서 론
1970년대 관상동맥 성형술(percutaneous transluminal coronary angioplasty)이 소개된 이후, 약물에 반응하지 않는 관상동맥 질환의 치료에 관상동맥 우회 수술(coronary artery bypass graft surgery, CABG) 외에 중재시술도 시행하게 되었다. 그러나 여러 연구에서 풍선을 이용한 혈관 성형술은 시술 6개월 이내에 40-50%의 재협착이 발생하는 등 문제점이 있었고[1], 이러한 문제점을 보완하기 위해 개발된 금속 스텐트(bare metal stent)는 재협착률을 10-20%로 줄일 수 있었지만 아직도 높은 재협착률을 보이고 있었다[2,3]. 이를 극복하고자 여러 약물 용출 스텐트(drug-eluting stents, DES)들이 개발되었다.
최초의 약물 용출 스텐트인 Cypher stentⓇ (sirolimus-eluting stent, SES)가 임상에 도입된 뒤, Taxus stentⓇ (paclitaxel-eluting stent, PES), Endeavor stentⓇ (zotarolimus-eluting stent, ZES), Xience V stentⓇ (everolimus-eluting stent, EES) 등의 약물 용출 스텐트가 차례로 개발되면서 관상동맥 질환의 치료 경향이 획기적으로 변화되었다. 이러한 약물 용출 스텐트의 사용으로 시술 후 재협착은 현저히 줄어 들었지만[4], 시간이 경과함에 따라 폴리머 자체가 체내에서 일으키는 부작용들이 부각되기 시작하였다. 폴리머가 스텐트 표면에 균일하게 도포되지 않아서 약물 농도가 달라지는 문제점도 있고, 스텐트가 펴짐에 따라 폴리머가 균열을 일으켜 벗겨지는 경우도 있다. 이러한 폴리머로 인해서 만성적인 염증반응이 일어나기도 하고, 그 결과 내피세포의 재생에 지장을 주어 스텐트 내에 혈전이 생기는 문제점 등이 대두되었다[5-7]. 이러한 단점을 보완하기 위해 스텐트 삽입 후에 폴리머가 생체 내에서 분해되면서 biolimus를 용출하는 생분해성 폴리머 약물 용출 스텐트가 개발되어 현재 사용 중이다[8]. 생분해성 폴리머 약물 용출 스텐트에 대한 안정성 및 지연성 스텐트 내 협착이 기존의 지속성 폴리머 약물 용출 스텐트와 비교하였을 때 급성 심근경색증 환자에 있어서 어떠한지에 대한 연구가 부족한 실정이라 이에 대한 연구를 시행하였다.
대상 및 방법
연구 대상
2008년 2월부터 2012년 4월까지 전남대학교병원 심장센터에서 급성 심근경색증으로 스텐트 삽입술을 시행한 환자 중 생분해성 폴리머를 함유하는 biolimus-eluting stent (BES, Biomatrix FlexⓇ)를 삽입 받은 환자(I군, 64.9 ± 12.9세, 남:여 = 150:53명)와 지속성 폴리머(durable polymer)를 함유하는 EES(Xience VⓇ)를 삽입 받은 환자(II군, 67.1 ± 11.3세, 남:여 = 310:116명)를 대상으로 하여 후향적으로 분석하였다. 연구의 일차 결과는 24개월간 발생한 누적 주요 심혈관계 사고(major adverse cardiac events, MACE)로 하였고, 연구의 이차 결과는 24개월간 발생한 표적 병변 실패율(target lesion failure: cardiac death + target lesion revascularization + non-fatal myocardial infarction)로 하였다.
연구 방법
환자들의 입원 기록지 및 외래 기록지와 관상동맥 중재술 기록 및 영상을 통해 조사하였고 외래 내원이 중단된 환자는 전화 방문을 시행하였으며, 최종 경과가 확인된 기간까지를 관찰 기간(평균 추적 검사 기간: BES 662 ± 204일, EES 662 ± 197일)에 포함하였다. 관상동맥 중재술은 관상동맥 직경의 70% 이상 협착이 있는 병변에 풍선확장술을 먼저 시행하였고, 이후 표준절차에 따라서 스텐트가 삽입되었다. 혈관 시술의 성공은 시술 후 잔여 협착률이 30% 미만이고 thrombolysis in myocardial infarction 혈류가 3단계 이상인 경우로 정의하였다.
