전 격렬한 운동은 호기산화질소에 영향을 줄 수 있다. 따라서, 검사 1시간 전에는 격렬한 운동을 삼가도록 한다.
일중 변동성(circadian rhythm)
혈중 호산구수치는 일중 변동성을 갖으나, 호기산화질소의 일중 변동성은 명확하지 않다. 하지만 추적 검사의 경우 일반적으로 비슷한 시간에 시행하는 것을 권한다.
이상의 내용을 바탕으로, 호기산화질소 검사 시 유의사항을 정리하면 다음과 같다[4]. 1) 폐기능검사나 기관지유발시험을 같은 날에 할 경우, 호기산화질소 측정 검사를 먼저 시행한다. 2) 검사 당일 스테로이드제, 류코트리엔 길항제, 기관지확장제 등을 중단하고, 최근 사용력을 기록한다. 3) 감기 등 기도감염증이 회복된 후에 검사를 시행한다. 4) 검사 직전 식사는 가능한 거르도록 하며, 검사 1시간 전 물이 나 커피 섭취는 피해야 한다. 5) 검사 당일 금연해야 한다. 6) 검사 직전 심한 운동을 피해야 한다.
검사 시행
호기 중에 기도에서 만들어진 산화질소의 안정 수치(plateau levels)를 정확히 측정하기 위해서 호기산화질소 측정 방법은 표준화되어 있으며, 보통 2005년 American Thoracic Society (ATS)/European Respiratory Society (ERS) 표준 지침을 따른다[3,4]. 1) 똑바로 앉은 자세에서, 2) 우선 최대한 숨을 내쉰 후 2-3초에 걸쳐 TLC까지 공기를 들이마신다. 이후 멈춤 없이 바로 숨을 내쉬기 시작하도록 하는데, 3) 호기 유속을 일정하게 유지하여 50 mL/sec 일정한 속도로 10초간 내뱉으면서 측정한다(어려운 경우, 12세 이상은 6초 이상, 12세 미만은 4초 이상). 만약 환자가 일정한 호기 유속을 10초 이상 유지 못할 경우에는 이러한 사항을 결과지 내 기타 항목으로 기술하도록 한다.
호기산화질소 안정 수치는 유속과 밀접히 연관되어 측정 기기마다 검사자와 피험자가 유속을 모니터링하여 표준화된 유속을 유지할 수 있도록 하고 있다. 또한 검사를 위하여 TLC까지 흡기하는 이유는 호흡주기에서 가장 일정한 지점이며, 피험자도 익숙하게 할 수 있기 때문이다. 또한 흡기 후 호흡을 멈추는 경우에는 산화질소가 축적되어 측정치에 영향을 줄 수 있어, 흡기 후 중단없이 호기를 시작하는 것이 중요하다. 이 외에도 정확한 호기산화질소 측정을 위하여 대기중 산화질소 농도와 비강의 산화질소 혼입을 막는 문제가 중요하다. 대기의 산화질소 농도는 호기 초반의 산화질소 농도에 영향을 주지만, 안정 수치에는 큰 영향이 없다는 보고도 있으나, 가능하다면 결과지에 측정 환경의 대기 산화질소 농도를 기록하도록 한다. 코는 산화질소가 축적되어 높은 농도로 존재하는데, 검사 시 코마개(nose clip)를 사용하면 비강의 산화질소가 인후두로 역류할 수 있어 사용을 금한다. 아울러 호기 시에 측정기기의 마우스피스와 필터에 걸리는 압력과 일정한 호기 유속을 유지하는 과정에서의 호기 양압이 입천장인두를 닫히도록 하여 비강내 산화질소 혼입을 막는 역할을 한다.
결과 기록
일반적으로 다음 항목을 결과지에 기록하도록 한다[4]. 1) 호기산화질소 측정값(ppb), 2) 검사 일시, 3) 나이, 4) 성별, 5) 키, 6) 체중, 7) 흡연력(never, former, current), 8) 기도 질환 병력: 천식, 알레르기비염 등, 9) 검사 목적, 10) 현재 스테로이드제, 류코트리엔 길항제 사용 여부, 11) 검사 장비명, 12) 기타 특이사항.
