결핵은 단일 감염원에 의한 사망의 10대 원인 중 하나로, 2018년 전 세계적으로 약 1,000만 명의 환자가 발생하였고 150만 명이 결핵으로 사망하였다[1]. 우리나라의 결핵 발생률은 2012년부터 지속적으로 감소하고 있으나, 여전히 OECD 가입국 중 결핵 발생률 및 유병률 1위, 사망률 2위를 차지하였다[2].

결핵의 초치료는 일반적으로 2개월의 초기 집중 치료기와 4개월의 유지 치료기로 이루어진다. 일반적으로 초기 집중 치료기에는 이소니아지드, 리팜핀, 에탐부톨, 피라진아미드의 4제를 투약하고, 유지 치료기에는 이소니아지드, 리팜핀, 에탐부톨의 3제 투약이 권고된다[3]. 결핵 치료는 동시에 여러 가지 약제를 장기간 사용하고, 이로 인한 부작용 위험이 높아 복약순응도가 떨어질 우려가 있다. 복약순응도가 낮을 경우 결핵균이 약제에 대한 내성을 획득하여 치료 효과를 떨어뜨리게 된다. 결핵 치료에 있어 복약순응도가 중요한 만큼, 환자가 꾸준한 약제 복용에 대한 필요성을 인지하도록 교육해야 하며, 약제 복용 후 발생할 수 있는 약물이상반응 및 대처방안 정보를 복약지도를 통해 사전에 제공하는 것이 필요하다.

1차 항결핵제는 사용된 지 30년 이상이 되었음에도 불구하고[4], 이들 약제에 의한 약물이상반응의 구체적인 역학 정보는 전 세계적으로도 많지 않다. 다양한 문헌에서 보고된 약물이상반응은 각각 연구 기간이나 대상 선정 기준이 상이하여, 1차 항결핵제 약물이상반응 빈도를 정확하게 대변하기 어렵다. 대상수집의 경우 짧게는 1년[4,5]에서부터 길게는 14년[6]까지 이루어졌으며, 연구 대상도 활동성 결핵 환자이거나[7] 호흡기 결핵 환자이거나[8] 광범위 약제내성 결핵 환자를 대상으로 하는 등[9] 다양하였다. 또한 유전자 변이에 따라 약제의 독성에 차이가 나타나며[10], 항결핵제에 의한 간독성이 성별, 인종, acetylator 발현 정도 등에 의한 차이가 나타날 수 있다고 알려져 있다[11]. 이에 한국인에서의 항결핵제 관련 정확한 이상반응 자료를 확보한다면 국내 결핵의 성공적인 관리를 위한 참고자료로 활용할 수 있을 것이다.

본 연구에서는 국내 단일기관의 5,482명의 항결핵제 사용자를 대상으로 약물이상반응 모니터링에 따른 이상사례 신고자료를 기반으로 1차 항결핵제의 약물이상반응 발생률과 발생시점, 치료 기간을 분석하였다. 항결핵제에 의한 약물이상반응은 연구 대상의 선정, 모니터링 방법에 따라 그 빈도가 다양하게 나타난다. 1990년 이후 출판된 101개의 결핵약제 약물이상반응 문헌을 정리한 한 종설에서는 1차 항결핵제에 의한 약물이상반응이 8%에서 많게는 85%까지 나타난다고 보고하였다[16]. 영국의 단일기관에서 절반의 인체면역결핍바이러스 감염 환자를 포함한 총 312명의 환자들을 후향적으로 조사한 결과에서는 약물이상반응이 총 104명(33.3%)에서 발생한 것으로 확인되었다[17]. 본 연구에서 확인된 29.3%의 약물이상반응 발생률은 국내 435명의 결핵 환자를 대상으로 약물이상반응을 모니터링한 연구에서 나온 발생률인 52.6%보다는 낮은 수치를 보였는데[5], 특히 해당 연구에서는 피부, 위장관, 간의 이상반응 빈도는 본 연구와 큰 차이가 없었으나 신장과 신경계, 혈액계 이상반응이 높게 보고되는 등 장기별 이상반응의 빈도에 차이를 보였다. 특히 해당 연구에서는 고요산혈증을 신기능이상에 포함시켜서 신장 이상반응의 빈도가 높았는데, 본 연구에서 고요산혈증은 대사 및 영양 질환으로 분류되어 신장 이상반응의 빈도가 높지 않게 나타났다. 이처럼 이상반응의 분류기준 및 입적기준에 따라 빈도는 차이를 보인 것으로 생각된다.