급성 심근경색증의 정의는 troponin I 또는 creatin kinase-MB와 같은 심근 효소의 상승과 더불어 허혈의 증상, 심전도에서 ST-T분절의 변화, 새로 발생한 좌각차단, 병적인 Q파가 발생한 경우 그리고 관상동맥 내 혈전이 확인된 경우 중 한 가지 이상에 해당하는 경우로 정의하였다[9].
연구의 일차 결과(primary endpoint)는 스텐트 시술 후 2년간의 누적 주요 심혈관계 합병증으로 평가하였으며 누적 MACE는 사망, 비치명적 심근 경색증의 재발, 표적 병변(target lesion) 또는 표적 혈관(target vessel) 및 비표적 혈관(non target vessel)에 대한 관상동맥 중재술의 재시행과 CABG 중에 한 가지라도 발생한 경우로 정의하였다. 연구의 이차 결과는 표적병변 실패율 발생으로 평가하였다.
통계 분석 방법
통계 분석은 마이크로소프트 윈도우용으로 나온 SPSS program (version 21.0, SPSS Inc., Chicago, IL, USA)을 이용하였다. 연속형 변수는 평균 ± 표준편차로 나타냈고, 범주형 변수는 빈도 및 백분율로 나타냈다. 범주형 변수의 비교는 카이 제곱 검정(Chi-square test), 연속형 변수의 비교는 Student t-test를 사용하였다.
두 군 간의 나이, 성별, 고혈압, 당뇨병, 이상지질혈증, 흡연, 치료혈관의 위치, 다혈관 질환 유무, left ventricular ejection fraction < 45%, Killip class ≥ III, 스텐트 직경, 병변 길이를 공변량으로 propensity score matching (PSM)을 시행하였다. Caliper width를 0.2 SD로 설정하였고, 이는 99%의 bias를 제거할 수 있는 것으로 알려져 있다. 또한 2년 후 MACE에 영향을 미치는 예후인자에 대해 분석하기 위하여 Cox 비례 위험 모형(proportional hazard model)을 이용하였다. 추적관찰 기간 동안의 MACE를 비교하기 위해 Kaplan-Meier 생존곡선을 작성하였고, 양 군의 차이는 log-rank test를 통해 비교하였다. p 값이 0.05보다 작을 때 통계학적으로 유의하다고 정의하였다.
결 과
대상자의 임상적 특성
전체 환자의 평균 나이는 66 ± 12.16세였으며 성별은 73.1%로 남성의 비율이 더 많은 것을 확인할 수 있었다(Table 1). 성별, 고지혈증, 흡연력, 심박동수는 두 군 간에 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았으나 I군에 비해 II군에서 나이가 많았고(I군 64.9 ± 12.9 vs. II군 67.1 ± 11.3; p = 0.039) 당뇨병의 빈도가 높았다(I군 22.7% vs. II군 34.7%; p = 0.002). Killip class는 II 군에서 class ≥ II인 환자가 27.2%로 I군과 비교하여 높은 경향을 보였다. 이러한 차이점을 PSM을 통해 보정한 후에는 두 군 간에 유의한 차이는 없었다(Table 1).
진단의학 검사실 소견
내원 시에 시행한 혈액 검사에서 total cholesterol, triglyceride, high density lipoprotein-cholesterol, low density lipoprotein-cholesterol은 양 군 간의 유의한 차이를 보이지 않았고 glucose는 I군에 비해 II군에서 높았지만(I군 159.5 ± 73.2 vs. II군 181.4 ± 93.6 mg/dL; p = 0.004) PSM를 통해 보정을 하였다. 심초음파를 이용한 좌심실 구혈률도 두 군 간에 유의한 차이를 보이지 않았다(Table 1).
관상 동맥 조영술 및 중재술의 특징
관상 동맥 조영술 및 중재술 시에 시술 성공률은 전체 99.6%로 대부분의 스텐트 시술은 성공적으로 이루어졌으며, 각 군 간의 유의한 차이는 관찰되지 않았다.