판독
산화질소는 정상인에서도 발현되어 5-25 ppb 정도로 분포한다고 알려져 있다[4]. 그러나 오른쪽꼬리분포(positively skewed)를 보이며, 연령, 성별, 흡연, 신체 상태, 질병 등 다양한 요인에 의해 영향을 받기 때문에, 인구 집단 정상치를 기준으로 해석하기보다, 증상이 있는 환자군에서 질환의 진단과 같이 구체적인 목적에 대한 절단값을 활용하는 방향으로 연구가 이루어졌다. 이에 대한 근거들이 늘어나면서 점차 절단값(cutoff)을 이용한 활용법이 정착되었고, 호기산화질소 측정치가 낮은 경우 호산구염증이나 스테로이드 반응 가능성이 떨어지고, 높은 경우 호산구염증 혹은 스테로이드 반응성을 시사하는 것으로 해석하는 경우가 많다[8]. 한국인 대상의 연구가 다수 있으나[9], 아직 한국인의 고유한 절단값을 확립하기 위해서는 추가적인 연구가 필요하다[4]. 따라서, 국내에서는 2011년 ATS/ERS 표준 지침을 활용하여 다음과 같이 권고하고 있다[4,8]. 호흡기 증상을 호소하는 성인 환자에서 50 ppb 이상(소아청소년 35 ppb 이상)인 경우, 천식 가능성이 상당히 높다. 성인에서 25-50 ppb (소아청소년 20-35 ppb)인 경우 검사 조건과 임상 상황을 고려하여 주의 깊게 해석하도록 한다.
활용
기관지의 호산구염증과 스테로이드 반응성
천식은 다양한 염증 패턴을 보이지만, 대다수 천식은 기관지의 호산구염증을 나타내며, 호산구염증은 스테로이드에 잘 반응하는 것으로 알려져 있다. 호기산화질소는 호산구염증에 대한 지표로 사용되며, 스테로이드 치료 시 증상 호전 등의 단기적 반응이 좋을 것을 예측하는 지표로도 사용된다. 따라서, 보통 낮은 호기산화질소는 호산구염증이 없고, 스테로이드 반응성도 떨어짐을 시사한다. 그러나 호기산화질소가 낮다고 하여 천식 환자에서 흡입스테로이드 치료를 하지 않는 것은 안된다[10]. 왜냐하면 천식 환자에서 흡입 스테로이드 치료는 단기적인 증상 개선 외에 악화 예방 등의 장기적인 이득이 있기 때문이다. 호기산화질소 수치가 낮은 천식 환자에서도 흡입스테로이드/포모테롤(formoterol) 복합제를 필요 시 사용하는 것이 속효성 베타2항진제를 필요 시 사용하는 것보다 악화 예방의 효과가 우월하였으며, 많은 연구에서 환자의 기저 호기산화질소 수치와 무관하게 흡입스테로이드 치료 후 지표 개선이 관찰된다.
호기산화질소는 천식 환자에서 기존에 활용하던 폐활량 검사, 기관지확장제 반응 검사, 기도과민성 등의 지표보다 스테로이드 반응성을 더 잘 예측한다. 경증-중등증 천식환자에서 유도객담의 호산구염증이 없는 환자에서도 호기산화질소가 스테로이드 반응성을 예측할 수 있다는 보고도 있다[8]. 따라서 호기산화질소 검사는 천식 유사 증상을 나타내는 환자에서 스테로이드 치료의 반응성 예측에 도움이 될 것으로 생각된다.
만성 기침
만성 기침 환자에서 호기산화질소는 기도과민성이 확인되는 기침이형천식에 상대적으로 높은 특이성(specificity)을 보인다[11]. 그러나 일반 만성 기침 환자에서 흡입스테로이드 반응성을 예측하는 데에서는 일관된 결과를 보여주지 못하여[12], 천식이 아닌 만성 기침 환자에서 호산구성기관지염을 구분하는 데에는 한계가 있다고 보고된 바 있다[11]. 그러나 한국인에서 32 ppb 기준으로 호산구성기관지염을 구분에 도움이 됨을 보고한 바 있으며[13], 임상에서 손쉽게 활용할 수 있는 유일한 기관지 염증 평가 방법임을 감안하여 대한천식알레르기학회 만성 기침 진료지침에서는 만성 기침 환자에서 호산구성기관지염을 예측하는 데에 활용할 수 있는 검사로 추천하고 있다[14].