항결핵제는 동시에 여러 가지 약제를 쓰기 때문에 어느 약제가 원인약제인지 감별하기 쉽지 않으며, ICSR에서 신고된 약제가 여러 종류일 경우 정확한 원인약제를 지목할 수 없다는 한계가 있었다. 본 연구에서는 항결핵제 투약 관리의 일환으로 약물이상반응 발생 여부를 모니터링한 자료를 기반으로 하였기 때문에 투약자 전수에 대한 부작용 발생률을 구할 수 있었다. 다만 ICSR이 신고된 시점에서는 약물이상반응이 발생하기 이전의 투약력에 대한 정보밖에 얻을 수 없으며, 이에 대한 인과성을 평가하는 시점에는 해당 약제에 대한 중단 및 증상의 호전, 재투여를 하지 않은 상황인 경우가 많아 인과성 평가에 한계가 있었다. 본 연구에서 ICSR을 후향적으로 분석하였을 때 원인약제가 한 가지로 특정된 경우는 43.4%에 불과하였다. WHO-UMC 인과성 평가 기준에서는 병용약제나 기저 질환 등 약물이상반응을 일으킬 수 있는 다른 원인이 있을 경우 의심약제의 인과성을 상대적으로 낮게 평가하기 때문에 신고된 의심약제가 많을수록 개별 약제에 대한 약물이상반응의 인과성이 상대적으로 약하게 판단된다. 실제 ICSR의 인과성이 가능성 있음으로 평가된 비율은 원인약제가 한 가지인 경우(30.2%)보다 원인약제가 두 가지 이상인 경우(78.5%)에서 월등히 높았다. 원인약제로 네 약제가 모두 신고된 경우는 대부분 네 약제를 모두 투여하고 있던 시점에서 약물이상반응이 발생한 경우로 ICSR 평가 당시 정보에 근거하여 평가하였을 때 네 약제의 인과성 평가 결과가 모두 가능성이 있다고 평가된 경우였다. 네 약제가 원인 약제로 평가된 경우 인과성은 가능성 있음이 80.4%, 가능성 높음이 19.6%였고, 확실함으로 평가된 경우는 없었다. 다만 항결핵제 관련 과민반응의 경우 다약제 과민반응(multidrug hypersensitivity)이 특징적으로 나타나기 때문에 실제로 원인약제가 여러 개였던 사례도 있었을 것으로 추정된다.

항결핵제는 잠복결핵에 이소니아지드가 단독으로 사용되는 경우를 제외하면 단일 약제를 결핵 치료에 사용하였을 때의 약물이상반응에 대한 정보는 드물다[18]. 본 연구에서는 네 가지 항결핵제의 투약 여부와 의심약제 보고를 토대로 약제별 약물이상반응의 발생률을 산출해볼 수 있었다. 그 결과 피라진아미드가 처방 환자수 대비 부작용 발생이 25.1%로 가장 높게 발생하였다. 캐나다에서 10년 동안 수집된 결핵약 투약 환자 430명을 대상으로 한 연구에서도 절대적인 수치는 본 연구보다 낮았으나 피라진아미드의 처방 환자수 대비 약물이상반응 발생률이 5.9%로 가장 높았다[7]. 독일에서 519명의 환자를 대상으로 한 연구에서는 121명이 약물이상 반응으로 원인약제를 최종 중단하였는데, 그중 79건이 피라진아미드, 34건이 이소니아지드, 8건이 리팜핀에 의한 것이었다[19]. 다만 피라진아미드가 유일한 원인약제로 신고된 ICSR 473건 중 202건이 고요산혈증이 포함된 대사 및 영양 질환이었으며 50건이 관절통이 포함된 근골격계 질환이었는데, 대부분이 경증으로 나타나 중증도(5.4%)와 심각도(3.3%)는 다른 약제에 비해 상대적으로 낮았다.

항결핵제에 의한 약물이상반응 발생은 주로 초기 집중 치료기에서 많이 관찰되었다[16]. 중국, 말레이시아, 인도인을 대상으로 한 싱가폴에서의 연구에서도 이소니아지드, 리팜핀, 피라진아미드, 스트렙토마이신을 사용한 뒤 약물이상반응이 발생한 29%의 환자 중 91%가 첫 2달 안에 증상이 발생하였다[20]. 본 연구에서도 첫 약물이상반응 발생 시점이 중위수 28일이었고, 60일 내 약물이상반응의 71.1%가 발생하였다.