임상적 경과 관찰
대상 환자 629명 중에서 93명(14.8%)에서 2년간 MACE가 발생하였으며, 두 군 간의 MACE에 대하여 교차 분석을 시행하였을 때, 두 군 간의 유의한 차이를 보이지 못하였다(I군 11.3% vs. II군 16.4%; p = 0.092) (Table 3).
MACE 세부 항목 중 총 사망률(all cause death) (I군 6.8% vs. II군 7.0%; p = 0.241), 표적병변 재개통술(target lesion revascularization, TLR) (I군 1.5% vs. II군 2.6%; p = 0.380), 표적 혈관 재개통술(target vessel revascularization) (I군 0% vs. II군 6%; p = 0.089), 비표적 혈관 재개통술(non-target vessel revascularization) (I군 0.5% vs. II군 0.9%; p< 0.556)은 두 군 간의 유의한 차이를 관찰할 수 없었다.
표적병변 실패율은 전체 환자 중 31명(4.9%)에서 발생하였으나 두 군 간의 유의한 차이를 보이지 못하였다(I군 3.4% vs. II군 5.6%; p = 0.113) (Table 3).
스텐트 혈전증은 전체 환자 중 9명(1.4%)에서 발생하였으며, I군 2예, II군 7예로서 유의한 차이를 보이지 않았다(I군 1.0% vs. II군 1.6%; p = 0.516).
Kaplan-Meier법을 이용한 생존분석결과에서도 I군과 II군 사이에 유의한 차이는 없었다(Fig. 1).
MACE와 관련된 독립 예측인자
단변량 분석에서 2년간의 MACE의 예측 인자 중 나이 ≥ 65세(hazard ratio [HR] 2.494, 95% confidence interval [CI] 1.547-4.021, p< 0.001), 좌심실 구혈률(HR 3.644, 95% CI 2.416-5.497, p = 0.001), 수축기 혈압(HR 0.987, 95% CI 0.980-0.994, p = 0.001), 당뇨병(HR 2.661, 95% CI 1.775-3.989, p< 0.001), 다혈관병변(HR 1.485, 95% CI 1.009-2.233, p = 0.057)을 공변량으로 하여, 2년간의 MACE에 영향에 대하여 다변량 분석을 시행하였다. 그 결과 나이 ≥ 65세(HR 1.037, 95% CI 1.014-1.060, p = 0.001), 당뇨병(HR 2.247, 95% CI 1.426-3.539, p = 0.001), 좌심실 구혈률 ≤ 45% (HR 3.007, 95% CI 1.978-4.573, p = 0.001)이 MACE와 관련된 예측 인자였다(Table 4).
고 찰
관상동맥 중재술은 초기의 풍선을 이용한 관상동맥 성형술(balloon angioplasty)에서 출발하였지만 여러 연구에서 풍선을 이용한 혈관 성형술은 6개월 이내에 40-50% 재협착이 발생하고, 50-75%의 환자들은 흉통이 빈번하게 발생하거나 악화되었고 20-30%의 환자는 임상적으로 필요한 재시술을 1년 내에 시행 받게 되는 미흡한 성적을 보였다[1]. 풍선을 이용한 성형술의 이러한 문제점을 보완하기 위하여 개발된 일반금속스텐트의 사용으로 Serruys 등[7]의 연구에 의하면 혈관 조영술상 재발(angiographic restenosis)이 10-20%로 감소하였고, 재시술(TLR)도 10-15%로 감소하였다. 또한 bare metal stent (BMS)는 시술 후 초기에 생기는 문제들인 잔여 협착(residual stenosis), 박리(dissection) 등을 줄였고, 원내 우회술(in hospital CABG), 원내 심근경색증(in hospital myocardial infarction)도 감소시켰다. 이후에 이를 줄이기 위하여 일반금속스텐트(BMS)에 지속적으로 항증식 약물을 폴리머 기술을 통해 입혀서 지속적으로 방출할 수 있도록 약물 용출 스텐트(drug eluting stent, DES)가 개발되면서 관상동맥 질환의 치료패턴을 완전히 바꾸어 놓았다.