천식 진단
기존 연구에서 천식 진단에 대한 호기산화질소의 민감도와 특이도는 매우 다양하게 보고된다. 연구마다 상이한 절단값을 사용하였고, 천식 진단 정의와 기준도 다양하게 사용하였다. 26개 연구에 대한 메타분석에서 주로 기관지유발검사에 근거한 천식 진단을 기준으로 호기산화질소가 민감도 0.65, 특이도 0.82, AUC 0.80을 보고하였다[2,15].
천식은 호산구염증 외에도 호중구염증이나 과립구가 없는 염증 등 다양한 염증 패턴을 보일 수 있으며, 호기산화질소도 천식이 아닌 상황에서 증가되기도 한다. 또한 호기산화질소 수치는 천식의 기관지과민성을 온전히 반영할 수 있는 검사도 아니다. 따라서 천식 진단을 배제하기(rule out)보다는 천식을 시사하는(rule in) 검사로 적합하며, 다른 천식 진단 검사들의 보조적인 역할이나 다른 검사 시행이 여의치 않은 경우에 역할을 할 수 있다. 또한 호산구염증 천식 아형을 구분하고, 생물학적 제재 사용 시 type 2 염증을 특징으로 하는 대상군을 구분하는 데도 도움을 줄 수 있다[4].
천식 치료
이미 천식으로 진단되어 치료를 받고 있는 환자에서 호흡기 증상이 잘 조절되지 않을 경우 호기산화질소 측정 검사가 감별 진단과 치료 계획 결정에 도움을 줄 수 있다(Table 2) [4,8,16].
호기산화질소에 기반한 천식 치료와 일반적인 진료지침에 근거한 천식 치료를 비교하는 연구에서 천식 증상 설문은 차이가 없다는 보고가 많았으나, 일부 중증 천식 환자에서는 호기산화질소를 사용한 경우 조금 더 증상이 호전됨을 보고한 바가 있다[17]. 천식 악화 빈도와 악화로 인한 경구스테로이드 치료 빈도를 줄이는 데 호기산화질소에 기반한 치료가 더 효과적이었다는 보고가 다수 있으며, 주로 소아 혹은 소아와 젊은 성인 대상 연구에서 뚜렷하였다. 이에 따라, 현재 천식 진료지침에서는 중증 천식의 경우 성인 환자는 유도객담에 기반한 치료를 시도하도록 권하고, 소아와 젊은 성인에서는 호기산화질소 기반한 치료를 시도해 보도록 기술하고 있다[10,17]. 한편, 호기산화질소 검사는 천식이 잘 조절되는 환자에서 안전하게 치료 단계를 낮추는 과정에도 도움이 될 수 있다. 호기산화질소가 수치가 높은 천식 환자에서 흡입스테로이드를 감량하는 경우 천식 악화 빈도가 높으며, 또한 흡입스테로이드 감량 및 중단 후 추적 검사에서 호기산화질소가 상승하는 경우에는 천식 악화의 빈도가 높음을 보고하였다[2,8].
결 론
호기산화질소는 임상에서 실시간으로 안전하고 손쉽게 기관지의 염증을 평가할 수 있는 유일한 검사다. 기관지의 호산구성염증과 스테로이드 반응성을 시사하며, 천식의 진단, 치료반응 예측, 악화 예방을 위한 효율적인 치료 전략에 도움을 줄 수 있다. 다만, 호기산화질소는 정상인의 기관지에서도 발현되고 다양한 요인이 호기산화질소 측정치에 영향을 주기 때문에 정확한 측정이 필요하며, 특정 시점에 한번의 호기산화질소 결과를 해석하는 데는 주의를 요한다. 향후, 한국인에서 호기산화질소 특성과 임상 목적에 맞는 합당한 호기산화질소 절단값 등을 확립하기 위한 연구가 필요할 것으로 생각된다.
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