한 단일기관에서 10년 동안의 결핵 환자에 대해 약물이상반응 발생을 조사한 결과, 약물이상반응을 경험한 환자의 43.6%가 예상하였던 치료 기간보다 실제 치료 기간이 길어졌다[21]. 본 연구에서도 결핵 진단을 받은 환자를 대상으로 총 치료 기간을 분석한 결과 약물이상반응이 발생하였던 군에서 치료 기간이 23일 정도 길었다. 발생한 약물이상반응의 장기별 분류에서는 근골격계 장애가 발생한 경우 평균 치료 기간이 약 308일로 가장 길었는데, 이는 대부분의 근골격계 장애가 피라진아미드에 의한 관절통이라는 점으로 설명할 수 있다. 피라진아미드는 결핵 초기의 급성 염증성 병변에 효과적으로 작용하기 때문에 6개월의 치료 중 첫 2개월에만 사용하고, 사용하지 못할 경우 이소니아지드, 리팜핀, 에탐부톨 세 약제를 9개월 동안 사용하게 된다[3]. 때문에 피라진아미드에 의해 근골격계 약물이상반응이 발생한 경우 치료 요법의 변경에 따라 치료 기간이 더 길어진 것으로 보인다. 결핵진료지침에 따르면 흔히 발생하는 간독성이나 피부반응, 약제열 등의 경우 약제를 중단한 뒤 재투여해 보거나 다른 약제를 사용하게 되는데[3], 이러한 과정에 의해 치료 기간이 길어질 수 있다. 치료 기간이 길어지면 추가적인 검사 및 외래 방문 등에 의한 경제적 손실도 발생할 수 있다. 발생한 약물이상반응의 종류에 따라 대처방안이 다를 수 있으므로, 환자에 대한 면밀한 관찰 후 적절한 조치를 취하는 것이 중요하다.

본 연구에서 10년 동안 1차 항결핵제에 의한 DRESS 증후군은 23명에게서 확인되어, 발생률은 약 0.4%로 나타났다. 2017년에 이루어진 문헌 분석에 의하면 1차 항결핵제에 의한 DRESS 증후군의 사례가 33예 확인되었다[22]. 일반적으로 중증피부유해반응과 같은 중증 지연성 과민반응에는 원인약제를 재투여하지 않는 것이 원칙이지만, 항결핵제의 경우 약제 변경에 따른 치료효과 감소 우려가 크고 선택할 수 있는 약제가 제한적이라서 탈감작을 시도한 연구 결과들이 보고되어 있다. 태국에서 항결핵제 탈감작을 시행한 25명의 환자를 분석한 연구에서 중증피부유해반응을 겪은 환자의 탈감작 성공률은 62.5%로 나타났고[23], 본 연구에서도 DRESS 증후군 환자에서도 21명 중 16명(76.2%)에게 탈감작이 적용되어 항결핵제 투약을 완료하였다. 탈감작에 실패한 환자 5명 중 한 명은 DRESS 증후군의 간침범에 따른 전격성 간염으로 사망하였고, 다른 한 명은 2차 약제로 치료를 변경하였으며, 나머지 두 명은 더 이상의 항결핵제 투약 없이 치료 중단 후 추적 관찰하였고 한 명은 추적 소실되었다.

본 연구의 한계점은 다음과 같다. 약물이상반응이 신고되면 원내 ICSR 시스템에서 바로 평가 후 데이터베이스에 저장되기 때문에 약제의 중단 및 재투여 이후 경과가 인과성 평가에 반영되지 않았던 사례들이 많았다. 또한 본 연구에서 사용한 약물이상반응 데이터베이스 자료의 특성 상 최종 결핵 치료 결과에 대한 정보는 포함하지 않았다. 항결핵제 이외 외부기관에서 처방한 모든 병용약물에 대한 상세 정보를 포함하지 않아 병용약물에 대한 평가에 일부 제한점이 있었다. 마지막으로 연구 설계 시 1차 항결핵제의 사용 기간에 대한 정보만 수집하여, 2차 약제로 변경하여 치료한 경과에 대해서는 반영이 되지 않아 일부 환자에서 항결핵 치료 기간이 실제보다 저평가 되었을 수 있다. 그러나 본 연구는 한 단일기관에서 장기간 일차 항결핵제를 처방 받은 환자를 대상으로 한 대규모 약물이상반응 자료로써의 의의를 가진다. 또한 대상 선정에 있어 약제를 사용한 모든 환자와 항결핵치료 모니터링을 통해 파악한 모든 보고된 약물이상반응 자료를 대상으로 하였기 때문에, 선택비뚤림이 없는 인구 기반자료로서 추후 결핵 환자의 복약 상담에 있어 부작용 발생에 대한 정보 제공에 활용할 수 있을 것으로 기대된다. 본 연구는 단일 3차 의료기관에서 치료받은 환자를 대상으로 한 만큼 보다 정확한 한국인 일반 인구 집단에서 약물이상반응 프로파일을 구축하기 위해서는 다양한 의료기관을 기반으로 전향적 추적 관찰 연구가 필요하다.