대부분의 연구들에서 BMS에 비하여 DES가 장기 생존율 및 심근경색증 발생에는 차이가 없으면서 반복적인 혈관 재개통술을 줄이는 데 우수한 것으로 알려져 있다[10-12]. Chechi 등[13]의 저자들은 급성 심근경색증 환자들을 대상으로 DES와 BMS 삽입술 이후의 임상효과를 비교한 대규모 메타분석에서 두 군 간의 표적 병변의 재협착 발생률에 차이가 없다는 보고를 하였다. 하지만 Bangalore 등[14]은 117,762명을 대상으로 meta-analysis를 시행하여 DES인 SES, PES, EES, ZES, ZES-Resolute를 BMS와 비교하였고 DES가 표적혈관 관상동맥 중재술의 재시행을 줄이는 데는 효과적이나, 안정성을 나타내는 사망, 심근경색증, 스텐트 혈전증은 BMS와 차이가 없었다는 결과를 발표하였고 DES 중에서는 EES가 안정성 및 효용성 측면에서 가장 좋은 것으로 보고하였다[14-18].
그리고 2000년대 초반 개발되었던 1세대 약물 용출 스텐트에 비하여 2000년대 중후반 개발된 2세대 약물 용출 스텐트의 사용이 재협착과 스텐트혈전증과 같은 문제점들을 해결하고 좀 더 나은 임상 결과를 가져올 수 있을 것으로 생각되었고, 1세대와 2세대를 직접 비교한 모든 연구는 2세대에서 좀 더 우월하거나 비슷하며 안전하다는 증거가 제시되었다[7,19-22].
이들 1,2 세대 약물 용출 스텐트들은 각기 다른 종류의 스텐트 모양과 폴리머, 약물들을 사용하고 있지만, 기본적으로 이들은 재협착을 줄일 수 있는 약물과 혼합된 폴리머가 금속으로 된 스텐트를 둘러 싸고 있으며 일정 시간 후 약물이 모두 방출되고 나서도 폴리머와 금속으로 된 스텐트는 그대로 남아 있는 공통점을 가지고 있다. 이에 대한 면역반응 결과 내피세포의 재생에 지장을 주어 스텐트내에 혈전이 생기는 문제점이 대두되었다[5-7]. 이러한 단점을 보완하기 위해 스텐트 삽입 후에 폴리머가 생체내에서 분해되면서 약물을 용출하게 되고 이후 몸에 자연스럽게 흡수되는 Biolimus를 용출하는 생분해성 폴리머 약물 용출 스텐트가 개발되었다[8,23].
생체분해성 폴리머 약물 용출 스텐트는 poly-lactic acid (PLA) 폴리머를 사용하는데, PLA는 생분해성 봉합사 재료나 정형외과에서 사용하는 이식용 implant의 재료로 30년 이상 임상에서 사용되어 오면서 그 안정성이 입증된 재료이다. 그리고 스텐트가 혈관벽에 접촉되는 면에만 폴리머가 도포되어 있어 약물이 혈관벽쪽으로만 방출되도록 고안되었다[8,23]. 이로써 사용되는 폴리머의 양을 줄일 수 있고, 향후 시술부위에서 내피세포가 안정적으로 빨리 회복하는 데 도움을 줌으로써 이러한 기전으로 인하여 DES의 단점인 스텐트 재협착 및 스텐트 혈전증을 줄일 수 있을 것으로 기대되고 있는 스텐트이다.
Ahmed 등[22]은 이전에 있었던 ISAR-TEST 3, ISAR-TEST 4, LEADERS의 대규모 연구 환자 데이터를 이용하여 총 4,062명의 환자에 있어서 BES와 SES를 4년 동안 비교하였으며, 그 결과 표적병변에 대한 관상동맥 중재술의 재시행이 SES 환자에 비하여 BES 환자에서 통계적으로 유의하게 감소하는 것을 확인하였다. 또한 심근경색증 발생률 역시 BES 환자에서 더욱 낮은 것을 확인할 수 있었다(hazard ratio 0.59, 95% CI 0.73-0.95, p = 0.031). 또한 Lim 등[31]은 돼지 관상동맥에 BES, ZES, EES를 삽입하고 1개월 동안 조직 병리학적 특성을 관찰한 결과 BES가 좋다는 결과를 얻기도 하였다.
그리고 Comparison of the Everolimus Eluting stent With the Biolimus A9 Eluting Stent (COMPARE II) [32]와 NOBORI Biolimus-Eluting Versus XIENCE/PROMUS Everolimus-Eluting Stent Trial (NEXT) [33] 연구들을 보면 COMPARE II 연구에서는 관찰기간이 12개월밖에 되지 않아 장기 관찰기간이 필요하다고 하였고 NEXT 연구에서는 연구대상 환자 중 일차적 관상동맥 중재술을 받은 환자가 5% 미만으로 일차적 관상동맥 중재술을 받은 환자를 대표할 수 없는 실정이었다. 따라서 이 연구는 EES와 BES의 안전성과 효용성을 평가하기 위해 일차적 관상동맥 중재술을 받은 환자를 2년 동안 관찰하고 비교한 것이다. 우선 EES에서 나이(I군 64.9 ± 12.9 vs. II군 67.1 ± 11.3; p = 0.039)가 많았고 당뇨병의 빈도(I군 22.7% vs. II군 34.7%; p = 0.002)가 더 높았으며 Killip class는 class ≥ II인 환자가 27.2%로 BES와 비교하여 높은 경향을 보였다. 그렇지만 2년간의 MACE는 양 군 간의 유의한 차이를 보이지 않았다. 또한 표적병변 실패율과 스텐트 혈전증에서도 양 군 간의 유의한 차이를 보이지 않았다.
본 연구에서 생분해성 폴리머 약물 용출스텐트가 심근경색증 환자에서 MACE와 표적병변 실패율, 스텐트혈전증과 관련해서는 우수함을 입증할 수는 없었다. 그 이유에는 첫째, BES가 생분해성 폴리머를 포함하고 있지만 최근 대규모 registry를 이용한 연구에서는 acute myocardial infarction 환자에서 EES가 BES보다 우수한 것으로 알려져 있다[34,35]. 둘째, 본 연구는 추적 관찰기간이 2년으로 상대적으로 짧았기 때문에 EES에 비해 BES가 우수한지에 대해 평가하기에는 불충분한 기간이다[36].
그리고 본 연구에서 스텐트 혈전증은 2년 추적 관찰기간동안 7명밖에 발생하지 않았고, BES와 EES 양 군 간에 발생률의 차이는 없었다. 하지만 이후에 발생하는 후기 지연 스텐트 혈전증의 발생률에 차이가 없는지에 대해서는 연구가 더 필요하다.
본 연구는 629명의 환자를 대상으로 시행한 소규모 연구로 진행되어 결과 해석에 제한점이 있으나 한계점을 줄이고자 PSM을 통해서 비교하였다. 또한 스텐트 삽입술 시에 스텐트 선택에 전적으로 시술자에게 맡겨져 선택적 편견(selection bias)에 의한 오류가 존재할 수 있고, 대부분의 환자들이 퇴원 시 항혈소판제제를 처방 받았고 1년 이상 복용을 지속할 것을 권고하였으나 실제로 먹었는지에 대한 기록은 남아 있지 않으므로 실제로 약물 중단에 의한 스텐트 혈전증 발생에 대한 가능성이 있고 EES가 시술된 시점(2008년)과 BES가 시술된 시점(2010년)의 차이가 존재하며 그에 따라 중재시술의 기술의 차이가 존재할 수 있는 부분을 배제하지 못하였다.
2008년 2월부터 2012년 4월까지 전남대학교병원 심장센터에서 급성 심근경색증으로 BES와 EES를 삽입한 환자 629명을 대상으로 비교 분석한 결과, 생분해성 폴리머를 사용한 BES는 기존의 널리 사용되는 EES와 비교하여 심근경색증 환자에게 사용하였을 때에 2년간의 심혈관계 합병증 및 표적병변 실패율, 스텐트 혈전증 발생률에 유의한 차이를 보여 주지 않았다. 생분해성 폴리머 스텐트에 대해서는 2년 이후에 발생하는 후기 지연성 스텐트 혈전증에 대한 효용이 있는지에 대해서도 추가적인 연구가 필요할 것으로 생각된다.
PDF Links
PubReader
ePub Link
XML Download
Full text via DOI
Download Citation
Print
